BINIMETINIB(μπινιμετινιμπ)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: 8,66 ώρες (8,10 έως 13,6 ώρες)
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Μελάνωμα
σε: Ενήλικες ασθενείς
μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό, που φέρει μετάλλαξη BRAF V600
- C43 Κακόηθες μελάνωμα του δέρματος
-
Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC)
σε: Ενήλικες ασθενείς
προχωρημένος, με μετάλλαξη BRAF V600 Ε
- C34 Κακοήθης νεοπλασία των βρόγχων και του πνεύμονα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως, με μεσοδιάστημα κατά προσέγγιση 12 ωρών, με ή χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: 45 mg δύο φορές ημερησίως
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Β) ή βαριά (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργίαΗ χορήγηση του binimetinib δεν συνιστάται λόγω της μη σύστασης του encorafenib σε αυτούς τους ασθενείς.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 12 ετών)Δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με binimetinib.
-
Έφηβοι (12 έως <18 ετών) με σωματικό βάρος ≥ 40 kgΔόση45 mg δύο φορές ημερησίωςΣυνιστώμενη δόση ενηλίκων. Μείωση δόσης: 30 mg δύο φορές ημερησίως.
-
Έφηβοι (12 έως <18 ετών) με σωματικό βάρος < 40 kgΔόση30 mg δύο φορές ημερησίωςΔεν προτείνεται μείωση δόσης με βάση τις προσομοιώσεις σε χαμηλότερες δόσεις.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα του BRAFπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF, χορηγούμενου για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη
-
Εγκεφαλικές μεταστάσειςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, ή μεταλλαγμένο NSCLC BRAF V600E που έχει εγκεφαλικές μεταστάσειςΠεριορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας
-
Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)προσοχήLVD μπορεί να εμφανισθεί. Αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή οριστική διακοπή.
-
Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με αρχική τιμή LVEF κάτω του 50% ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρουςΤο binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή. Για συμπτωματική LVD, LVEF Βαθμού 3-4, ή απόλυτη μείωση LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10%, το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
-
ΑιμορραγίαπροσοχήΑιμορραγικά επεισόδια μπορεί να εμφανισθούν. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
-
Οφθαλμικές τοξικότητες (RPED, RVO, ραγοειδίτιδα)προσοχήΜπορεί να εμφανισθούν οφθαλμικές τοξικότητες. Για συμπτώματα οπτικών διαταραχών, άμεση οφθαλμολογική εξέταση. Η συμπτωματική RPED αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή, μείωση δόσης ή οριστική διακοπή. Το binimetinib διακόπτεται οριστικά με την εμφάνιση RVO.
-
Οφθαλμικές τοξικότητες (RVO)αντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό RVOΤο binimetinib δεν συνιστάται
-
Οφθαλμικές τοξικότητες (RVO)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για RVO (μη ελεγχόμενο γλαύκωμα, οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό συνδρόμων υπεργλοιότητας ή υπερπηκτικότητας)Το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Αυξημένα επίπεδα CK και ραβδομυόλυσηπροσοχήΜπορεί να παρατηρηθούν αυξήσεις CK και σπάνια ραβδομυόλυση. Ανάλογα με τη βαρύτητα, απαιτείται μείωση δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή.
-
Αυξημένα επίπεδα CK και ραβδομυόλυσηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με νευρομυϊκές παθήσεις που σχετίζονται με αύξηση της CK και ραβδομυόλυσηΙδιαίτερη προσοχή απαιτείται
-
ΥπέρτασηπροσοχήΥπέρταση, ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης, μπορεί να εμφανισθεί. Σε περίπτωση βαριάς υπέρτασης, συνιστάται προσωρινή διακοπή έως ότου επιτευχθεί έλεγχος.
-
Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)προσοχήVTE μπορεί να εμφανισθεί. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει VTE ή πνευμονική εμβολή, πρέπει να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
-
Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης VTE ή έχουν ιστορικό VTEΤο binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)προσοχήΠνευμονίτιδα/ILD μπορεί να εμφανισθεί. Η θεραπεία με binimetinib πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με υποψία. Το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με πνευμονίτιδα ή ILD σχετιζόμενη με τη θεραπεία.
-
Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες (δερματικές και μη δερματικές)προσοχήΜπορεί να εμφανισθούν.
-
Δερματικές κακοήθειες (cuSCC, κερατοακανθώματα)προσοχήΈχουν παρατηρηθεί. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση. Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί χωρίς τροποποιήσεις της δόσης.
-
Μη δερματικές κακοήθειες (σχετιζόμενες με ενεργοποίηση του RAS)προσοχήΠρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του binimetinib και του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες.
-
Μη δερματικές κακοήθειες (σχετιζόμενες με ενεργοποίηση του RAS)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RASΤα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί ο συνδυασμός.
-
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)υψηλήΗ εμφάνιση TLS, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχει συσχετιστεί με τη χρήση. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται άμεσα. Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής ενυδάτωσης.
-
Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες (αυξήσεις AST και ALT)προσοχήΜπορεί να παρατηρηθούν. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας.
-
Ηπατική δυσλειτουργίααντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια (Child Pugh B) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C)Η χορήγηση του binimetinib δεν συνιστάται
-
Δυσανεξία στη λακτόζηαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Επαγωγείς UGT1A1 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινοβαρβιτάλη)προσοχήΠιθανότητα κλινικά μη σημαντικής μείωσης της έκθεσης στο binimetinibΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
-
προσοχήΠιθανότητα κλινικά μη σημαντικής αύξησης της έκθεσης στο binimetinibΣύστασηΠρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή.
-
Επαγωγείς CYP1A2 (π.χ. καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη)προσοχήΜείωση της έκθεσης στο binimetinib, με ενδεχόμενη συνέπεια μειωμένη αποτελεσματικότητα.
-
Επαγωγείς P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) (π.χ. βότανο Saint John's, φαινυτοΐνη)προσοχήΜείωση της έκθεσης στο binimetinib, με ενδεχόμενη συνέπεια μειωμένη αποτελεσματικότητα.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. ντουλοξετίνη, θεοφυλλίνη)προσοχήΤο binimetinib είναι δυνητικός επαγωγέας του CYP1A2, πιθανώς μειώνοντας την έκθεση στα υποστρώματα.ΣύστασηΗ χρήση πρέπει να γίνεται με προσοχή.
-
Ευαίσθητα υποστρώματα OAT3 (π.χ. πραβαστατίνη, σιπροφλοξασίνη)προσοχήΤο binimetinib είναι ασθενής επαγωγέας του OAT3, πιθανώς μειώνοντας την έκθεση στα υποστρώματα.ΣύστασηΗ χρήση πρέπει να γίνεται με προσοχή.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του binimetinb σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με binimetinib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Το binimetinb δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Εάν το binimetinb χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει binimetinb, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν το binimetinib ή ο μεταβολίτης του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με binimetinib, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του binimetinib στη γονιμότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- οφθαλμικές (χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια)
- δερματικές τοξικότητες (δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή)
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EE03
Μηχανισμός δράσης
Το binimetinib είναι ένας μη ανταγωνιστικός του ATP, αναστρέψιμος αναστολέας της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνα, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και MEK2. Σε ελεύθερο κυττάρων σύστημα, το binimetinib αναστέλλει τις κινάσες MEK1 και MEK2 με ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) εύρους 12-46 nM. Οι πρωτεΐνες MEK είναι ανοδικοί ρυθμιστές της σηματοδοτικής οδού της ρυθμιζόμενης από εξωκυττάρια σήματα κινάσης (ERK), που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στο μελάνωμα και άλλες μορφές καρκίνου, αυτή η οδός ενεργοποιείται συνήθως από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF που ενεργοποιεί την κινάση MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από την κινάση BRAF και αναστέλλει τη δράση της κινάσης MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600 και καταδεικνύει αντινεοπλασματικές επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600.
Συνδυασμός με encorafenib
Το binimetinib και το encorafenib (αναστολέας BRAF, βλ. (βλ. Φαρμακοδυναμικές) της ΠΧΠ του encorafenib) αναστέλλουν αμφότερα την οδό MAPK, με αποτέλεσμα υψηλότερη αντινεοπλασματική δραστικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μη Εξαιρέσιμο ή Μεταστατικό Μελάνωμα με Μετάλλαξη BRAF V600 Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib αξιολογήθηκαν σε μια 2 περιόδων, Φάσης III, τυχαιοποιημένη (1:1:1) ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη V600 E ή K στο γονίδιο BRAF (Μελέτη CMEK162B2301), που ανιχνεύτηκε μέσω ελέγχου του BRAF. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα του δέρματος ή μελάνωμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, ωστόσο αποκλείστηκαν εκείνοι με μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή των βλεννογόνων. Οι ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν προηγούμενη επικουρική θεραπεία και μία προηγούμενη γραμμή ανοσοθεραπείας για μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Δεν επετράπη προηγούμενη θεραπεία με BRAF/MEK αναστολείς.
Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 1
Στην Περίοδο 1, οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως και encorafenib 450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Enco 300, n = 194), ή βεμουραφενίμπη 960 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Vem, n = 191). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση το Στάδιο (IIIB, IIIC, IVM1a ή IVM1b, έναντι IVM1c) κατά AJCC (Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο) και την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών) (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ανοσοθεραπεία για μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο (ναι έναντι όχι). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη, σύμφωνα με την αξιολόγηση μιας τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (BIRC). Η PFS όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αξιολόγηση ερευνητή) συνιστούσε υποστηρικτική ανάλυση. Ένα επιπρόσθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριελάμβανε την PFS στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με το σκέλος Enco 300. Άλλες δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσματικότητας μεταξύ των σκελών Combo 450 και βεμουραφενίμπης ή Enco 300 συμπεριελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) με βάση την αξιολόγηση της BIRC και του ερευνητή. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη (εύρος 20-89), 58% ήταν άνδρες, 90% ήταν Καυκάσιοι, και 72% των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία στην κλίμακα λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο (95%) και νόσο Σταδίου IVM1c (64%)· το 27% των ασθενών είχαν αυξημένα αρχικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στον ορό, και το 45% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με διήθηση όγκου κατά την έναρξη και το 3,5% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. 27 ασθενείς (5%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (αντι-PD1/PDL1 αντισώματα ή ιπιλιμουμάμπη) (8 ασθενείς στο σκέλος Combo 450 (4%)· 7 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης (4%)· 12 ασθενείς στο σκέλος Enco 300 (6%) περιλαμβανομένων 22 ασθενών επί εδάφους μεταστάσεων (6 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 5 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 11 ασθενείς στο σκέλος Enco 300) και 5 ασθενείς σε καθεστώς επικουρικής θεραπείας (2 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 2 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης 1 ασθενής στο σκέλος Enco 300). Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 11,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450, 7,1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib 300 mg και 6,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) για το σκέλος Combo 450 ήταν 99,6% για το binimetinib και 100% για το encorafenib. Η διάμεση RDI ήταν 86,2% για το σκέλος Enco 300 και 94,5% για τη βεμουραφενίμπη. Η Περίοδος 1 της μελέτης CMEK162B2301 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα αποτελέσματα για την PFS και άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με βάση την κεντρική αξιολόγηση των δεδομένων από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολόγων. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν συμβατά με την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Μη στρωματοποιημένες αναλύσεις υποομάδων κατέδειξαν σημειακές εκτιμήσεις υπέρ του Combo 450, περιλαμβανομένων της LDH κατά τη έναρξη, της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG και του σταδίου AJCC.
Πίνακας 4: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου και επιβεβαιωμένης συνολικής ανταπόκρισης (ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση)
| Encorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450) | Encorafenib n = 194 (Enco 300) | Βεμουραφενίμπη n = 191 (Vem) | |
|---|---|---|---|
| Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016 | |||
| PFS (κύρια ανάλυση) | |||
| Αριθμός συμβάντων (%) | 98 (51,0) | 96 (49,5) | 106 (55,5) |
| Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ) | 14,9 (11,0, 18,5) | 9,6 (7,5, 14,8) | 7,3 (5,6, 8,2) |
| HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem) | 0,54 (0,41, 0,71) | ||
| Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β | <0,0001 | ||
| HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem) | 0,68 (0,52, 0,90) | ||
| Ονομαστική τιμή p | 0,007 | ||
| HRα (95% ΔΕ) (έναντι Enco 300) | 0,75 (0,56, 1,00) | ||
| Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β | 0,051 | ||
| Επιβεβαιωμένες συνολικές ανταποκρίσεις | |||
| Ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης, n (%) (95% ΔΕ) | 121 (63,0) (55,8, 69,9) | 98 (50,5) (43,3, 57,8) | 77 (40,3) (33,3, 47,6) |
| CR, n (%) | 15 (7,8) | 10 (5,2) | 11 (5,8) |
| PR, n (%) | 106 (55,2) | 88 (45,4) | 66 (34,6) |
| SD, n (%) | 46 (24,0) | 53 (27,3) | 73 (38,2) |
| DCR, n (%) (95% ΔΕ) | 177 (92,2) (87,4, 95,6) | 163 (84,0) (78,1, 88,9) | 156 (81,7) (75,4, 86,9) |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης | |||
| Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ) | 16,6 (12,2, 20,4) | 14,9 (11,1, NE) | 12,3 (6,9, 16,9) |
Ποιότητα Ζωής (QoL) (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016)
Χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής Θεραπείας-Μελάνωμα (FACT-M), το βασικό ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) και το ερωτηματολόγιο 5 Διαστάσεων, 5 Επιπέδων (EQ-5D-5L) της ομάδας EuroQoL, για τη διερεύνηση των μέτρων των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, της λειτουργικότητας, των συμπτωμάτων του μελανώματος, και των σχετιζόμενων με τη θεραπεία ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατά 10% σαφής επιδείνωση του FACT-M και του EORTC QLQ-C30 ήταν σημαντικά καθυστερημένη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Combo 450 σε σχέση με άλλες θεραπείες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του FACT-M δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Combo 450 και ήταν 22,1 μήνες (95% ΔΕ 15,2, NE) στο σκέλος της βεμουραφενίμπης με λόγο κινδύνου (HR) για τη διαφορά, 0,46 (95% ΔΕ: 0,29, 0,72). Μία ανάλυση του χρόνου έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του EORTC QLQ-C30 παρείχε παρεμφερή αποτελέσματα. Οι ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ανέφεραν απουσία μεταβολής ή ελαφρά βελτίωση στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της βαθμολογίας του δείκτη EQ-5D-5L σε όλες τις επισκέψεις, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη ή encorafenib ανέφεραν μειώσεις σε όλες τις επισκέψεις (με στατιστικά σημαντικές διαφορές). Μια αξιολόγηση της διαχρονικής μεταβολής στη βαθμολογία έδειξε την ίδια τάση για το EORTC QLQ-C30 και σε όλες τις επισκέψεις για το FACT-M.
Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 2
Η Περίοδος 2 της μελέτης CMEK162B2301 σχεδιάστηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η συμβολή του binimetinib στον συνδυασμό encorafenib και binimetinib. Η PFS για το encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 300, n = 258), συγκρίθηκε με την PFS για το Enco 300 (n = 280, περιλαμβανομένων 194 ασθενών της Περιόδου 1 και 86 ασθενών της Περιόδου 2). Η ένταξη στην Περίοδο 2 άρχισε μετά την τυχαιοποίηση όλων των ασθενών της Περιόδου 1. Τα προκαταρκτικά δεδομένα της Περιόδου 2 με ημερομηνία αποκοπής 9 Νοεμβρίου 2016 κατέδειξαν τη συμβολή του binimetinib με βελτιωμένη διάμεση εκτίμηση PFS 12,9 μηνών (95% ΔΕ: 10,1, 14,0) για το Combo 300 συγκριτικά με 9,2 μηνών (95% ΔΕ: 7,4, 11,0) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2) από την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BIRC). Παρεμφερή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν από την αξιολόγηση του ερευνητή. Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ORR από την BIRC ήταν 65,9% (95% ΔΕ: 59,8, 71,7) για το Combo 300 και 50,4% (95% ΔΕ: 44,3, 56,4) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2). Η διάμεση DOR για τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις από την BIRC ήταν 12,7 μήνες [95% ΔΕ: 9,3, 15,1] για το Combo 300 και 12,9 μήνες [95% ΔΕ: 8,9, 15,5] για το Enco 300. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη για το Combo 300 έναντι του Enco 300, 52,1 εβδομάδες έναντι 31,5 εβδομάδες.
Τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας της Μελέτης CMEK162B2301, περίοδοι 1 και 2 (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023)
Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν συνεπής με τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης και έδειξε όφελος στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 450 σε σύγκριση με τη βεμουραφενίμπη (HR 0.67 [95%CI: 0.53, 10,84] με διάμεση OS 33.6 μήνες έναντι 16.9 μήνες). Τα αποτελέσματα PFS και ORR (βάσει BIRC) επίσης επιβεβαίωσαν αριθμητικό όφελος υπέρ του Combo 450, με 7.6 μήνες μεγαλύτερη διάμεση PFS στο σκέλος του Combo 450 σε σύγκριση με το σκέλος της βεμουραφενίμπης, δείτε όλα τα λεπτομερή τελικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον Πίνακα 5 και τις Εικόνες 1 και 2 παρακάτω. Επιπλέον, η τελική ανάλυση της Περιόδου 2 έδειξε μια αριθμητική διαφορά στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 300 (Περίοδος 2) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Enco 300 (Περίοδοι 1+2) (HR 0.89 [95%CI: 0.72, 1.09] με διάμεση OS 27.1 μήνες [95% CI: 21.6, 33.3] έναντι 22.7 μήνες [95%CI: 19.3, 29.3]). Η διάμεση PFS παρέμεινε μεγαλύτερη στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) από ό,τι στο σκέλος Enco 300 (Περίοδοι 1+2) με εκτιμήσεις διάμεσης PFS 12.9 μήνες (95% CI: 10.9, 14.9) και 9.2 μήνες (95% CI: 7.4, 11.1), αντίστοιχα. Το επιβεβαιωμένο ORR (κατά BIRC) ήταν 67.8% (95% CI: 61.8, 73.5) και 51.4% (95% CI: 45.4, 57.4) στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) και του Enco 300 (Περίοδοι 1 + 2), αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και βάσει της εκτίμησης του Ερευνητή.
Πίνακας 5: Μελέτη CMEK162B2301: Τελικά αποτελέσματα για την PFS, OS και τον επιβεβαιωμένο ORR (ημερομηνία διακοπής: 31 Μαρτίου 2023)
| Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450) | Encorafenib N=194 (Enco 300) | Βεμουραφενίμπη N=191 (Vem) | |
|---|---|---|---|
| Τελική ανάλυση ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023 | |||
| PFS (κατά BIRC) | |||
| Αριθμός συμβάντων (%) | 123 (64.1) | 119 (61.3) | 121 (63.4) |
| Διάμεσοςα, μήνες (95% ΔΕ) | 14.9 (11.0, 20.2) | 9.6 (7.4, 14.8) | 7.3 (5.6, 7.9) |
| HRγ (95% CI) (έναντι Vem) | 0.51 (0.39, 0.66) | ||
| Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* | <0.0001 | ||
| HRγ (95% CI) (έναντι Vem) | 0.68 (0.53,0.88) | ||
| Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* | 0.0017 | ||
| HRγ (95% CI) (έναντι Enco 300) | 0.77 (0.60, 0,99) | ||
| Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* | 0.0214 | ||
| OS | |||
| Αριθμός συμβάντων (%) | 139 (72.4) | 125 (64.4) | 147 (77.0) |
| Διάμεσοςα, μήνες (95% CI) | 33.6 (24.4, 39.2) | 23.5 (19.6, 33.6) | 16.9 (14.0, 24.5) |
| Εκτίμηση πιθανότητας χωρίς γεγονότα β | |||
| στον 1 χρόνο% (95%CI) | 75.5 (68.8, 81.0) | 74.6 (67.6, 80.3) | 63.1 (55.7, 69.7) |
| στα 2 χρόνια% (95% CI) | 57.7 (50.3, 64.3) | 49.1 (41.5, 56.2) | 43.2 (35.9, 50.2) |
| στα 3 χρόνια% (95% CI) | 46.5 (39.3, 53.4) | 40.9 (33.6, 48.1) | 31.4 (24.8, 38.2) |
| στα 5 χρόνια% (95% CI) | 34.7 (28.0, 41.5) | 34.9 (27.9, 42.0) | 21.4 (15.7, 27.8) |
| στα 9 χρόνια% (95% CI) | 26.0 (19.8, 32.5) | 27.8 (21.1, 34.8) | 18.2 (12.8, 24.3) |
| HRγ (95% CI) (έναντι Vem) | 0.67 (0.53, 0.84) | ||
| Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* | 0.0003 | ||
| HRγ (95% CI) (έναντι Enco 300) | 0.93 (0.73, 1.19) | ||
| Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* | 0.2821 | ||
| Επιβεβαιωμένη Καλύτερη Συνολική Ανταπόκριση (κατά BIRC) | |||
| επιβεβαιωμένο ORR δ, n (%) (95% CI) | 123 (64.1) (56.8, 70.8) | 100 (51.5) (44.3, 58.8) | 78 (40.8) (33.8, 48.2) |
| CR, n (%) | 29 (15.1) | 17 (8.8) | 16 (8.4) |
| PR, n (%) | 94 (49.0) | 83 (42.8) | 62 (32.5) |
| SD, n (%) | 44 (22.9) | 52 (26.8) | 71 (37.2) |
| DCR δ, n (%) (95% CI) | 177 (92.2) (87.4, 95.6) | 163 (84.0) (78.1, 88.9) | 155 (81.2) (74.8, 86.4) |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης (κατά BIRC) | |||
| Διάμεσοςα, μήνες (95% ΔΕ) | 18.6 (12.7, 27.6) | 15.5 (11.1, 29.5) | 12.3 (6,9, 14,5) |
ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης· CR = πλήρης ανταπόκριση· DCR = ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD· οι ανταποκρίσεις Non-CR/Non-PD ισχύουν μόνο για ασθενείς χωρίς βλάβη-στόχο που δεν πέτυχαν CR ή δεν εμφάνισαν PD)· HR = λόγος κινδύνου· NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί· PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου· PR = μερική ανταπόκριση· SD = σταθερή νόσος. Vem = βεμουραφενίμπη. α Λόγος κινδύνου βασισμένος σε στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox β Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (αμφίπλευρου)
- Τιμή σημαντικότητας (p-value)
Σχήμα 1: Μελέτη CMEK162B2301: Kaplan-Meier διάγραμμα PFS κατά BIRC (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023)
(Δεν παρέχεται δυνατότητα απεικόνισης γραφήματος. Η πληροφορία αφορά την οπτική αναπαράσταση του διαγράμματος Kaplan-Meier για την PFS.)
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Η φαρμακοκινητική του binimetinib μελετήθηκε σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολόγηση δύο φορές ημερησίως συγχορηγούμενο με το encorafenib, επιτεύχθηκαν συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης για το binimetinib εντός 15 ημερών, χωρίς υψηλό βαθμό συσσώρευσης. Η μέση (CV%) Cmax,ss ήταν 654 ng/mL (34,7%) και η μέση AUCss ήταν 2,35 ug.h/mL (28,0%) σε συνδυασμό με encorafenib, όπως εκτιμήθηκε μέσω μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAFV600. Η φαρμακοκινητική του binimetinib έχει δειχθεί ότι είναι κατά προσέγγιση γραμμική ως προς τη δόση.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση, το binimetinib απορροφάται ταχέως με διάμεσο Tmax 1,5 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, απορροφήθηκε τουλάχιστον το 50% της δόσης του binimetinib. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg binimetinib μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας, μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του binimetinib κατά 17%, ενώ η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) παρέμεινε αμετάβλητη. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα έδειξε ότι ο βαθμός έκθεσης στο binimetinib δεν μεταβάλλεται παρουσία παράγοντα που μεταβάλλει το γαστρικό pH (ραβεπραζόλη).
Κατανομή
Το binimetinib συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε ποσοστό 97,2% in vitro. Το binimetinib κατανέμεται σε μεγαλύτερο βαθμό στο πλάσμα σε σχέση με το αίμα. Στον άνθρωπο, ο λόγος αίματος προς πλάσμα είναι 0,718. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) του binimetinib είναι 374 L.
Βιομετασχηματισμός
Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, οι βασικές οδοί βιομετατροπής του binimetinib που έχουν παρατηρηθεί στον άνθρωπο συμπεριλαμβάνουν γλυκουρονιδίωση, Ν-απακετυλίωση, υδρόλυση αμιδικής ομάδας, και απώλεια αιθανοδιόλης από την πλευρική αλυσίδα. Η μέγιστη συμβολή της άμεσης γλυκουρονιδίωσης στην κάθαρση του binimetinib εκτιμήθηκε ότι ήταν 61,2%. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, περίπου το 60% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας AUC στο πλάσμα αποδόθηκε στο binimetinib. In vitro, το CYP1A2 και το CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, που αντιπροσωπεύει ποσοστό μικρότερο του 20% της έκθεσης του binimetinib κλινικά.
Αποβολή
Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, ένα μέσο ποσοστό της τάξεως του 62,3% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα ενώ το 31,4% αποβλήθηκε στα ούρα. Στα ούρα, το 6,5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως binimetinib. Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του binimetinib ήταν 28,2 L/ώρα (17,5%). Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής του binimetinib (T1/2) ήταν 8,66 ώρες (8,10 έως 13,6 ώρες).
Αλληλεπιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος
- Επίδραση των επαγωγέων ή αναστολέων του UGT1A1 στο binimetinib: Το binimetinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω διαμεσολαβούμενης από το UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Η έκταση διαμεσολαβούμενων από το UGT1A1 φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι ελάχιστη, και δεν είναι πίθανο να είναι κλινικά σημαντική· ωστόσο, καθώς αυτό δεν έχει αξιολογηθεί σε επίσημη κλινική μελέτη, οι επαγωγείς ή αναστολείς του UGT1A1 πρέπει να χορηγούνται με προσοχή.
- Επίδραση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) στο binimetinib: In vitro, το CYP1A2 και CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, AR00426032 (M3) με οξειδωτική Ν-απομεθυλίωση.
- Επίδραση του binimetinib στα υποστρώματα του κυτοχρώματος (CYP): Το binimetinib είναι ασθενής αναστρέψιμος αναστολέας των ισοενζύμων CYP1A2 και CYP2C9.
- Επίδραση των μεταφορέων στο binimetinib: In vitro πειράματα δείχνουν ότι το binimetinib είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η αναστολή της P-gp ή της BCRP δεν είναι πίθανο να οδηγεί σε κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις του binimetinib καθώς το binimetinib εμφανίζει μέτρια έως υψηλή παθητική διαπερατότητα.
- Επίδραση του binimetinib στους μεταφορείς: Το binimetinib είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου OAT3. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις προκαλούμενες από το binimetinib σε άλλους μεταφορείς. Το binimetinib μεταβολίζεται από ένζυμα UGT και το CYP1A2 και αποτελεί υπόστρωμα της Pgp. Δεν έχουν μελετηθεί συγκεκριμένοι επαγωγείς αυτών των ενζύμων και μπορεί να προκαλέσουν μειωμένη αποτελεσματικότητα.
Ειδικοί πληθυσμοί
- Ηλικία, σωματικό βάρος: Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία ή το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του binimetinib σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό. Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστο. Σε εφήβους με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 ηλικίας 12 έως <18 ετών, οι προσομοιώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δείχνουν ότι οι ακόλουθες δόσεις και μειώσεις δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση στο πλάσμα παρόμοια με αυτή που επιτυγχάνεται σε ενήλικες:
- Βάρος 40 kg και άνω: η δόση ενηλίκων 45 mg BID με την ίδια μείωση δόσης: 30 mg BID.
- Βάρος κάτω των 40 kg: 30 mg BID, με βάση τις προσομοιώσεις σε χαμηλότερες δόσεις, δεν προτείνεται μείωση δόσης.
- Τα παιδιά κάτω των 12 ετών δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με binimetinib.
- Φύλο: Με βάση μια φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, η ΦΚ του binimetinib ήταν παρεμφερής στους άνδρες και στις γυναίκες.
- Φυλή: Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των πιθανών διαφορών στην έκθεση του binimetinib με βάση τη φυλή ή την εθνότητα.
- Ηπατική δυσλειτουργία: Καθώς το binimetinib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μια ειδική κλινική μελέτη με το binimetinib μόνο δείχνουν παρόμοιες εκθέσεις σε ασθενείς με ήπια δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Έχει παρατηρηθεί διπλάσια αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) στο binimetinib σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο C). Αυτή η αύξηση είναι τριπλάσια τόσο στη μέτρια όσο και στη βαριά ηπατική δυσλειτουργία, λαμβάνοντας υπόψη την έκθεση του μη δεσμευμένου binimetinib (βλ. Δοσολογία).
- Σύνδρομο Gilbert: Το binimetinib δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νόσο Gilbert. Η κύρια οδός βιομετατροπής στο ήπαρ του binimetinib είναι η γλυκουρονιδίωση· η απόφαση για θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται από τον θεράποντα ιατρό λαμβάνοντας υπόψη την εξατομικευμένη σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή.
- Νεφρική δυσλειτουργία: Το binimetinib αποβάλλεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m2), είχαν αύξηση κατά 29% στην έκθεση (AUCinf), αύξηση κατά 21% της Cmax, και μείωση κατά 22% της φαινόμενης κάθαρσης (CL/F) σε σύγκριση με των αντίστοιχων υγιών ατόμων. Αυτές οι διαφορές ήταν εντός του εύρους μεταβλητότητας που παρατηρήθηκε και δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του binimetinib σε συνδυασμό με το encorafenib δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αμινοτρανσφεράσες (AST) | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | πριν από την έναρξη, τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες, και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά | — |
| πριν από την έναρξη, τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες, και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά | — |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αρτηριακή πίεση | monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία | κατά την έναρξη και κατά τη διάρκεια της θεραπείας | — |
| Δερματολογική αξιολόγηση | dermatologyΔερματολογικός έλεγχος | πριν από την έναρξη, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή | — |
| LVEF (υπερηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA)) | more_horizΆλλο / λοιπά | πριν από την έναρξη, 1 μήνα μετά την έναρξη, κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά | — |
| Εξέταση κεφαλής και τραχήλου, αξονική τομογραφία (CT) θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίκες) και γενική εξέταση αίματος | more_horizΆλλο / λοιπά | πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά | — |
| Επίπεδα CK και κρεατινίνης | more_horizΆλλο / λοιπά | σε μηνιαία βάση κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά | — |
| Οπτικές διαταραχές | more_horizΆλλο / λοιπά | σε κάθε επίσκεψη | νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων συμπτωμάτων |