ZOFEPRIL-PLUS(ζοφεπρηλ-πλuσ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά Κωδικός ATC: CO9B A 15

Μηχανισμός δράσης

Το Zofenopril And Diuretics-Zofenopril And Diuretics® είναι προϊόν σταθερού συνδυασμού που περιέχει ζοφενοπρίλη, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) και υδροχλωροθειαζίδη ένα θειαζιδικό διουρητικό. Και τα δύο συστατικά έχουν συμπληρωματικό τρόπο δράσης και παρέχουν ένα πρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Η ζοφενοπρίλη είναι ένας σουλφυδρικός α-ΜΕΑ ικανός να δεσμεύσει το ένζυμο που καταλύει την μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στο αγγειοσυσταλτικό πεπτίδιο αγγειοτασίνη ΙΙ, το οποίο οδηγεί στην ελάττωση της αγγειοδιασταλτικής ικανότητας και μειώνει την έκκριση αλδοστερόνης. Η μείωση αυτή έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό, με παράλληλη μείωση νατρίου και υγρών. Η κατάπαυση της αρνητικής ανάδρασης της αγγειοτασίνης II στην έκκριση της ρενίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα. Ο μηχανισμός με τον οποίο η ζοφενοπρίλη μειώνει την πίεση του αίματος πιστεύεται ότι είναι κυρίως η καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Το ΜΕΑ είναι ταυτόσημο με την κινινάση ΙΙ, ένα ένζυμο που αποικοδομεί την βραδυκίνινη, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, το οποίο φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στο θεραπευτικό αποτέλεσμα των α-ΜΕΑ. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι διουρητικός και αντιυπερτασικός παράγοντας. Επηρεάζει την επαναπρορρόφηση των ηλεκτρολυτών στα άπω νεφρικά σωληνάρια. Η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων σε κατά προσέγγιση ισοδύναμες ποσότητες. Η νατριούρηση μπορεί να συνοδεύεται από μικρή απώλεια καλίου και ανθρακικών. Πιθανώς μέσω του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόλης, η συγχορήγηση της ζοφενοπρίλης τείνει να ανατρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με αυτά τα διουρητικά.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Με υδροχλωροθειαζίδη, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών, κορυφώνεται περίπου στις 4 ώρες και διαρκεί για περίπου 6 έως 12 ώρες.

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ταυτόχρονη χορήγηση ζοφενοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης επηρεάζει ελάχιστα ή καθόλου την βιοδιαθεσιμότητα κάθε δραστικής ουσίας. Το δισκίο συνδυασμού είναι βιοϊσοδύναμο με την ταυτόχρονη χορήγηση του σε ξεχωριστές ουσίες.

ΖΟΦΕΝΟΠΡΙΛΗ

Απορρόφηση

Η ζοφενοπρίλη απορροφάται ταχέως και πλήρως μετά την από του στόματος χορήγηση και υφίσταται σχεδόν ολοκληρωτική μετατροπή σε ζοφενοπριλάτη, επιτυγχάνοντας ανώτερα επίπεδα στο αίμα μετά από 1,5 ώρες με την από του στόματος χορήγηση ζοφενοπρίλης. Η κινητική μετά από εφάπαξ χορήγηση είναι γραμμική για δόσεις από 10-80 mg ζοφενοπρίλης και δεν παρατηρείται συσσώρευση μετά τη χορήγηση 15-60 mg ζοφενοπρίλης για 3 εβδομάδες. Η παρουσία τροφής στον γαστρεντερικό σωλήνα μειώνει την ταχύτητα αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης και οι AUCs της ζοφενοπριλάτης είναι σχεδόν ταυτόσημες με παρουσία ή όχι τροφής.

Κατανομή

Περίπου το 88% της ελεύθερης ραδιενέργειας μετρημένης σε ex-vivo μετά από ραδιοεπισημασμένη ζοφενοπρίλη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής στην σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 96 lt.

Βιομετασχηματισμός

Στα ούρα των ανθρώπων πιστοποιήθηκαν οκτώ μεταβολίτες που αποτελούν το 76% της ραδιενέργειας του ορού μετά τη χορήγηση ραδιοεπισημασμένης ζοφενοπρίλης. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η ζοφενοπριλάτη (22%), η οποία μεταβολίζεται μέσω αρκετών οδών, περιλαμβανομένης της γλυκουρονικής σύζευξης (17%), κυκλοξυλίωσης και γλυκουρονικής σύζευξης (13%), κυστεϊνικής σύζευξης (9%) και S-μεθυλίωση της θειϊκής ομάδας (8%).

Αποβολή

Ραδιοεπισημασμένη ζοφενοπριλάτη χορηγουμένη ενδοφλεβίως, αποβάλλεται στα ούρα (76%) και στα κόπρανα (16%) ενώ μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένης ζοφενοπριλάτης το 69% και 26% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα, δείχνοντας τον διπλό τρόπο απέκκρισης (νεφροί και ήπαρ). Ο χρόνος ημιζωής της ζοφενοπριλάτης είναι 5,5h και η ολική κάθαρση είναι 1300ml/min μετά την από του στόματος χορήγηση ζοφενοπρίλης.

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους

Στους ηλικιωμένους δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική.

Φαρμακοκινητική σε νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση τη σύγκριση σημαντικών φαρμακοκινητικών παραμέτρων της ζοφενοπριλάτης μετρούμενης μετά από του στόματος χορήγηση ραδιοσεσημασμένης ζοφενοπριλάτης, ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης >45 και <90ml/min) αποβάλλουν τη ζοφενοπρίλη με την ίδια ταχύτητα όπως και τα άτομα με φυσιολογική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (7-44ml/min), η ταχύτητα μειώνεται στο περίπου 50% της φυσιολογικής. Σε ασθενείς που βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο αιμοκάθαρσης και περιτοναϊκής διύλισης, η ταχύτητα αποβολής μειώνεται στο 25% του φυσιολογικού.

Φαρμακοκινητική σε ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία στους οποίους χορηγήθηκε μία δόση ζοφενοπρίλης, οι τιμές Cmax και Tmax της ζοφενοπριλάτης ήταν όμοιες με αυτές των ατόμων με φυσιολογική λειτουργία. Εντούτοις, οι τιμές AUC σε ασθενείς με κίρρωση ήταν περίπου διπλάσιες σε σχέση με αυτές των ατόμων με φυσιολογική λειτουργία, δείχνοντας ότι η αρχική δόση της ζοφενοπρίλης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να είναι η μισή από αυτή των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα της ζοφενοπρίλης και της ζοφενοπριλάτης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, γι’ αυτό αντενδείκνυται σε αυτούς του ασθενείς.

ΥΔΡΟΧΛΩΡΟΘΕΙΑΖΙΔΗ

Απορρόφηση

Η υδροχλωροθειαζίδη απορροφάται καλά (65 έως 75%) μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι γραμμικές σε σχέση με την χορηγούμενη δόση. Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης εξαρτάται από τον χρόνο διέλευσης στο έντερο, και αυξάνεται όταν ο χρόνος αυτός είναι αργός, μετά από τροφή. Όταν τα επίπεδα στο πλάσμα παραμένουν για τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα ποικίλλει από 5,6 και 14,8 ώρες και οι μέγιστες τιμές στο πλάσμα παρατηρήθηκαν μεταξύ 1 και 5 ωρών μετά την χορήγηση.

Κατανομή

Οι θειαζίδες κατανέμονται ευρέως στα υγρά του σώματος και δεσμεύονται εκτεταμένα (92%) από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ιδιαίτερα από την αλβουμίνη, με εντονότερη δέσμευση από τα υποκατεστημένα μόρια. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένη νεφρική κάθαρση από ότι οι αρχικές ενώσεις και παρατεταμένη διάρκεια δράσης. Δεν έχει εξακριβωθεί ότι υπάρχει σχέση μεταξύ των επιπέδων της υδροχλωροθειαζίδης στο πλάσμα και του βαθμού μείωσης της πίεσης του αίματος.

Αποβολή

Η υδροχλωροθειαζίδη αποβάλλεται κυρίως από την νεφρική οδό. Το μεγαλύτερο ποσοστό των θειαζιδίων αποβάλλεται από τα ούρα αναλλοίωτο και περισσότερο από το 95% της υδροχλωροθειαζίδης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα μεταξύ 3-6 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση. Σε ασθενείς με νεφροπάθεια, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωροθειαζίδης αυξάνονται και παρατείνεται ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματεγκεφαλικό φραγμό.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά Κωδικός ATC: CO9B A 15 ### Μηχανισμός δράσης Το Zofenopril And Diuretics-Zofenopril And Diuretics® είναι προϊόν σταθερού συνδυασμού που περιέχει ζοφενοπρίλη, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αναστολείς ΜΕΑ και διουρητικά Κωδικός ATC: CO9B A 15 ### Μηχανισμός δράσης Το Zofenopril And Diuretics-Zofenopril And Diuretics® είναι προϊόν σταθερού συνδυασμού που περιέχει ζοφενοπρίλη, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού…