Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EG02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

EVEROLIMUS

Εβερόλιμους

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02 ### Καρκίνος του μαστού/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Καρκίνος του νεφρού ### Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της …

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • C50 Κακοήθης νεοπλασία του μαστού

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Καρκίνος του μαστού

  • C64 Κακοήθης νεοπλασία του νεφρού, εκτός της νεφρικής πυέλου

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Προχωρημένο καρκίνωμα νεφρών

  • D33 Καλοήθης νεοπλασία του εγκεφάλου και άλλων τμημάτων του κεντρικού νευρικού συστήματος

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα

  • D30 Καλοήθης νεοπλασία των ουροφόρων οργάνων

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νεφρικό αγγειομυολίπωμα

  • D3A Καρκινοειδείς όγκοι

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νευροενδοκρινικός όγκος γαστρεντερικής προελεύσεως · Νευροενδοκρινικός όγκος πνευμονικής προελεύσεως

  • D37 Νεόπλασμα αβέβαιης ή άγνωστης συμπεριφοράς της στοματικής κοιλότητας και των πεπτικών οργάνων

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Παγκρεατικός νευροενδοκρινικός όγκος

  • Q85 Φακωματώσεις, που δεν ταξινομούνται αλλού

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 03/2023
medication

Μορφή & Εμφάνιση

ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος EVEROLIMUS/TEVA
expand_more
Διασπειρόμενο δισκίο
Τα διασπειρόμενα δισκία είναι λευκά προς κιτρινωπά, με όψη σαν
μάρμαρο, στρογγυλά, επίπεδα, με λαξευμένη άκρη.
0,1 mg (διαμέτρου 7 mm): χαραγμένα με “I” στη μία μεριά και “NVR” στην
άλλη.
0,25 mg (διαμέτρου 9 mm): χαραγμένα με “JO” στη μία μεριά και “NVR”
στην άλλη.
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από το στόμα
Χορήγηση:
μία φορά την ημέρα την ίδια ώρα κάθε ημέρα, σταθερά με ή χωρίς φαγητό
Δόση έναρξης:
10 mg
Τιτλοποίηση:
Για SEGA: Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml. Η δόση μπορεί να αυξηθεί ώστε να επιτευχθούν ψηλότερες κατώτατες συγκεντρώσεις εντός των ορίων στόχων για επίτευξη της βέλτιστης αποτελεσματικότητας, σύμφωνα με την ανεκτικότητα. Εξατομικευμένη δοσολογία θα πρέπει να τιτλοποιείται με αυξήσεις της δόσης των 2,5 mg για την επίτευξη της στοχευμένης κατώτατης συγκέντρωσης. Νέα δόση εβερόλιμους = τρέχουσα δόση x (στοχευμένη συγκέντρωση / τρέχουσα συγκέντρωση).
  • Ενήλικες (Καρκίνος του μαστού/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Καρκίνος του νεφρού)
    Δόση10 mg μία φορά την ημέρα
    Συνεχής χορήγηση όσο υπάρχει κλινικό όφελος ή μέχρι μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παραληφθεί δόση, να μην ληφθεί επιπλέον δόση, αλλά η επόμενη κανονική.
  • Ενήλικες (Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC)
    Δόση10 mg άπαξ ημερησίως
    Συνεχής χορήγηση όσο υπάρχει κλινικό όφελος ή μέχρι μη αποδεκτή τοξικότητα. Εάν παραλειφθεί δόση, να μην ληφθεί επιπλέον δόση, αλλά η επόμενη κανονική.
  • Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
  • Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A) (Καρκίνος/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Νεφρού & Νεφρικό αγγειομυολίπωμα)
    Δόση7,5 mg ημερησίως
    Τροποποιήσεις της δόσης εάν μεταβληθεί η ηπατική κατάσταση.
  • Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) (Καρκίνος/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Νεφρού & Νεφρικό αγγειομυολίπωμα)
    Δόση5 mg ημερησίως
    Τροποποιήσεις της δόσης εάν μεταβληθεί η ηπατική κατάσταση.
  • Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C) (Καρκίνος/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Νεφρού & Νεφρικό αγγειομυολίπωμα)
    ΔόσηΈως 2,5 mg ημερησίως
    Χρήση μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Τροποποιήσεις της δόσης εάν μεταβληθεί η ηπατική κατάσταση.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (0-18 ετών) με νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC (απουσία SEGA)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω του 1 έτους) με TSC που έχουν SEGA
    Η ασφάλεια, η αποτελεσματικότητα και το φαρμακοκινητικό προφίλ δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (ασθενείς <18 ετών) με SEGA και ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν συνιστάται.
  • Ασθενείς με SEGA που σχετίζεται με TSC
    Δόση4,5 mg/m²
    Αρχική δόση, εξατομικεύεται με βάση BSA. Τιτλοποίηση για Cmin 5-15 ng/ml. Παρακολούθηση συγκεντρώσεων.
  • Παιδιατρικός πληθυσμός (1 έως <3 ετών) με SEGA που σχετίζεται με TSC
    Δόση7 mg/m²
    Υψηλότερη αρχική δόση βάσει φαρμακοκινητικών προσομοιώσεων.
  • Ασθενείς με SEGA (≥18 ετών) με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)
    Δόση75% της συνιστώμενης δόσης έναρξης (BSA)
    Στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη. Παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων μετά από αλλαγή ηπατικής κατάστασης.
  • Ασθενείς με SEGA (≥18 ετών) με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B)
    Δόση50% της συνιστώμενης δόσης έναρξης (BSA)
    Στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη. Παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων μετά από αλλαγή ηπατικής κατάστασης.
  • Ασθενείς με SEGA (≥18 ετών) με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)
    ΔόσηΈως 25% της συνιστώμενης δόσης έναρξης (BSA)
    Στρογγυλοποιημένη στην πλησιέστερη δύναμη. Χρήση μόνο εάν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων μετά από αλλαγή ηπατικής κατάστασης.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, άλλα παράγωγα ραπαμυκίνης ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Η διάγνωση θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν μη ειδικά αναπνευστικά σημεία και συμπτώματα (υποξία, υπεζωκοτική συλλογή, βήχας, δύσπνοια) και έχουν αποκλειστεί λοιμώδη, νεοπλασματικά και λοιπά μη φαρμακευτικά αίτια. Να αποκλειστούν ευκαιριακές λοιμώξεις όπως PJP/PCP. Οι ασθενείς να αναφέρουν αμέσως τυχόν νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.
  • Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που αναπτύσσουν ακτινολογικές μεταβολές ενδεικτικές μη λοιμώδους πνευμονίτιδας και παρουσιάζουν λίγα ή καθόλου συμπτώματα
    Μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία με εβερόλιμους χωρίς προσαρμογές της δόσης.
  • Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με Καρκίνο του μαστού/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο του νεφρού με μέτρια (Βαθμού 2) ή σοβαρά (Βαθμού 3) συμπτώματα
    Μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι την υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων.
  • Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA με μέτρια συμπτώματα
    Να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμάτων. Μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών. Το εβερόλιμους μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως.
  • Μη λοιμώδης πνευμονίτιδα
    Σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA με σοβαρά συμπτώματα
    Η θεραπεία με εβερόλιμους θα πρέπει να διακοπεί και μπορεί να ενδείκνυται η χρήση κορτικοστεροειδών μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα. Το εβερόλιμους μπορεί να ξεκινήσει και πάλι σε ημερήσια δόση περίπου κατά 50% χαμηλότερη από τη δόση που χορηγείτο προηγουμένως ανάλογα με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
  • Λοιμώξεις
    Σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Προϋπάρχουσες λοιμώξεις να θεραπεύονται κατάλληλα και να έχουν υποχωρήσει πλήρως πριν από την έναρξη της θεραπείας. Επαγρύπνηση για συμπτώματα και σημεία λοίμωξης. Εάν διαγνωσθεί λοίμωξη, άμεση έναρξη κατάλληλης θεραπείας και συζήτηση διακοπής ή τερματισμού της θεραπείας με εβερόλιμους. Σε περίπτωση διάγνωσης διηθητικής συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης, διακοπή άμεσα και οριστικά του εβερόλιμους και χορήγηση αντιμυκητιασικής θεραπείας. Να ληφθεί υπόψη η προφύλαξη από PJP/PCP, όταν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων.
  • Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
  • Αγγειοοίδημα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη)
    Πιθανός αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος. Προσοχή.
  • Στοματίτιδα
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Η αντιμετώπιση μπορεί να περιλαμβάνει προληπτική (στους ενήλικες) και/ή θεραπευτική χρήση τοπικών θεραπειών όπως στεροειδές πόσιμο διάλυμα ελεύθερου οινοπνεύματος. Να αποφεύγονται προϊόντα με παράγωγα οινοπνεύματος, υπεροξειδίου του υδρογόνου, ιωδίου και θυμαριού. Συνιστάται η παρακολούθηση και η θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων. Αντιμυκητιασικοί παράγοντες μόνο αν έχει διαγνωσθεί μυκητιασική λοίμωξη.
  • Αιμορραγία
    Σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Συνιστάται προσοχή, ειδικά κατά την ταυτόχρονη χορήγηση με δραστικά συστατικά με γνωστή επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων ή που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμορραγίας, καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό αιμορραγικών διαταραχών. Επαγρύπνηση για σημεία και συμπτώματα αιμορραγίας.
  • Νεφρική ανεπάρκεια
    Σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Θα πρέπει να ελέγχεται η νεφρική λειτουργία ειδικότερα σε ασθενείς που έχουν επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου οι οποίοι μπορεί να επιβαρύνουν περαιτέρω τη νεφρική λειτουργία.
  • Λειτουργικοί καρκινοειδείς όγκοι
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με λειτουργικούς καρκινοειδείς όγκους
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του εβερόλιμους σε αυτούς τους ασθενείς δεν έχουν τεκμηριωθεί.
  • Προγνωστικοί παράγοντες σε νευροενδοκρινικούς όγκους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με μη-λειτουργικούς νευροενδοκρινικούς όγους γαστρεντερικής ή πνευμονικής προελεύσεως και καλούς βασικούς προγνωστικούς παράγοντες
    Η ατομική αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου θα πρέπει να πραγματοποιείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με εβερόλιμους.
  • Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς και επαγωγείς CYP3A4 και/ή PgP
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Η παράλληλη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί, η κλινική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά. Η παράλληλη θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς δε συνιστάται. Προσοχή όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με από του στόματος υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)
    Η χρήση του εβερόλιμους συνιστάται μόνο εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Δεν υπάρχουν συστάσεις για αναπροσαρμογή δόσης για ανεπιθύμητες ενέργειες.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA: Ηλικίας ≥18 ετών και συνυπάρχουσα σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)
    Δεν συνιστάται για χρήση εκτός εάν το δυνητικό όφελος υπερτερεί του κινδύνου.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA: Ηλικίας <18 ετών με SEGA και συνυπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Α, Β και C)
    Δεν συνιστάται για χρήση.
  • Εμβολιασμοί
    Αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Η χρήση εμβολίων με ζώντες μικροοργανισμούς θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με εβερόλιμους.
  • Εμβολιασμοί
    ΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείς με SEGA οι οποίοι δεν χρειάζονται άμεση θεραπεία
    Συνιστάται η ολοκλήρωση της συνιστώμενης σειράς εμβολίων με ζώντες οργανισμούς σύμφωνα με τις τοπικές θεραπευτικές κατευθυντήριες γραμμές πριν την έναρξη της θεραπείας.
  • Επιπλοκές στην επούλωση τραύματος
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΑσθενείς
    Χρειάζεται προσοχή όταν το εβερόλιμους χρησιμοποιείται στην περι-εγχειρητική περίοδο.
  • Επιπλοκές στην ακτινοθεραπεία
    Σοβαρό
    ΠληθυσμόςΑσθενείς που χρησιμοποιούν εβερόλιμους κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά την ακτινοθεραπεία
    Πρέπει να δίνεται προσοχή για την ενίσχυση της τοξικότητας της ακτινοθεραπείας. Σε περίπτωση συνδρόμου ανάκλησης της ακτινοβολίας (RRS), θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή ή το τέλος της θεραπείας με εβερόλιμους.
  • Λακτόζη
    Αντένδειξη
    ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης
    Δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Κετοκοναζόλη
    αντένδειξη
    Αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο εβερόλιμους (AUC ↑15,3 φορές, Cmax ↑4,1 φορές)
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία του εβερόλιμους και ισχυρών αναστολέων δε συνιστάται.
  • Ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, βορικοναζόλη
    αντένδειξη
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία του εβερόλιμους και ισχυρών αναστολέων δε συνιστάται.
  • Τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη
    αντένδειξη
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία του εβερόλιμους και ισχυρών αναστολέων δε συνιστάται.
  • Νεφαζοδόνη
    αντένδειξη
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία του εβερόλιμους και ισχυρών αναστολέων δε συνιστάται.
  • Ριτοναβίρη, αταζαναβίρη, σακουιναβίρη, δαρουναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη
    αντένδειξη
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του εβερόλιμους
    ΣύστασηΗ ταυτόχρονη θεραπεία του εβερόλιμους και ισχυρών αναστολέων δε συνιστάται.
  • Ερυθρομυκίνη
    προσοχή
    AUC ↑4,4 φορές, Cmax ↑2,0 φορές
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Ιματινίμπη
    προσοχή
    AUC ↑3,7 φορές, Cmax ↑2,2 φορές
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Βεραπαμίλη
    προσοχή
    AUC ↑3,5 φορές, Cmax ↑2,3 φορές
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Κυκλοσπορίνη από το στόμα
    προσοχή
    AUC ↑2,5 φορές, Cmax ↑1,8 φορές
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Κανναβιδιόλη
    προσοχή
    AUC ↑2,5 φορές, Cmax ↑2,5 φορές (αναστολέας Pgp)
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Φλουκοναζόλη
    προσοχή
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της έκθεσης
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Διλτιαζέμη
    προσοχή
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της έκθεσης
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Δρονεδαρόνη
    προσοχή
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της έκθεσης
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Αμπρεναβίρη, φοσαμπρεναβίρη
    προσοχή
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της έκθεσης
    ΣύστασηΧρειάζεται προσοχή όταν η ταυτόχρονη χορήγηση μέτριας ισχύος αναστολέων του CYP3A4 ή της PgP δεν μπορεί να αποφευχθεί. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, μείωση της δόσης σε 5 mg/ημέρα ή 2,5 mg/ημέρα. Για SEGA, μείωση της ημερήσιας δόσης κατά περίπου 50% και παρακολούθηση κατώτατων συγκεντρώσεων.
  • Χυμός Γκρέιπφρουτ ή άλλο φαγητό που επηρεάζει το CYP3A4/PgP
    προσοχή
    Αναμένεται μεγάλη αύξηση της έκθεσης (η επίδραση ποικίλλει ευρέως)
    ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται.
  • Ριφαμπικίνη
    προσοχή
    AUC ↓63%, Cmax ↓58%
    ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, αύξηση δόσης εβερόλιμους από 10 mg/ημέρα μέχρι 20 mg/ημέρα. Για SEGA, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
  • Δεξαμεθαζόνη
    προσοχή
    Αναμένεται μείωση της έκθεσης
    ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, αύξηση δόσης εβερόλιμους από 10 mg/ημέρα μέχρι 20 mg/ημέρα. Για SEGA, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
  • Αντιεπιληπτικά (π.χ. καρμπαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη)
    προσοχή
    Αναμένεται μείωση της έκθεσης
    ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, αύξηση δόσης εβερόλιμους από 10 mg/ημέρα μέχρι 20 mg/ημέρα. Για SEGA, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
  • Εφαβιρένζη, νεβιραπίνη
    προσοχή
    Αναμένεται μείωση της έκθεσης
    ΣύστασηΑποφύγετε την ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4. Για Καρκίνο/Νευροενδοκρινικούς όγκους/Καρκίνο νεφρού/Νεφρικό αγγειομυολίπωμα, αύξηση δόσης εβερόλιμους από 10 mg/ημέρα μέχρι 20 mg/ημέρα. Για SEGA, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται, ώστε να επιτυγχάνονται κατώτατες συγκεντρώσεις 5 έως 15 ng/ml.
  • Υπερικόν το διάτρητον (Hypericum perforatum ή St John’s Wort)
    αντένδειξη
    Αναμένεται μεγάλη μείωση της έκθεσης
    ΣύστασηΤο υπερικόν το διάτρητον δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους.
  • Μιδαζολάμη (από του στόματος)
    παρακολούθηση
    Αύξηση της Cmax της μιδαζολάμης κατά 25% και της AUC(0-inf) κατά 30%.
    ΣύστασηΤο εβερόλιμους μπορεί να επηρεάσει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4. Κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση των συστηματικών χορηγούμενων υποστρωμάτων του CYP3A4 δεν αναμένεται.
  • Οκτρεοτίδη depot
    παρακολούθηση
    Αύξηση της Cmin του εβερόλιμους με γεωμετρικό μέσο λόγο 1,47.
    ΣύστασηΔεν αποδείχθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματική ανταπόκριση των ασθενών με προχωρημένους νευροενδοκρινικούς όγκους.
  • Εξεμεστάνη
    παρακολούθηση
    Αύξηση της Cmin και C2h της εξεμεστάνης κατά 45% και 64% αντίστοιχα.
    ΣύστασηΔεν παρατηρήθηκε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η αύξηση της εξεμεστάνης είναι απίθανο να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.
  • Καρβαμαζεπίνη, κλοβαζάμη, Ν-desmethylclobazam (σε ασθενείς με SEGA)
    παρακολούθηση
    Αύξηση των συγκεντρώσεων πριν από τη δόση των αντιεπιληπτικών κατά περίπου 10%.
    ΣύστασηΗ αύξηση μπορεί να μην είναι κλινικά σημαντική, αλλά οι προσαρμογές στις δόσεις των αντιεπιληπτικών με περιορισμένο θεραπευτικό εύρος μπορεί να ληφθούν υπόψη.
  • Αναστολείς ΜΕΑ (π.χ. ραμιπρίλη)
    προσοχή
    Πιθανόν αυξημένος κίνδυνος αγγειοοιδήματος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
    ΣύστασηΠροσοχή.
  • Εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς
    αντένδειξη
    Η ανοσοποιητική ανταπόκριση μπορεί να επηρεαστεί και ο εμβολιασμός να είναι λιγότερο αποτελεσματικός.
    ΣύστασηΗ χρήση τους θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη θεραπεία με εβερόλιμους.
  • Ακτινοθεραπεία
    προσοχή
    Ενίσχυση της τοξικότητας από ακτινοθεραπεία.
    ΣύστασηΠροσοχή.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Λοιμώξεις
  • Λοιμώξεις
  • Ρινοφαρυγγίτιδα
  • Λοίμωξη άνω αναπνευστικής οδού
  • Πνευμονία
  • Ουρολοίμωξη
  • Κολπίτιδα
  • Φαρυγγίτιδα
  • Μέση ωτίτιδα
  • Κυτταρίτιδα
  • Φαρυγγίτιδα από στρεπτόκοκκο
  • Ιογενής γαστρεντερίτιδα
  • Έρπης ζωστήρας
  • Σηψαιμία
  • Ιογενής βρογχίτιδα
Γαστρεντερικό
  • Ουλίτιδα
  • Στοματίτιδα
  • Διάρροια
  • Ναυτία
  • Έμετος
  • Ξηροστομία
  • Κοιλιακό άλγος
  • Άλγος στόματος
  • Δυσπεψία
  • Δυσφαγία
  • Δυσκοιλιότητα
  • Μετεωρισμός
  • Γαστρίτιδα
Αίμα
  • Αναιμία
  • Θρομβοπενία
  • Ουδετεροπενία
  • Λευκοπενία
  • Λεμφοπενία
  • Πανκυτταροπενία
  • Αμιγής απλασία της ερυθράς σειράς
Ανοσοποιητικό
  • Υπερευαισθησία
Μεταβολισμός
  • Μειωμένη όρεξη
  • Υπεργλυκαιμία
  • Υπερχοληστερολαιμία
  • Υπερτριγλυκεριδαιμία
  • Υποφωσφοραιμία
  • Σακχαρώδης διαβήτης
  • Υπερλιπιδαιμία
  • Υποκαλιαιμία
  • Αφυδάτωση
  • Υπασβεστιαιμία
  • Μείωση σωματικού βάρους
  • Μειωμένο σωματικό βάρος
Ψυχιατρικές
  • Αϋπνία
  • Επιθετικότητα
  • Ευερεθιστότητα
Νευρικό
  • Δυσγευσία
  • Κεφαλαλγία
  • Αγευσία
Οφθαλμικές διαταραχές
  • Οίδημα του βλεφάρου
Οφθαλμικές
  • Επιπεφυκίτιδα
Καρδιά
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
Αγγειακές
  • Αιμορραγία
  • Υπέρταση
  • Λεμφοίδημα
  • Έξαψη
  • Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Αναπνευστικό
  • Πνευμονίτιδα
  • Επίσταξη
  • Βήχας
  • Δύσπνοια
  • Αιμόπτυση
  • Πνευμονική εμβολή
  • Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας
Γενικές
  • Φλεγμονή βλεννογόνου
  • Κόπωση
  • Εξασθένιση
  • Περιφερικό οίδημα
  • Πυρεξία
  • Μη καρδιακό θωρακικό άλγος
  • Καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων
  • Πυρετός
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
  • Αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης
  • Αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Κνησμός
  • Ξηροδερμία
  • Διαταραχές ονύχων
  • Ακμή
  • Ερύθημα
  • Ρήξη όνυχα
  • Σύνδρομο παλαμο-πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
  • Απολέπιση δέρματος
  • Αγγειοοίδημα
  • Δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Ήπια αλωπεκία
  • Βλάβες του δέρματος
Μυοσκελετικό
  • Αρθραλγία
  • Ραβδομυόλυση
Νεφρά/Ουροποιητικό
  • Πρωτεϊνουρία
  • Νεφρική ανεπάρκεια
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
Εργαστηριακές
  • Αύξηση κρεατινίνης αίματος
  • Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος
  • Αυξημένη ωχρινοτρόπος ορμόνη αίματος
  • Αυξημένη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη αίματος
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
  • Αυξημένη ενούρηση κατά τη διάρκεια της ημέρας
Αναπαραγωγικό
  • Ακανόνιστη έμμηνος ρύση
  • Αμηνόρροια
  • Μηνορραγία
  • Κύστη ωοθήκης
  • Κολπική αιμορραγία
  • Καθυστερημένη έμμηνος ρύση
Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές στην επέμβαση
  • Σύνδρομο ανάκλησης της ακτινοβολίας
  • Ενίσχυση της αντίδρασης ακτινοβολίας
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Το εβερόλιμους δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.
    Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του **εβερόλιμους** σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα, συμπεριλαμβανομένης της τοξικότητας στο έμβρυο ή το κύημα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
  • Γαλουχία
    Γυναίκες που λαμβάνουν εβερόλιμους δε θα πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.
    Δεν είναι γνωστό εάν το εβερόλιμους απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ωστόσο, στους αρουραίους το εβερόλιμους και/ή οι μεταβολίτες του διέρχονται άμεσα στο γάλα (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).
  • Γονιμότητα
    Η πιθανότητα το εβερόλιμους να προκαλεί στειρότητα σε άνδρες και γυναίκες ασθενείς δεν είναι γνωστή.
    Αμηνόρροια (δευτεροπαθής αμηνόρροια ή άλλες ανωμαλίες εμμήνου ρύσης) και συσχετιζόμενη διαταραχή ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH)/θυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH) έχει παρατηρηθεί σε γυναίκες ασθενείς. Με βάση μη-κλινικά ευρήματα, η ανδρική και η γυναικεία γονιμότητα μπορεί να επηρεαστούν από τη θεραπεία με εβερόλιμους (βλέπε Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντιμετώπιση
Σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας θα πρέπει να ξεκινήσουν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.
ΑιμοκάθαρσηΌχι
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς
Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται πως πρέπει να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές εάν παρουσιάσουν κόπωση κατά τη θεραπεία με Everolimus/Everolimus.
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (E321)
Υπρομελλόζη
Λακτόζη μονοϋδρική
Λακτόζη
Κροσποβιδόνη
Μαγνήσιο στεατικό
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02

Καρκίνος του μαστού/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Καρκίνος του νεφρού

Μηχανισμός δράσης

Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά). Η mTOR είναι μια βασική κινάση σερίνης-θρεονίνης, η δράση της οποίας είναι γνωστό πως επαναρυθμίζεται (αυξορρυθμίζεται) σε ορισμένους ανθρώπινους καρκίνους. Το εβερόλιμους δεσμεύεται με την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη FKBP-12, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο το οποίο αναστέλλει την δράση του mTOR συμπλόκου-1 (mTORC1). Η αναστολή της μεταγωγής σημάτων mTORC1 παρεμβαίνει με τη μετάφραση και τη σύνθεση των πρωτεϊνών μειώνοντας τη δράση της ριβοσωμικής πρωτεΐνης κινάσης S6 (S6K1) και του ευκαριωτικού παράγοντα επιμήκυνσης 4Ε-προσδένουσας πρωτεΐνης (4ΕΒΡ-1) οι οποίοι ρυθμίζουν τις πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την αγγειογένεση και τη γλυκόλυση. Η S6K1 θεωρείται ότι φωσφορυλιώνει τη λειτουργία ενεργοποίησης του τομέα 1 του υποδοχέα οιστρογόνων, ο οποίος είναι υπεύθυνος για την, ανεξάρτητη από το συνδεόμενο μόριο, ενεργοποίηση του υποδοχέα. Το εβερόλιμους μειώνει τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος ενισχύει τις διαδικασίες αγγειογένεσης νεοπλασιών. Το εβερόλιμους είναι ισχυρός αναστολέας της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού νεοπλασματικών κυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, ινοβλαστών και σχετιζόμενων με αιμοφόρα αγγεία λείων μυϊκών κυττάρων και έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη γλυκόλυση σε συμπαγείς όγκους in vitro και in vivo.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Θετικός σε ορμονικούς υποδοχείς προχωρημένος καρκίνος του μαστού

Η BOLERO-2 (μελέτη CRAD001Y2301), μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, φάσης III μελέτη του εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη, πραγματοποιήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού θετικό σε ορμονικούς υποδοχείς και αρνητικό σε HER2/neu με υποτροπή ή εξέλιξη μετά από θεραπεία με λετροζόλη ή αναστροζόλη. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τεκμηριωμένη ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία και την παρουσία σπλαχνικής μετάστασης. Η ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία ορίστηκε είτε ως (1) τεκμηριωμένο κλινικό όφελος (πλήρης ανταπόκριση [CR], μερική ανταπόκριση [PR], σταθερή νόσος ≥24 εβδομάδες) από τουλάχιστον μία προηγούμενη ορμονική θεραπεία στα πλαίσια προχωρημένης νόσου ή (2) τουλάχιστον 24 μήνες επικουρικής ορμονικής θεραπείας πριν από την υποτροπή.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο για τη μελέτη ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) που αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης στους Συμπαγείς Όγκους), με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή (τοπική ακτινολογική αξιολόγηση). Οι υποστηρικτικές αναλύσεις της PFS βασίστηκαν σε ανεξάρτητη κεντρική ακτινολογική επανεξέταση. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το ποσοστό κλινικού οφέλους, την ασφάλεια, την αλλαγή στην ποιότητα ζωής (QoL) και τον χρόνο έως την επιδείνωση της ECOG PS (λειτουργική κατάσταση κατά Eastern Cooperative Oncology Group).

Συνολικά 724 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=485) ή στο σκέλος θεραπείας με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n=239). Κατά την τελική ανάλυση συνολικής επιβίωσης (OS), η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με εβερόλιμους ήταν 24 εβδομάδες (εύρος 1,0-199,1 εβδομάδες). Η διάμεση διάρκεια θεραπείας με εξεμεστάνη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα εβερόλιμους + εξεμεστάνης όπου ήταν 29,5 εβδομάδες (1,0-199,1) σε σχέση με 14,1 εβδομάδες (1,0-156,0) στην ομάδα με εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη.

Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της αποτελεσματικότητας για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ελήφθησαν από την τελική ανάλυση της PFS (βλέπε Πίνακα 6 και Σχήμα 1). Οι ασθενείς στο σκέλος υπό εικονικό φάρμακο + εξεμεστάνη δε μετέβησαν σε θεραπεία με εβερόλιμους κατά τη στιγμή της εξέλιξης.

Πίνακας 6 Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα της BOLERO-2

Ανάλυση Εβερόλιμουςα n=485 Εικονικό φάρμακοα n=239 Αναλογία κινδύνου τιμή p
Διάμεση επιβίωση χωρίς επιδείνωση της νόσου (μήνες) (95% CI)
Ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή 7,8 (6,9 έως 8,5) 3,2 (2,8 έως 4,1) 0,45 (0,38 έως 0,54) <0,0001
Ακτινολογικός έλεγχος από ανεξάρτητο κριτή 11,0 (9,7 έως 15,0) 4,1 (2,9 έως 5,6) 0,38 (0,31 έως 0,48) <0,0001
Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) 31,0 (28,0 - 34,6) 26,6 (22,6 - 33,1) 0,89 (0,73 - 1,10) 0,1426
Καλύτερη συνολική ανταπόκριση (%) (95% CI)
Ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισηςβ 12,6% (9,8 έως 15,9) 1,7% (0,5 έως 4,2) μ/δδ <0,0001ε
Ποσοστό κλινικών οφελώνγ 51,3% (46,8 έως 55,9) 26,4% (20,9 έως 32,4) μ/δδ <0,0001ε

α Συν εξεμεστάνη β Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης = ποσοστό ασθενών με πλήρη ή μερική ανταπόκριση γ Ποσοστό κλινικού οφέλους = ποσοστό ασθενών με πλήρη ή μερική ανταπόκριση ή με σταθερή νόσο ≥24 εβδομάδες δ Δεν εφαρμόζεται ε Η τιμή p λαμβάνεται από τον ακριβή έλεγχο Cochran-Mantel-Haenszel με τη χρήση μίας στρωματοποιημένης εκδοχής του μεταθετικού ελέγχου Cochran-Armitage.

Σχήμα 1 BOLERO-2 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

(Διάγραμμα παραλείπεται)

Το εκτιμώμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα στην PFS υποστηρίχθηκε από μία προγραμματισμένη ανάλυση της PFS σε υποομάδες με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή. Σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν (ηλικία, ευαισθησία σε προηγούμενη ορμονική θεραπεία, αριθμός των οργάνων που συμμετέχουν, κατάσταση των οστικών-μόνον εστιών στην έναρξη και την παρουσία σπλαγχνικών μεταστάσεων, όλες οι μείζονες δημογραφικές και προγνωστικές υποομάδες) παρατηρήθηκε θετική επίδραση της θεραπείας με εβερόλιμους + εξεμεστάνη με την εκτιμώμενη αναλογία κινδύνου έναντι του εικονικού φαρμάκου + εξεμεστάνη να κυμαίνεται από 0,25 έως 0,60. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες του χρόνου έως την επιδείνωση (≥5%) με βάση το γενικό και λειτουργικό πεδίο του QLQ-C30 στα δύο σκέλη.

Μελέτη BOLERO-6 (Μελέτη CRAD001Y2201), μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης ΙΙ τριών σκελών του εβερόλιμους σε συνδυασμό με εξεμεστάνη έναντι εβερόλιμους έναντι καπεσιταμπίνης στη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό υποδοχέα οιστρογόνων, HER2/neu αρνητικό, τοπικά προχωρημένο, υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού μετά από υποτροπή ή εξέλιξη σε προηγούμενη λετροζόλη ή αναστροζόλη. Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι του εβερόλιμους μόνο. Ο βασικός δευτερεύων στόχος ήταν να εκτιμηθεί η HR του PFS για το εβερόλιμους + εξεμεστάνη έναντι της καπεσιταμπίνης. Άλλοι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν την αξιολόγηση της OS, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, το κλινικό όφελος, την ασφάλεια, τον χρόνο στην επιδείνωση της απόδοσης του ECOG, τον χρόνο υποβάθμισης του QoL και την ικανοποίηση της θεραπείας (TSQM). Δεν είχαν προγραμματιστεί επίσημες στατιστικές συγκρίσεις.

Συνολικά 309 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 στο συνδυασμό εβερόλιμους (10 mg ημερησίως) + εξεμεστάνη (25 mg ημερησίως) (n = 104), εβερόλιμους (10 mg ημερησίως), ή καπεσιταμπίνη (δόση 1250 mg/m² δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες ακολουθούμενη από μία εβδομάδα ανάπαυσης, κύκλος 3 εβδομάδων) (n = 102). Κατά τη στιγμή της διακοπής των δεδομένων, η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 27,5 εβδομάδες (εύρος 2,0-165,7) στο σκέλος εβερόλιμους + εξεμεστάνη, 20 εβδομάδες (1,3-145,0) στο σκέλος εβερόλιμους και 26,7 εβδομάδες (1,4-177,1) στο σκέλος καπεσιταμπίνη.

Το αποτέλεσμα της τελικής ανάλυσης PFS με 154 συμβάντα PFS που παρατηρήθηκε με βάση την αξιολόγηση τοπικού ερευνητή έδειξε ένα εκτιμώμενο HR 0,74 (90% CI: 0,57, 0,97) υπέρ του σκέλους εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος εβερόλιμους. Το διάμεσο PFS ήταν 8,4 μήνες (90% CI: 6,6, 9,7) και 6,8 μήνες (90% CI: 5,5, 7,2), αντίστοιχα.

Σχήμα 2 BOLERO-6 Καμπύλες Kaplan-Meier της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

(Διάγραμμα παραλείπεται)

Για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο PFS το εκτιμώμενο HR ήταν 1,26 (90% CI: 0,96, 1,66) υπέρ της καπεσιταμπίνης έναντι του σκέλους συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη με βάση ένα σύνολο 148 συμβάντων PFS που παρατηρήθηκαν. Τα αποτελέσματα του δευτερεύοντος τελικού σημείου OS δε συμφωνούν με το πρωτεύον τελικό σημείο PFS, με παρατηρούμενη τάση που ευνοεί το σκέλος του εβερόλιμους. Το εκτιμώμενο HR ήταν 1,27 (90% CI: 0,95, 1,70) για τη σύγκριση του OS στο σκέλος του εβερόλιμους σε σχέση με το σκέλος του εβερόλιμους + εξεμεστάνη. Το εκτιμώμενο HR για τη σύγκριση του OS στο σκέλος συνδυασμού εβερόλιμους + εξεμεστάνη σε σχέση με το σκέλος καπεσιταμπίνης ήταν 1,33 (90% CI: 0,99, 1,79).

Προχωρημένοι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNET)

Η RADIANT-3 (μελέτη CRAD001C2324), μια φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη του εβερόλιμους και βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα (BSC) έναντι εικονικού φαρμάκου και BSC σε ασθενείς με προχωρημένο pNET, παρουσίασε ένα στατιστικά σημαντικό κλινικό όφελος του εβερόλιμους σε σχέση με το εικονικό φάρμακο με μια παράταση κατά 2,4 φορές της διάμεσης επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) (11,04 μήνες έναντι 4,6 μήνες), (HR 0,35, 95% CI: 0,27, 0,45, p<0,0001) (βλέπε Πίνακα 7 και Σχήμα 3). Η RADIANT-3 περιλάμβανε ασθενείς με πολύ ή μετρίως διαφοροποιημένο προχωρημένο pNET των οποίων η ασθένεια είχε εξελιχθεί μέσα στους προηγούμενους 12 μήνες. Η θεραπεία με ανάλογα σωματοστατίνης επιτρεπόταν ως μέρος της BSC.

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η PFS αξιολογημένη με χρήση RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους). Μετά από τεκμηριωμένη ακτινολογική εξέλιξη, ο ερευνητής μπορούσε να άρει την τυφλοποίηση των ασθενών. Εκείνοι που ήταν τυχαιοποιημένοι σε εικονικό φάρμακο μπορούσαν τότε να λάβουν ανοικτό εβερόλιμους. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλάμβαναν την ασφάλεια, το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης, τη διάρκεια της ανταπόκρισης και τη συνολική επιβίωση (OS).

Συνολικά, 410 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 για να λαμβάνουν είτε εβερόλιμους 10 mg/ημερησίως (n=207) ή εικονικό φάρμακο (n=203). Τα δημογραφικά στοιχεία ήταν καλά αντιστοιχισμένα (διάμεση ηλικία 58 έτη, 55% άνδρες, 78,5% Καυκάσιοι). Πενήντα-οκτώ τοις εκατό των ασθενών και στα δύο σκέλη έλαβαν προηγουμένως συστημική θεραπεία. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας κατά την τυφλή μελέτη ήταν 37,8 εβδομάδες (εύρος 1,1-129,9 εβδομάδες) για τους ασθενείς που λάμβαναν εβερόλιμους και 16,1 εβδομάδες (εύρος 0,4-147,0 εβδομάδες) για αυτούς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Μετά από εξέλιξη της νόσου ή μετά από την άρση της τυφλοποίησης, 172 από τους 203 ασθενείς (84,7%) που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ανοικτής επισήμανσης ήταν 47,7 εβδομάδες για όλους τους ασθενείς, 67,1 εβδομάδες για τους 53 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εβερόλιμους και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους και 44,1 εβδομάδες για τους 172 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο και μεταβιβάστηκαν σε ανοικτό εβερόλιμους.

Πίνακας 7 RADIANT-3 - Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Πληθυσμός Eβερόλιμους n=207 Εικονικό φάρμακο n=203 Λόγος επικινδυνότητας (95% CI) Τιμή p
Διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (μήνες) (95% CI)
Ανεξάρτητη ακτινολογική επανεξέταση από τον ερευνητή 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001
Ανεξάρτητη ακτινολογική επανεξέταση από τον ερευνητή 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001
Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI)
Διάμεση συνολική επιβίωση 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300

Σχήμα 3 RADIANT-3 - Καμπύλες επιβίωσης χωρίς εξέλιξη Kaplan-Meier (ακτινολογικός έλεγχος από τον ερευνητή)

(Διάγραμμα παραλείπεται)

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg εβερόλιμους σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Το εβερόλιμους αποτελεί υπόστρωμα και μέτριο αναστολέα της PgP.

Επίδραση της τροφής

  • Καρκίνος του μαστού/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Καρκίνος του νεφρού Σε υγιή άτομα, γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα Cmax κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη Cmax κατά 42%. Το φαγητό, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση.
  • Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA Σε υγιή άτομα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν τη συστηματική έκθεση σε εβερόλιμους 10 mg δισκία (σύμφωνα με μετρήσεις με βάση την AUC) κατά 22% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 54%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 32% και τη Cmax κατά 42%. Σε υγιή άτομα που λάμβαναν μια εφάπαξ δόση 9 mg (3 x 3 mg) εβερόλιμους διασπειρόμενα δισκία σε εναιώρημα, τα γεύματα με υψηλά λιπαρά μείωσαν την AUC κατά 11,7% και τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Cmax κατά 59,8%. Τα ελαφρά σε λιπαρά γεύματα μείωσαν την AUC κατά 29,5% και τη Cmax κατά 50,2%. Η τροφή, ωστόσο, δεν είχε εμφανή επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στη φάση μετά την απορρόφηση 24 ώρες μετά τη χορήγηση και στις δύο δοσολογικές μορφές.

Κατανομή

Ο λόγος αίμα προς πλάσμα του εβερόλιμους, ο οποίος εξαρτάται από τη συγκέντρωση στο εύρος 5 έως 5.000 ng/ml, είναι 17% έως 73%. Περίπου το 20% της συγκέντρωσης εβερόλιμους στο συνολικό αίμα περιορίστηκε στο πλάσμα σε ασθενείς με καρκίνο που λάμβαναν εβερόλιμους 10 mg/μέρα. Η σύνδεση με την πρωτεΐνη στο πλάσμα είναι περίπου 74% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, ο Vd ήταν 191 l για το εμφανές κεντρικό συστατικό και 157 l για το εμφανές περιφερικό συστατικό.

  • Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν τα εξής:
    • Ταχεία πρόσληψη του εβερόλιμους στον εγκέφαλο ακολουθούμενη από βραδεία εκροή.
    • Οι ραδιενεργοί μεταβολίτες του [3H] εβερόλιμους δεν διαπερνούν σε σημαντικό βαθμό τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
    • Δοσοεξαρτώμενη εγκεφαλική διείσδυση του εβερόλιμους, η οποία είναι σε συμφωνία με την υπόθεση του κορεσμού μίας αντλίας εκροής που βρίσκεται στα τριχοειδικά ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου.
    • Η συγχορήγηση του αναστολέα PgP κυκλοσπορίνη, αυξάνει την έκθεση του εβερόλιμους στον εγκεφαλικό φλοιό, κάτι που συνάδει με την αναστολή του PgP στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Δεν υπάρχουν κλινικά στοιχεία για την κατανομή του εβερόλιμους στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Μη κλινικές μελέτες σε αρουραίους κατέδειξαν κατανομή στον εγκέφαλο μετά από χορήγηση τόσο ενδοφλεβίως όσο και από του στόματος.

Βιομετασχηματισμός

Το εβερόλιμους είναι υπόστρωμα του CYP3A4 και της PgP. Μετά από χορήγηση από το στόμα, το εβερόλιμους είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό στο ανθρώπινο αίμα. Έξι κύριοι μεταβολίτες του εβερόλιμους έχουν ανιχνευθεί στο ανθρώπινο αίμα, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο παράγωγα ανοιγμένου υδρολυτικού δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλχολινικό σύζευγμα του εβερόλιμους. Αυτοί οι μεταβολίτες αναγνωρίστηκαν και σε ζωικά είδη που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας και παρουσίασαν 100 φορές λιγότερη δράση από το ίδιο το εβερόλιμους. Επομένως, το εβερόλιμους θεωρείται ότι συμβάλλει στην πλειονότητα της συνολικής φαρμακολογικής δράσης.

Αποβολή

Η μέση από του στόματος κάθαρση (CL/F) του εβερόλιμους μετά από ημερήσια δόση 10 mg σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους ήταν 24,5 l/h. Η μέση ημιζωή αποβολής του εβερόλιμους είναι περίπου 30 ώρες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί συγκεκριμένες μελέτες απέκκρισης σε καρκινοπαθείς, ωστόσο, διατίθενται στοιχεία από τις μελέτες σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Μετά από τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένου εβερόλιμους σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη, το 80% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα, ενώ το 5% αποβλήθηκε στα ούρα. Η μητρική ουσία δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα ή τα κόπρανα.

Φαρμακοκινητική σε σταθερή κατάσταση

Μετά από τη χορήγηση εβερόλιμους σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, η AUC0-τ σε σταθερή κατάσταση ήταν ανάλογη της δόσης στο εύρος ημερήσιας δόσης από 5 έως 10 mg. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχανόταν μέσα σε δύο εβδομάδες. Η Cmax είναι ανάλογη της δόσης από τα 5 έως τα 10 mg. Ο tmax παρουσιάζεται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Υπήρχε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στην AUC0-τ και την κατώτατη συγκέντρωση πριν από τη δόση σε σταθερή κατάσταση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Η ασφάλεια, η ανεκτικότητα και η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους αξιολογήθηκαν σε δύο κλινικές μελέτες από του στόματος χορήγησης δισκίων εβερόλιμους σε 8 και 34 ενήλικα άτομα με ανεπαρκή ηπατική λειτουργία σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Κατά την πρώτη μελέτη, η μέση AUC του εβερόλιμους σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Β) ήταν η διπλάσια από αυτή που παρατηρήθηκε σε 8 άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Κατά τη δεύτερη μελέτη, στα 34 άτομα με διαφορετική διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα, υπήρξε αύξηση κατά 1,6, 3,3 και 3,6 στην έκθεση (AUC0-inf) για τα άτομα με ήπια (Child-Pugh Α), μέτρια (Child-Pugh Β) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Εξομοιώσεις φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων υποστηρίζουν τη δοσολογική σύσταση σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία με βάση την κατάσταση Child-Pugh. Με βάση τα αποτελέσματα των δύο μελετών, σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται προσαρμογή της δόσης (βλέπε Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 170 ασθενών με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της κάθαρσης κρεατινίνης (25-178 ml/min) στη CL/F του εβερόλιμους. Η νεφρική δυσλειτουργία μετά από μεταμόσχευση (εύρος κάθαρσης κρεατινίνης 11-107 ml/min) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του εβερόλιμους σε μεταμοσχευμένους ασθενείς.

  • Νεφρικό αγγειομυολίπωμα/SEGA Παιδιατρικός πληθυσμός Σε ασθενείς με SEGA, η Cmin του εβερόλιμους ήταν περίπου ανάλογη της δόσης, εντός του δοσολογικού εύρους από 1.35 mg/m² σε 14.4 mg/m². Σε ασθενείς με SEGA, οι γεωμετρικές μέσες τιμές Cmin σε mg/m² δόσης σε ασθενείς ηλικίας <10 ετών και 10-18 ετών ήταν χαμηλότερες κατά 54% και 40% αντίστοιχα σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες (ηλικίας >18 ετών), υποδηλώνοντας υψηλότερη κάθαρση του εβερόλιμους στους νεαρότερους ασθενείς. Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (n=13) καταδεικνύουν ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι περίπου δύο-φορές υψηλότερη στους ασθενείς με χαμηλή BSA (τιμή BSA 0,556 m²) από ότι στους ενήλικες. Επομένως θεωρείται ότι η σταθερή κατάσταση μπορεί να επιτευχθεί συντομότερα σε ασθενείς ηλικίας <3 ετών (βλ. Δοσολογία για δοσολογικές συστάσεις). Η φαρμακοκινητική του εβερόλιμους δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους. Έχει αναφερθεί, όμως, μείωση στην δράση του CYP3A4 κατά την εγκυμοσύνη και αύξηση κατά την διάρκεια του πρώτου έτους ζωής, το οποίο μπορεί να επηρεάζει την κάθαρση σε αυτούς τους ασθενείς. Σε μια ανάλυση φαρμακοκινητικής σε πληθυσμό 111 ασθενών με SEGA ηλικίας από 1,0 έως 27,4 ετών (περιλαμβανομένου 18 ασθενών ηλικίας από 1 έως λιγότερο από 3 ετών με τιμή BSA 0,42 m² έως 0,74 m²) καταδεικνύει ότι η BSA-ομαλοποιημένη κάθαρση είναι γενικά υψηλότερη στους νεαρότερους ασθενείς. Τα μοντέλα προσομοίωσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η αρχική δόση των 7 mg/m² χρειάζεται για να διατηρηθεί η τιμή Cmin σε επίπεδα από 5 έως 15 ng/ml σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 3 ετών. Επομένως μια υψηλότερη αρχική δόση των 7 mg/m² συνιστάται στους ασθενείς ηλικίας 1 έως λιγότερο από 3 ετών με SEGA (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Σε μια αξιολόγηση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε καρκινοπαθείς, δεν ανιχνεύθηκε σημαντική επιρροή της ηλικίας (27-85 έτη) στην από του στόματος κάθαρση του εβερόλιμους.

Εθνικότητα

Η από του στόματος κάθαρση (CL/F) είναι παρόμοια σε Ιάπωνες και Καυκάσιους καρκινοπαθείς με παρόμοιες ηπατικές λειτουργίες. Με βάση μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η CL/F είναι κατά μέσο όρο 20% υψηλότερη σε μαύρους ασθενείς με μεταμόσχευση.

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην πρωτεΐνη δέσμευσης FK506-12 (FKBP-12), σχηματίζοντας έτσι ένα σύμπλοκο φαρμάκου που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει τη…
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλαστικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EG02 ### Καρκίνος του μαστού/Νευροενδοκρινικοί όγκοι/Καρκίνος του νεφρού ### Μηχανισμός δράσης Το εβερόλιμους είναι εκλεκτικός αναστολέας της mTOR…
Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι μέγιστες συγκεντρώσεις εβερόλιμους (Cmax) επιτυγχάνονται σε διάμεσο χρόνο 1 ώρας μετά από ημερήσια χορήγηση 5 και 10 mg εβερόλιμους σε συνθήκες νηστείας ή με ελαφρύ χωρίς λιπαρά σνακ. Η…

Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Η everolimus είναι υπόστρωμα της CYP3A4 και της PgP. Τρεις μονοϋδροξυλιωμένοι μεταβολίτες, δύο προϊόντα υδρολυτικής διάνοιξης του δακτυλίου και ένα φωσφατιδυλοχολινικό συζυγές της everolimus ήταν οι 6 κύριοι μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν…
Απέκκριση
Κόπρανα

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
flag

Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη

  • Ουρία αίματος (BUN) · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Πρωτεΐνες ούρων · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Κρεατινίνη ορού · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Γλυκόζη ορού νηστείας · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
    Συγχορήγηση με φάρμακα που προκαλούν υπεργλυκαιμία
  • Ολική χοληστερόλη · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
    Ρύθμιση πριν την έναρξη
  • Τριγλυκερίδια · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
    Ρύθμιση πριν την έναρξη
  • Αιμοσφαιρίνη (Hb) · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Λεμφοκύτταρα · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Ουδετερόφιλα · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
  • Αιμοπετάλια · Πριν την έναρξη και ανά τακτά διαστήματα μετέπειτα
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

DrugBank

Description

expand_more

Περιγραφή

Η Εβερόλιμους είναι παράγωγο της Ραπαμυκίνης (σιρόλιμους) και λειτουργεί ομοίως με τη Ραπαμυκίνη ως αναστολέας του mTOR (mammalian target of rapamycin). Επί του παρόντος χρησιμοποιείται ως ανοσοκατασταλτικό για την πρόληψη της απόρριψης οργάνων μετά από μεταμόσχευση. Με παρόμοιο τρόπο με άλλους αναστολείς του mTOR, η δράση της Εβερόλιμους αφορά αποκλειστικά την πρωτεΐνη mTORC1 και όχι την πρωτεΐνη mTORC2.

DrugBank

Indication

expand_more

Ενδείξεις

Διερευνήθηκε για χρήση/θεραπεία σε μεταμόσχευση (απόρριψη) και νεφροκυτταρικό καρκίνωμα.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Φαρμακολογία

  • Περίληψη: Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που περιορίζει την κυτταρική ανάπτυξη και την αγγειογένεση, αναστέλλοντας το mTORC1, με επιδράσεις στη σηματοδότηση που σχετίζεται με την υποξία και στον VEGF μέσω της κατάργησης του HIF.
  • Δευτερογενείς επιδράσεις: Αναστέλλει την έκφραση του VEGF μέσω μειωμένου HIF.
  • Σύντοχος μηχανισμός: Αναστέλλει τη μετάβαση από G1 σε S, μειώνει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και προάγει την απόπτωση.
DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η Εβερόλιμους είναι αναστολέας του mTOR που δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στην πρωτεΐνη δέσμευσης FK506-12 (FKBP-12), σχηματίζοντας έτσι ένα σύμπλοκο φαρμάκου που αναστέλλει την ενεργοποίηση του mTOR. Αυτή η αναστολή μειώνει τη δραστηριότητα των κατάντη ρυθμιστών, οδηγώντας σε μπλοκάρισμα της προόδου των κυττάρων από τη φάση G1 στην S, προκαλώντας επακόλουθα διακοπή της κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωση. Η Εβερόλιμους επίσης αναστέλλει την έκφραση του παράγοντα που επάγεται από την υποξία, οδηγώντας σε μείωση της έκφρασης του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα. Το αποτέλεσμα της αναστολής του mTOR από την Εβερόλιμους είναι η μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της αγγειογένεσης και της πρόσληψης γλυκόζης.

DrugBank

Absorption

expand_more
null
DrugBank

Half life

expand_more
null
DrugBank

Protein binding

expand_more
null
DrugBank

Route of elimination

expand_more

Οδός Απέκκρισης

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης Εβερόλιμους σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση που λάμβαναν κυκλοσπορίνη, η πλειοψηφία (80%) της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα κόπρανα και μόνο μια μικρή ποσότητα (5%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

DrugBank

Volume of distribution

expand_more
null
DrugBank

Clearance

expand_more
null
DrugBank

Toxicity

expand_more
null
query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

30 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

74%
PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα
DrugBank

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 6 ημέρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Επιληψία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Νευρολογικών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

  • ΒΗΜΑ Ε L01EG02
    Ενήλικες — Ειδικά επιληπτικά σύνδρομα
    • Οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σύνδρομο Dravet
    • Μετά αποτυχία ≥ 3 φαρμάκων μονοθεραπείας/πρόσθετης αγωγής
    Δοσολογία: Με οδηγό τα επίπεδα πλάσματος · Συνεχής

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
6442177
Μοριακός τύπος
C53H83NO14
Μοριακό βάρος
958.2
IUPAC
(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
InChIKey
HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N
Κατάταξη MeSH

MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση

  • Παράγοντες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα των TOR SERINE-THREONINE KINASES.
  • Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω ενός από τους διάφορους μηχανισμούς δράσης. Κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.