ZESTRIL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Καρδιαγγειακό σύστημα. Αντιυπερτασικό. Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης. Αναστολείς ΜΕΑ Κωδικός ΑΤC: C09AA03

Μηχανισμός δράσης

Το Λισινοπρίλη είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης. Το Λισινοπρίλη είναι αναστολέας του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) που καταλύει την μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στο αγγειοσυσπαστικό πεπτίδιο, Αγγειοτασίνη ΙΙ. Η Αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει την παραγωγή της αλδοστερόνης από τον επινεφριδιακό φλοιό. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της Αγγειοτασίνης ΙΙ, που συνεπάγεται μείωση της αγγειοσυσπαστικής δραστηριότητας και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Η τελευταία μείωση μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης του καλίου του ορού. Παρόλο που ο μηχανισμός, μέσω του οποίου η λισινοπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση, θεωρείται η καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, η λισινοπρίλη έχει αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα ακόμα και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης. Οι ΜΕΑ είναι ταυτόσημοι της κινινάσης ΙΙ, ένα ένζυμο το οποίο αποδομεί την βραδυκινίνη. Παραμένει να διευκρινισθεί εάν τα αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, παίζουν ρόλο στις θεραπευτικές ιδιότητες της λισινοπρίλης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, μελετήθηκε η επίδραση της λισινοπρίλης στη θνησιμότητα και νοσηρότητα, συγκρίνοντας την υψηλή δόση (32.5mg ή 35mg μία φορά την ημέρα) με μία χαμηλή δόση (2.5mg ή 5mg μία φορά την ημέρα). Σε μία μελέτη 3.164 ασθενών, με διάμεση περίοδο παρακολούθησης για τους επιζώντες ασθενείς 46 μήνες, η υψηλή δόση του Λισινοπρίλη προκάλεσε μείωση στο συνδυασμένο τελικό σημείο κατά 12% του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής νοσηλείας από όλες τις αιτίες (p=0,002) και μείωση κατά 8% του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες και ενδονοσοκομειακής νοσηλείας για καρδιαγγειακά προβλήματα (p=0,036), σε σύγκριση με τη χαμηλή δόση. Παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (8%, p=0,128) και του κινδύνου θνησιμότητας από το καρδιαγγειακό (10%, p=0,073). Σε μετανάλυση, ο αριθμός ενδονοσοκομειακών νοσηλειών για καρδιακή ανεπάρκεια μειώθηκε κατά 24% (P=0,0029) στους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση λισινοπρίλης σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν χαμηλή δόση. Τα πλεονεκτήματα όσον αφορά στα συμπτώματα ήταν παρόμοια στους ασθενείς με υψηλές και χαμηλές δόσεις λισινοπρίλης. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η συνολική εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών για τους ασθενείς που έλαβαν υψηλή ή χαμηλή δόση λισινοπρίλης ήταν παρόμοια ως προς τη φύση και τον αριθμό. Αναμενόμενα συμβάντα που προκύπτουν από την αναστολή του ΜΕΑ, όπως υπόταση ή τροποποίηση της νεφρικής λειτουργίας, ήταν αντιμετωπίσιμα και σπάνια οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας. Ο βήχας ήταν λιγότερο συχνός στους ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση λισινοπρίλης σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν χαμηλή δόση.

Στη μελέτη GISSI-3, στην οποία χορηγήθηκε 2x2 παραγοντικός σχεδιασμός, συγκρίθηκαν τα αποτελέσματα της χορήγησης λισινοπρίλης και της τρινιτρικής γλυκερίνης, σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό έναντι ελέγχου, για 6 εβδομάδες, σε 19.394 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε η θεραπεία μέσα σε 24 ώρες μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με το Λισινοπρίλη παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση της θνησιμότητας κατά 11% έναντι του εικονικού φαρμάκου (p=0,03). H μείωση του κινδύνου με τρινιτρική γλυκερίνη δεν ήταν σημαντική, αλλά στην ομάδα που ελάμβανε το συνδυασμό λισινοπρίλης με τρινιτρική γλυκερίνη παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του κινδύνου της θνησιμότητας κατά 17% έναντι ελέγχου, (p=0,02). Στις υποομάδες των ηλικιωμένων (ηλικίας >70 ετών) και στις γυναίκες οι οποίοι είναι ασθενείς με προκαθορισμένη υψηλή θνησιμότητα, παρατηρήθηκε σημαντικό όφελος στο συνδυασμένο τελικό σημείο της θνησιμότητας και της καρδιακής λειτουργίας. Στο συνδυασμένο αυτό τελικό σημείο για όλους τους ασθενείς περιλαμβανομένων και των υπο-ομάδων ασθενών υψηλής επικινδυνότητας στους 6 μήνες, παρατηρήθηκε επίσης σημαντικό όφελος για τις ομάδες ασθενών που έλαβαν λισινοπρίλη ή λισινοπρίλη και τρινιτρική γλυκερίνη στις 6 εβδομάδες, καταδεικνύοντας επίδραση στην πρόληψη για την λισινοπρίλη. Όπως θα ήταν αναμενόμενο κάθε αγγειοδιασταλτική θεραπεία, αυξημένη συχνότητα υπότασης και διαταραχής της νεφρικής λειτουργίας συσχετίσθηκαν με την θεραπεία λισινοπρίλης, χωρίς να προκύπτει αναλογική αύξηση της θνησιμότητας.

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη η οποία συνέκρινε την λισινοπρίλη, με έναν ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου σε 355 υπερτασικούς διαβητικούς ασθενείς τύπου 2 με αρχόμενη νεφροπάθεια και μικρολευκωματινουρία, η λισινοπρίλη 10mg-20mg χορηγούμενη μία φορά την ημέρα, για 12 μήνες. μείωσε την συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 13/10mmHg και κατά 40% τον ρυθμό απέκκρισης της λευκωματίνης στα ούρα. Όταν συγκρίθηκε με ανταγωνιστή διαύλων ασβεστίου, οποίος επέφερε παρόμοια μείωση της αρτηριακής πίεσης, αυτοί που έλαβαν θεραπεία με λισινοπρίλη επέδειξαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης από τα ούρα, αποδεικνύοντας ότι ο μηχανισμός αναστολής του ΜΕΑ της λισινοπρίλης μείωσε την μικρολευκωματινουρία μέσω άμεσου μηχανισμού στους νεφρικούς ιστούς και μειώνει τη μικρολευκωματινουρία, επιπρόσθετα του αντιϋπερτασικού αποτελέσματος. Η θεραπεία με τη λισινοπρίλη δεν επηρεάζει το γλυκαιμικό έλεγχο όπως φαίνεται από την απουσία σημαντικής επίδρασης στα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c).

Σε μία κλινική μελέτη που περιελάμβανε 115 παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση, ηλικίας 6-16 ετών, ασθενείς που ζύγιζαν λιγότερο από 50 kg έλαβαν ή 0,625 mg, 2,5 mg ή 20 mg λισινοπρίλης μία φορά ημερησίως, και ασθενείς που ζύγιζαν 50 kg ή περισσότερο έλαβαν ή 1,25 mg, 5 mg ή 40 mg λισινοπρίλης μία φορά ημερησίως. Κατά το τέλος 2 εβδομάδων, η λισινοπρίλη χορηγούμενη μία φορά ημερησίως μείωσε την χαμηλή αρτηριακή πίεση κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο με σταθερή αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα εμφανή σε δόσεις μεγαλύτερες των 1,25 mg. Αυτό το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε σε μία φάση απόσυρσης, όπου η διαστολική πίεση αυξήθηκε περίπου σε 9 mm Hg περισσότερο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο από ό,τι συνέβη σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να παραμείνουν σε μέτριες και υψηλές δόσεις λισινοπρίλης.Το δοσοεξαρτώμενο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα της λισινοπρίλης ήταν σταθερό ανάμεσα σε αρκετές δημογραφικές υποομάδες: ηλικία, στάδιο Tanner, φύλο, και φυλή.

Διπλός αποκλεισμός

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η λισινοπρίλη είναι ένας δραστικός αναστολέας ΜΕΑ χορηγούμενος από το στόμα, που δεν περιέχει σουλφυδρίλιο.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση λισινοπρίλης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε περίπου 7 ώρες, παρ’ όλο που υπήρξε μία τάση προς μικρή καθυστέρηση στο χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης της λισινοπρίλης είναι περίπου 25%, με διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών (6-60%), σε όλο το δοσολογικό εύρος που εξετάσθηκε (5-80mg). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται περίπου στο 16% σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η απορρόφηση της λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.

Κατανομή

Η λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται με πρωτεΐνες του ορού εκτός από ότι με το κυκλοφορούν μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ). Μελέτες με αρουραίους δείχνουν ότι η λισινοπρίλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Απομάκρυνση

Η λισινοπρίλη δεν μεταβολίζεται και το φάρμακο που απορροφήθηκε αποβάλλεται πλήρως αναλλοίωτο στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις η λισινοπρίλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής συσσώρευσης 12,6 ώρες. Η κάθαρση της λισινοπρίλης σε υγιείς ασθενείς είναι περίπου 50ml/min. Οι φθίνουσες συγκεντρώσεις στον ορό, παρουσιάζουν παρατεταμένη τελική φάση που δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμάκου. Αυτή η τελική φάση παρουσιάζει κορέσιμη δέσμευση με το ΜΕΑ και δεν είναι δοσοεξαρτώμενη.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ηπατική δυσλειτουργία σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της απορρόφησης της λισινοπρίλης (περίπου 30% όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα) αλλά λόγω της μειωμένης κάθαρσης του φαρμάκου υπάρχει αυξημένη έκθεση του ασθενούς σε σχέση με τους υγιείς (περίπου 50%).

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική δυσλειτουργία μειώνει την απομάκρυνση της λισινοπρίλης, η οποία αποβάλλεται μέσω των νεφρών, αλλά αυτή η μείωση είναι κλινικά σημαντική μόνον όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από 30ml/min. Σε περιπτώσεις ασθενών με ήπια ή μέτρια μείωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 30-80ml/min) οι μέσες τιμές της AUC αυξήθηκαν μόνο κατά 13%, ενώ σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5-30ml/min) παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση κατά 4,5 φορές των μέσων τιμών της AUC. H λισινοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Κατά την αιμοκάθαρση διάρκειας 4 ωρών οι συγκεντρώσεις της λισινοπρίλης στο πλάσμα μειώθηκαν κατά μέσο όρο 60%, με κάθαρση κατά την αιμοδιύλιση μεταξύ 40 και 55ml/min.

Καρδιακή ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν μεγαλύτερη έκθεση στη λισινοπρίλη σε σύγκριση με τους υγιείς (αύξηση του AUC κατά μέσο όρο 125%), όμως με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης της λισινοπρίλης μειώνεται περίπου 16% όταν συγκρίνονται με υγιείς.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και μεγαλύτερες τιμές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (αυξήθηκε περίπου 60%), από ότι οι νεότεροι ασθενείς.

Παιδιατρική

Το προφίλ της φαρμακοκινητικής της λισινοπρίλης μελετήθηκε σε 20 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας μεταξύ 6 και 16 ετών, με GFR πάνω από 30 ml/min/1.73m^2. Μετά από δόσεις των 0,1 έως 0,2 mg/kg, ισορροπία της μέγιστης συγκέντρωσης λισινοπρίλης στο πλάσμα παρουσιάσθηκε εντός 6 ωρών, και το εύρος της απορρόφησης με βάση την ανάκτηση από τα ούρα ήταν περίπου 28%. Αυτές οι τιμές ήταν παρόμοιες με αυτές που ελήφθησαν προηγουμένως σε ενήλικες. Η AUC και η Cmax σε παιδιά σ΄ αυτή τη μελέτη ήταν σύμφωνες με αυτές που ελήφθησαν σε ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Καρδιαγγειακό σύστημα. Αντιυπερτασικό. Παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης. Αναστολείς ΜΕΑ Κωδικός ΑΤC: C09AA03 ### Μηχανισμός δράσης Το Λισινοπρίλη είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης. Το…