Εμπορική Ονομασία ΣΕ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ

MEKTOVI

binimetinib

μεκτοβη

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ

Σκεύασμα	Περιεκτικότητα	Μορφή	Συσκευασία	Barcode	Λιανική
MEKTOVI 15MG/TAB	15 / TAB	επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο	BTx84	2803198501018	1765.06 €

MEKTOVI — Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα

Σελίδα δραστικής open_in_new

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Η θεραπεία με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται υπό την ευθύνη ιατρού έμπειρου στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων. Έλεγχος μετάλλαξης BRAF Πριν από τη λήψη του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαίωση της μετάλλαξης BRAF V600Ε που αξιολογείται από επικυρωμένη, in vitro διαγνωστική ιατρική συσκευή (IVD) με σήμανση CE, για τον αντίστοιχο σκοπό. Εάν η IVD με σήμανση CE δεν υπάρχει διαθέσιμη, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια εναλλακτική επικυρωμένη δοκιμασία. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib έχουν τεκμηριωθεί μόνο σε ασθενείς με όγκους μελανώματος που εκφράζουν μεταλλάξεις BRAF V600E και V600K ή NSCLC που εκφράζει μετάλλαξη BRAF V600E. Το Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με άγριου τύπου κακοήθες μελάνωμα BRAF, ή άγριου τύπου BRAF NSCLC. ` Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση binimetinib είναι 45 mg (τρία δισκία των 15 mg ή ένα δισκίο των 45mg) δύο φορές ημερησίως, με μεσοδιάστημα κατά προσέγγιση 12 ωρών, που αντιστοιχούν σε συνολική ημερήσια δόση 90 mg. Τροποποίηση της δόσης Η αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να απαιτεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παρακάτω, Πίνακας 1 και Πίνακας 2). Για ασθενείς που λαμβάνουν 45 mg binimetinib δύο φορές ημερησίως, η συνιστώμενη μειωμένη δόση του binimetinib είναι 30 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν συνιστάται μείωση της δόσης κάτω από 30 mg δύο φορές ημερησίως. Η θεραπεία πρέπει να διακοπεί εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τη δόση των 30 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως. Εάν η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε μείωση της δόσης αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο εκ νέου κλιμάκωσης της δόσης σε 45 mg δύο φορές ημερησίως. Η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης σε 45 mg δύο φορές ημερησίως δεν συνιστάται εάν η μείωση της δόσης οφείλεται σε δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD) ή σε οποιαδήποτε τοξικότητα Βαθμού 4. Οι συστάσεις τροποποίησης δόσης σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζονται παρακάτω και στους Πίνακες 1 και 2. Εάν εμφανιστούν-σχετιζόμενες με τη θεραπεία τοξικότητες όταν το binimetinib χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με encorafenib, τότε πρέπει ταυτόχρονα και για τις δύο θεραπείες να μειωθεί η δόση, να διακοπεί η χορήγηση προσωρινά ή να διακοπεί η χορήγηση οριστικά. Οι εξαιρέσεις κατά τις οποίες απαιτούνται τροποποιήσεις της δόσης μόνο για το encorafenib (ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες κυρίως με το encorafenib) είναι: σύνδρομο παλαμο πελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας (PPES), ραγοειδίτιδα περιλαμβανομένων ιρίτιδας και ιριδοκυκλίτιδας και παράταση του QTc. Εάν εμφανιστεί μία από αυτές τις τοξικότητες, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) του encorafenib για οδηγίες σχετικά με την τροποποίηση της δόσης του encorafenib. 3 Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί προσωρινά, η δόση του encorafenib πρέπει να μειωθεί σε 300 mg άπαξ ημερησίως κατά τη διάρκεια της προσωρινής διακοπής της δόσης του binimetinib (βλ. Πίνακες 1 και 2), καθώς το encorafenib δεν είναι καλά ανεκτό στη δόση των 450 mg ως μονοθεραπεία. Εάν η χορήγηση του binimetinib διακοπεί οριστικά, το encorafenib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Εάν η χορήγηση του encorafenib διακοπεί προσωρινά (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib), το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά. Εάν η χορήγηση του encorafenib διακοπεί οριστικά, τότε το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Για πληροφορίες σχετικές με τη δοσολογία και τις συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του encorafenib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib. Πίνακας 1: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το binimetinib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib) για επιλεγμένες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςα Binimetinib Δερματικές αντιδράσεις

Βαθμού 2 Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί. Εάν το εξάνθημα επιδεινωθεί ή δεν βελτιωθεί εντός 2 εβδομάδων θεραπείας, το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και κατόπιν να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση εάν πρόκειται για πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν ή να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση εάν πρόκειται για επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 2.

Βαθμού 3 Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως ότου βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 και να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση εάν πρόκειται για πρωτοεμφανιζόμενο συμβάν ή να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση εάν πρόκειται για επανεμφανιζόμενο συμβάν Βαθμού 3.

Βαθμού 4 Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Οφθαλμικά συμβάντα

Συμπτωματικές αποκολλήσεις του μελάγχρου επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς (RPED) (Βαθμού 2 ή 3) Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 2 εβδομάδων και να επαναληφθεί ο οφθαλμολογικός έλεγχος περιλαμβανομένης της εξέτασης οπτικής οξύτητας

Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί στην ίδια δόση.
Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 2, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε χαμηλότερη δόση
Εάν δεν βελτιωθούν σε Βαθμού 2, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Συμπτωματικές RPED (Βαθμού 4) σχετιζόμενες με μειωμένη οπτική οξύτητα (Βαθμού 4) Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Απόφραξη αμφιβληστροειδικής φλέβας (RVO) Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Καρδιακά συμβάντα

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Το binimetinib προορίζεται για χορήγηση σε συνδυασμό με το encorafenib. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις προειδοποιήσεις και τις προφυλάξεις που σχετίζονται με τη θεραπεία με encorafenib, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.4 της ΠΧΠ του encorafenib. Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με αναστολέα του BRAF Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη χρήση του συνδυασμού binimetinib με encorafenib, σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου υπό προηγηθείσα θεραπεία με αναστολέα του BRAF, χορηγούμενου για μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού θα ήταν μειωμένη σε αυτούς τους ασθενείς. Binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα αποτελεσματικότητας για τον συνδυασμό binimetinib και encorafenib από ασθενείς με μελάνωμα θετικό στη μετάλλαξη BRAF V600, ή μεταλλαγμένο NSCLC BRAF V600E που έχει εγκεφαλικές μεταστάσεις (βλ. παράγραφο 5.1). Δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD) LVD, οριζόμενη ως συμπτωματικές ή ασυμπτωματικές μειώσεις του κλάσματος εξώθησης μπορεί να εμφανισθεί κατά τη χορήγηση του binimetinib. Συνιστάται αξιολόγηση του LVEF με υπερηχοκαρδιογράφημα ή ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία (MUGA) πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib, 1 μήνα μετά την έναρξη, και κατόπιν σε διαστήματα περίπου 3 μηνών ή συχνότερα, όταν ενδείκνυται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εμφάνιση μειωμένου LVEF μπορεί να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2). Η ασφάλεια του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με αρχική τιμή LVEF είτε κάτω του 50% ή κάτω από το οριζόμενο θεσμικά κατώτατο όριο του φυσιολογικού εύρους. Ως εκ τούτου, σε αυτούς τους ασθενείς, το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και για οποιαδήποτε συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, LVEF Βαθμού 3-4, ή απόλυτη μείωση του LVEF από την αρχική τιμή ≥ 10%, το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά και το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες έως την ανάκαμψη. Αιμορραγία 8 Αιμορραγικά επεισόδια, περιλαμβανομένων επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας, μπορεί να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση του binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8). Ο αιμορραγικός κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιπηκτικής και αντιαιμοπεταλιακής αγωγής. Η εκδήλωση αιμορραγικών επεισοδίων Βαθμού ≥ 3 πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2) και όπως ενδείκνυται κλινικά. Οφθαλμικές τοξικότητες Οφθαλμικές τοξικότητες περιλαμβανομένων RPED και RVO μπορεί να εμφανισθούν κατά τη χορήγηση binimetinib. Ραγοειδίτιδα, περιλαμβανομένων ιριδοκυκλίτιδας και ιρίτιδας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Το binimetinib δεν συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό RVO. Η ασφάλεια του binimetinib δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση RVO όπως μη ελεγχόμενο γλαύκωμα, οφθαλμική υπέρταση, μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης ή ιστορικό συνδρόμων υπεργλοιότητας ή υπερπηκτικότητας. Ως εκ τούτου, το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται σε κάθε επίσκεψη για συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων οπτικών διαταραχών. Εάν εντοπισθούν συμπτώματα νεοεμφανιζόμενων ή επιδεινούμενων διαταραχών της όρασης περιλαμβανομένων μειωμένης κεντρικής όρασης, θαμπής όρασης, ή απώλειας της όρασης, συνιστάται άμεση οφθαλμολογική εξέταση. Η εμφάνιση συμπτωματικής RPED μπορεί να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της θεραπείας, μείωση της δόσης ή με οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά με την εμφάνιση RVO (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει ραγοειδίτιδα, ανατρέξτε στην παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib για οδηγίες. Αυξημένα επίπεδα CK και ραβδομυόλυση Ασυμπτωματικές αυξήσεις των επιπέδων CK έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8), και όχι συχνά έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με νευρομυϊκές παθήσεις που σχετίζονται με αύξηση της CK και ραβδομυόλυση. Τα επίπεδα της CK και της κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται σε μηνιαία βάση κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά. Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται να διατηρεί επαρκή πρόσληψη υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων, τον βαθμό αύξησης της CK ή τον βαθμό αύξησης της κρεατινίνης, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης, προσωρινή διακοπή της δόσης ή οριστική διακοπή του binimetinib (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Υπέρταση Υπέρταση, ή επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης, μπορεί να εμφανισθεί με τη χρήση του binimetinib. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να μετράται κατά την έναρξη και να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με έλεγχο της υπέρτασης μέσω καθιερωμένης θεραπείας κατά περίπτωση. Σε περίπτωση βαριάς υπέρτασης, συνιστάται προσωρινή διακοπή του binimetinib έως ότου επιτευχθεί έλεγχος της υπέρτασης (βλ. Πίνακα 2 στην παράγραφο 4.2). 9 Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE) VTE μπορεί να εμφανισθεί κατά τη χορήγηση binimetinib (βλ. παράγραφο 4.8). Το binimetinib πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης VTE ή έχουν ιστορικό VTE. Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο ασθενής αναπτύξει VTE ή πνευμονική εμβολή, πρέπει να αντιμετωπισθεί με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Πνευμονίτιδα/Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) Πνευμονίτιδα/ILD μπορεί να εμφανισθεί με το binimetinib. Η θεραπεία με binimetinib πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς με υποψία πνευμονίτιδας ή ILD, περιλαμβανομένων των ασθενών με νεοεμφανιζόμενα ή εξελισσόμενα συμπτώματα ή ευρήματα όπως βήχας, δύσπνοια, υποξία, δικτυωτές σκιάσεις ή πνευμονικά διηθήματα (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Το binimetinib πρέπει να διακόπτεται οριστικά σε ασθενείς που έχουν διαγνωσθεί με πνευμονίτιδα ή ILD σχετιζόμενη με τη θεραπεία. Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες Νέες πρωτοπαθείς κακοήθειες, δερματικές και μη δερματικές, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αναστολείς του BRAF και μπορεί να εμφανισθούν όταν το binimetinib χορηγείται σε συνδυασμό με encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Δερματικές κακοήθειες Δερματικές κακοήθειες, όπως καρκίνωμα δέρματος από πλακώδες επιθήλιο (cuSCC) περιλαμβανομένου του κερατοακανθώματος, έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με binimetinib χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib. Δερματολογικές αξιολογήσεις πρέπει να διεξάγονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib, κάθε 2 μήνες κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 6 μήνες μετά τη διακοπή του συνδυασμού. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να αντιμετωπίζονται με εκτομή και παθολογοανατομική αξιολόγηση της δερματικής βλάβης. Στους ασθενείς πρέπει να δίδεται η οδηγία να ενημερώνουν αμέσως τους γιατρούς τους εάν αναπτυχθούν νέες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία με binimetinib και encorafenib πρέπει να συνεχιστεί χωρίς τροποποιήσεις της δόσης. Μη δερματικές κακοήθειες Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το encorafenib μπορεί να προάγει την εμφάνιση κακοηθειών που σχετίζονται με ενεργοποίηση του RAS μέσω μετάλλαξης ή άλλων μηχανισμών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib πρέπει να υποβληθούν σε εξέταση κεφαλής και τραχήλου, αξονική τομογραφία (CT) θώρακος/κοιλίας, εξέταση πρωκτού και πυέλου (για τις γυναίκες) και γενική εξέταση αίματος πριν από την έναρξη, κατά τη διάρκεια και κατά τη λήξη της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του binimetinib και του encorafenib σε ασθενείς που αναπτύσσουν θετικές στη μετάλλαξη RAS μη δερματικές κακοήθειες. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι πρέπει να εξετασθούν προσεκτικά προτού χορηγηθεί το binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib σε ασθενείς με προγενέστερο ή συνυπάρχοντα καρκίνο σχετιζόμενο με μετάλλαξη στο γονίδιο RAS. Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS) Η εμφάνιση TLS, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα, έχει συσχετιστεί με τη χρήση του binimetinib σε συνδυασμό με το encorafenib (βλ. παράγραφο 4.8). Οι παράγοντες κινδύνου για TLS 10 περιλαμβάνουν υψηλή επιβάρυνση όγκου, προϋπάρχουσα χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, αφυδάτωση, υπόταση και όξινα ούρα. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να αντιμετωπίζονται άμεσα όπως ενδείκνυται κλινικά και θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προφυλακτικής ενυδάτωσης. Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες περιλαμβανομένων των αυξήσεων AST και ALT μπορεί να παρατηρηθούν με το binimetinib (βλ παράγραφο 4.8). Οι τιμές των ηπατικών δοκιμασιών πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας με binimetinib και encorafenib και τουλάχιστον σε μηνιαία βάση κατά τους 6 πρώτους μήνες της θεραπείας, και στη συνέχεια όταν ενδείκνυται κλινικά. Οι παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσωρινή διακοπή της δόσης, μείωση της δόσης, ή οριστική διακοπή της θεραπείας (βλ. Πίνακα 1 στην παράγραφο 4.2). Ηπατική δυσλειτουργία Ο μεταβολισμός στο ήπαρ κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης είναι η κύρια οδός αποβολής του binimetinib (βλ. παράγραφο 5.2). Δεδομένου ότι το encorafenib δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια (Child Pugh B) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh C), η χορήγηση του binimetinib δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Δυσανεξία στη λακτόζη Το Mektovi περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο binimetinib Το binimetinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω διαμεσολαβούμενης από το UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Η έκταση των διαμεσολαβούμενων από το UGT1A1 φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντική (βλ. παράγραφο 5.2)· ωστόσο, καθώς δεν έχει αξιολογηθεί σε επίσημη κλινική μελέτη, οι επαγωγείς UGT1A1 (όπως η ριφαμπικίνη και η φαινοβαρβιτάλη) και οι αναστολείς (όπως ινδιναβίρη, αταζαναβίρη, σοραφενίμπη) πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Παρότι το encorafenib είναι ένας σχετικά ισχυρός αναστρέψιμος αναστολέας του UGT1A1, δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά διαφορές στην έκθεση του binimetinib κατά τη συγχορήγηση του binimetinib με encorafenib (βλ. παράγραφο 5.2). Οι επαγωγείς των ενζύμων CYP1A2 (όπως η καρβαμαζεπίνη και η ριφαμπικίνη) και οι επαγωγείς της διαμεσολαβούμενης από την P-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp) μεταφοράς (όπως το βότανο Saint John’s ή η φαινυτοΐνη) μπορεί να μειώσουν την έκθεση στο binimetinib, με ενδεχόμενη συνέπεια τη μειωμένη αποτελεσματικότητα. Επιδράσεις του binimetinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Το binimetinib είναι δυνητικός επαγωγέας του ενζύμου CYP1A2 και η χρήση του με άλλα ευαίσθητα υποστρώματα (όπως η ντουλοξετίνη ή η θεοφυλλίνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή. 11 Το binimetinib είναι ασθενής επαγωγέας του ενζύμου OAT3 και η χρήση του με ευαίσθητα υποστρώματα (όπως η πραβαστατίνη ή η σιπροφλοξασίνη) πρέπει να γίνεται με προσοχή.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Binimetinib

Βαθμού 2 μείωση του κλάσματος Το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες. εξώθησης αριστερής κοιλίας

Εάν είναι ασυμπτωματική: (LVEF) ή ασυμπτωματική, Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων. Το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί απόλυτη μείωση του LVEF πάνω σε μειωμένη δόση επί παρουσίας όλων των παρακάτω εντός από 10% από την αρχική τιμή 4 εβδομάδων: που είναι κάτω από το κατώτερο o Το LVEF είναι στο ή πάνω από το κατώτερο φυσιολογικό φυσιολογικό όριο (LLN) όριο (LLN) o Απόλυτη μείωση από την αρχική τιμή 10% ή μικρότερη.
Εάν η τιμή του LVEF δεν αποκατασταθεί εντός 4 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Βαθμού 3 ή 4 μείωση του LVEF ή συμπτωματική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVD) To binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Το LVEF πρέπει να αξιολογείται ανά 2 εβδομάδες μέχρι να αποκατασταθεί. Ραβδομυόλυση/Αύξηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CK)

Βαθμού 3 (CK > 5 - 10x του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN)) ασυμπτωματική Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί και πρέπει να διασφαλίζεται ότι ο ασθενής είναι επαρκώς ενυδατωμένος.

Βαθμού 4 (CK > 10x ULN) ασυμπτωματική Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1. Πρέπει να διασφαλίζεται η επαρκής ενυδάτωση του ασθενή.

Βαθμού 3 ή βαθμού 4 (CK > 5x ULN) με μυϊκά συμπτώματα ή νεφρική δυσλειτουργία Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1.

Εάν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. 5 Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειαςα Binimetinib Φλεβική θρομβοεμβολή (VTE)

Ανεπίπλεκτη εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) ή πνευμονική εμβολή (PE) ≤ Βαθμού 3 Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά.

Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Βαθμού 4 PE Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες

Η δόση του binimetinib πρέπει να διατηρηθεί. Βαθμού 2 ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή

Εάν δεν βελτιωθεί εντός 2 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει αμινοτρανσφεράση της αλανίνης να διακοπεί προσωρινά μέχρι να βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή (ALT) > 3x - ≤ 5x του ανώτερου στα αρχικά επίπεδα και κατόπιν να επαναχορηγηθεί στην ίδια φυσιολογικού ορίου (ULN)) δόση.

Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως Πρώτη εμφάνιση Βαθμού 3 4 εβδομάδων (AST ή ALT > 5x ULN και χολερυθρίνη αίματος > 2x ULN) - Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή

Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Πρώτη εμφάνιση Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN) Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων.

Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο, ή
Εάν δεν βελτιωθεί, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Ή, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανεμφάνιση Βαθμού 3 (AST ή Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του ALT > 5x ULN και χολερυθρίνη binimetinib. αίματος > 2x ULN)

Επανεμφάνιση συμβάντος Βαθμού 4 (AST ή ALT > 20 ULN) Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/πνευμονίτιδα

Βαθμού 2 Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως 4 εβδομάδων.

Εάν βελτιωθεί σε Βαθμού 0 ή 1, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή
Εάν δεν υποχωρήσει εντός 4 εβδομάδων, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.
Βαθμού 3 ή Βαθμού 4 Κριτήρια Συνήθους Ορολογίας για τα Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (NCI CTCAE) έκδοση 4.03 α 6 Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης για το binimetinib (χορηγούμενο σε συνδυασμό με encorafenib) για άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαρύτητα ανεπιθύμητης ενέργειας

Binimetinib Επανεμφανιζόμενες ή μη ανεκτές Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 2 4 εβδομάδων.

Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το Πρωτοεμφανιζόμενες binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένη δόση, ή ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3
Εάν δεν βελτιωθούν, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Το binimetinib πρέπει να διακοπεί προσωρινά για διάστημα έως Πρωτοεμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4 4 εβδομάδων.
Εάν βελτιωθούν σε Βαθμού 0 ή 1 ή στα αρχικά επίπεδα, το binimetinib πρέπει να επαναχορηγηθεί σε μειωμένο δοσολογικό επίπεδο, ή
Εάν δεν βελτιωθούν, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Ή, το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Επανεμφανιζόμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3 Πρέπει να εξετασθεί το ενδεχόμενο οριστικής διακοπής του binimetinib.

Επανεμφανιζόμενες

ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 4 Το binimetinib πρέπει να διακοπεί οριστικά. Διάρκεια της θεραπείας Η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί έως ότου ο ασθενής δεν αποκομίζει πλέον όφελος ή έως την ανάπτυξη μη αποδεκτής τοξικότητας. Παραλειπόμενες δόσεις Εάν παραλειφθεί μία δόση του binimetinib, δεν πρέπει να ληφθεί εάν απομένουν λιγότερες από 6 ώρες έως την επόμενη δόση. Έμετος Σε περίπτωση εμέτου μετά τη χορήγηση του binimetinib, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει εκ νέου τη δόση και πρέπει να λάβει την επόμενη προγραμματισμένη δόση. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (βλ. παράγραφο 5.2). Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A). Δεδομένου ότι το encorafenib δεν συνιστάται για ασθενείς με μέτρια (Child-Pough Β) ή βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pough C), η χορήγηση του binimetinib σε αυτούς τους ασθενείς δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ του encorafenib). Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του binimetinib δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. 7 Τρόπος χορήγησης Το Mektovi προορίζεται για χρήση από του στόματος. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με νερό. Μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν, τα δισκία Mektovi 15 mg μπορούν να διασκορπιστούν σε ένα μικρό ποτήρι (περίπου 10 mL) με νερό, χυμό πορτοκαλιού ή χυμό μήλου και να ληφθούν άμεσα.Το ποτήρι θα πρέπει να ξεπλυθεί με περίπου 10 mL νερού, χυμού πορτοκαλιού ή χυμού μήλου και το περιεχόμενο να καταναλωθεί αμέσως.

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας/Αντισύλληψη στις γυναίκες Οι γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με binimetinib και για διάστημα τουλάχιστον 1 μήνα μετά την τελευταία δόση. Κύηση Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση του binimetinb σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το binimetinb δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ικανότητας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Εάν το binimetinb χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος ενόσω λαμβάνει binimetinb, η ασθενής πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο. Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το binimetinib ή ο μεταβολίτης του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με Mektovi, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη μητέρα. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση του binimetinib στη γονιμότητα.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EE03 Μηχανισμός δράσης Το binimetinib είναι ένας μη ανταγωνιστικός του ATP, αναστρέψιμος αναστολέας της δράσης των μεσολαβούμενων από μιτογόνα, ενεργοποιούμενων από εξωκυττάρια σήματα κινασών 1 (ΜΕΚ1) και MEK2. Σε ελεύθερο κυττάρων σύστημα, το binimetinib αναστέλλει τις κινάσες MEK1 και MEK2 με ημίσεια μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) εύρους 12-46 nM. Οι πρωτεΐνες MEK είναι ανοδικοί ρυθμιστές της σηματοδοτικής οδού της ρυθμιζόμενης από εξωκυττάρια σήματα κινάσης (ERK), που προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Στο μελάνωμα και άλλες μορφές καρκίνου, αυτή η οδός ενεργοποιείται συνήθως από μεταλλαγμένες μορφές του BRAF που ενεργοποιεί την κινάση MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ενεργοποίηση της MEK από την κινάση BRAF και 18 αναστέλλει τη δράση της κινάσης MEK. Το binimetinib αναστέλλει την ανάπτυξη κυτταρικών σειρών μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600 και καταδεικνύει αντινεοπλασματικές επιδράσεις σε ζωικά μοντέλα μελανώματος που φέρουν μετάλλαξη BRAF V600. Συνδυασμός με encorafenib Το binimetinib και το encorafenib (αναστολέας BRAF, βλ. παράγραφο 5.1 της ΠΧΠ του encorafenib) αναστέλλουν αμφότερα την οδό MAPK, με αποτέλεσμα υψηλότερη αντινεοπλασματική δραστικότητα σε σύγκριση με τη θεραπεία με οποιοδήποτε φάρμακο μόνο του. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Μη Εξαιρέσιμο ή Μεταστατικό Μελάνωμα με Μετάλλαξη BRAF V600 Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του binimetinib σε συνδυασμό με encorafenib αξιολογήθηκαν σε μια 2 περιόδων, Φάσης III, τυχαιοποιημένη (1:1:1) ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη V600 E ή K στο γονίδιο BRAF (Μελέτη CMEK162B2301), που ανιχνεύτηκε μέσω ελέγχου του BRAF. Οι ασθενείς είχαν ιστολογικά επιβεβαιωμένο μελάνωμα του δέρματος ή μελάνωμα αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας, ωστόσο αποκλείστηκαν εκείνοι με μελάνωμα του ραγοειδούς χιτώνα ή των βλεννογόνων. Οι ασθενείς επιτράπηκε να λάβουν προηγούμενη επικουρική θεραπεία και μία προηγούμενη γραμμή ανοσοθεραπείας για μη εξαιρέσιμη τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο. Δεν επετράπη προηγούμενη θεραπεία με BRAF/MEK αναστολείς. Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 1 Στην Περίοδο 1, οι ασθενείς της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως και encorafenib 450 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Enco 300, n = 194), ή βεμουραφενίμπη 960 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (σκέλος εφεξής αναφερόμενο ως Vem, n = 191). Η θεραπεία συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Η διαστρωμάτωση της τυχαιοποίησης έγινε με βάση το Στάδιο (IIIB, IIIC, IVM1a ή IVM1b, έναντι IVM1c) κατά AJCC (Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο) και την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών) (0 έναντι 1) και την προηγούμενη ανοσοθεραπεία για μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο (ναι έναντι όχι). Το πρωτεύον μέτρο έκβασης για την αποτελεσματικότητα ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με τη βεμουραφενίμπη, σύμφωνα με την αξιολόγηση μιας τυφλοποιημένης ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (BIRC). Η PFS όπως αξιολογήθηκε από τους ερευνητές (αξιολόγηση ερευνητή) συνιστούσε υποστηρικτική ανάλυση. Ένα επιπρόσθετο δευτερεύον τελικό σημείο συμπεριελάμβανε την PFS στο σκέλος Combo 450 συγκριτικά με το σκέλος Enco 300. Άλλες δευτερεύουσες συγκρίσεις αποτελεσματικότητας μεταξύ των σκελών Combo 450 και βεμουραφενίμπης ή Enco 300 συμπεριελάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), τη διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) και το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) με βάση την αξιολόγηση της BIRC και του ερευνητή. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη (εύρος 20-89), 58% ήταν άνδρες, 90% ήταν Καυκάσιοι, και 72% των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία στην κλίμακα λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG 0. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν μεταστατική νόσο (95%) και νόσο Σταδίου IVM1c (64%)· το 27% των ασθενών είχαν αυξημένα αρχικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) στον ορό, και το 45% των ασθενών είχαν τουλάχιστον 3 όργανα με διήθηση όγκου κατά την έναρξη και το 3,5% είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις. 27 ασθενείς (5%) είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (αντι-PD1/PDL1 αντισώματα ή ιπιλιμουμάμπη) (8 ασθενείς στο σκέλος Combo 450 (4%)· 7 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης (4%)· 12 ασθενείς στο σκέλος Enco 300 (6%) περιλαμβανομένων 22 ασθενών επί εδάφους μεταστάσεων (6 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 5 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης· 11 ασθενείς στο σκέλος Enco 300) και 5 ασθενείς σε καθεστώς επικουρικής θεραπείας (2 ασθενείς στο σκέλος Combo 450· 2 ασθενείς στο σκέλος της βεμουραφενίμπης 1 ασθενής στο σκέλος Enco 300). 19 Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν 11,7 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450, 7,1 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με encorafenib 300 mg και 6,2 μήνες για τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Η διάμεση σχετική ένταση της δόσης (RDI) για το σκέλος Combo 450 ήταν 99,6% για το binimetinib και 100% για το encorafenib. Η διάμεση RDI ήταν 86,2% για το σκέλος Enco 300 και 94,5% για τη βεμουραφενίμπη. Η Περίοδος 1 της μελέτης CMEK162B2301 κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Combo 450 συγκριτικά με τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βεμουραφενίμπη. Ο Πίνακας 4 συνοψίζει τα αποτελέσματα για την PFS και άλλες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με βάση την κεντρική αξιολόγηση των δεδομένων από μια τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή ακτινολόγων. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή ήταν συμβατά με την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση. Μη στρωματοποιημένες αναλύσεις υποομάδων κατέδειξαν σημειακές εκτιμήσεις υπέρ του Combo 450, περιλαμβανομένων της LDH κατά τη έναρξη, της κατάστασης λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG και του σταδίου AJCC. 20 Πίνακας 4: Μελέτη CMEK162B2301, Περίοδος 1: Αποτελέσματα επιβίωσης χωρίς εξέλιξη νόσου και επιβεβαιωμένης συνολικής ανταπόκρισης (ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση) Encorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450) Encorafenib n = 194 (Enco 300) Βεμουραφενίμπη n = 191 (Vem) Ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016 PFS (κύρια ανάλυση) Αριθμός συμβάντων (%) 98 (51,0) 96 (49,5) 106 (55,5) Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ) 14,9 (11,0, 18,5) 9,6 (7,5, 14,8) 7,3 (5,6, 8,2) HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem) Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β 0,54 (0,41, 0,71) <0,0001 HRα (95% ΔΕ) (έναντι Vem) Ονομαστική τιμή p 0,68 (0,52, 0,90) 0,007 HRα (95% ΔΕ) (έναντι Enco 300) 0,75 (0,56, 1,00) Τιμή p (στρωματοποιημένος έλεγχος λογαριθμικής κατάταξης)β 0,051 Επιβεβαιωμένες συνολικές ανταποκρίσεις Ποσοστό συνολικής 121 (63,0) ανταπόκρισης, n (%) (95% ΔΕ) (55,8, 69,9) 98 (50,5) 77 (40,3) (43,3, 57,8) (33,3, 47,6) CR, n (%) 15 (7,8) 10 (5,2) 11 (5,8) PR, n (%) 106 (55,2) 88(45,4) 66 (34,6) SD, n (%) 46 (24,0) 53(27,3) 73 (38,2) 177 (92,2) (87,4, 95,6) 163 (84,0) (78,1, 88,9) 156 (81,7) (75,4, 86,9) 16,6 (12,2, 20,4) 14,9 (11,1, NE) 12,3 (6,9, 16,9) DCR, n (%) (95% ΔΕ) Διάρκεια Ανταπόκρισης Διάμεσος, μήνες (95% ΔΕ) ΔΕ = διάστημα εμπιστοσύνης· CR = πλήρης ανταπόκριση· DCR = ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD· οι ανταποκρίσεις Non-CR/Non-PD ισχύουν μόνο για ασθενείς χωρίς βλάβη-στόχο που δεν πέτυχαν CR ή δεν εμφάνισαν PD)· HR = λόγος κινδύνου· NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί· PFS = επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου· PR = μερική ανταπόκριση· SD = σταθερή νόσος. Vem = βεμουραφενίμπη. α Λόγος κινδύνου βασισμένος σε στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox β Τιμή p στρωματοποιημένου ελέγχου λογαριθμικής κατάταξης (αμφίπλευρου) Ποιότητα Ζωής (QoL) (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 19 Μαΐου 2016) Χρησιμοποιήθηκαν τα ερωτηματολόγια Λειτουργική Αξιολόγηση της Αντικαρκινικής ΘεραπείαςΜελάνωμα (FACT-M), το βασικό ερωτηματολόγιο για την ποιότητα ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού για την Έρευνα και Θεραπεία του Καρκίνου (EORTC QLQ-C30) και το ερωτηματολόγιο 5 Διαστάσεων, 5 Επιπέδων (EQ-5D-5L) της ομάδας EuroQoL, για τη διερεύνηση των μέτρων των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων (PRO) της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, της λειτουργικότητας, των συμπτωμάτων του μελανώματος, και των σχετιζόμενων με τη θεραπεία 21 ανεπιθύμητων ενεργειών. Η κατά 10% σαφής επιδείνωση του FACT-M και του EORTC QLQ-C30 ήταν σημαντικά καθυστερημένη στους ασθενείς υπό θεραπεία με Combo 450 σε σχέση με άλλες θεραπείες. Ο διάμεσος χρόνος έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του FACT-M δεν επιτεύχθηκε στο σκέλος Combo 450 και ήταν 22,1 μήνες (95% ΔΕ 15,2, NE) στο σκέλος της βεμουραφενίμπης με λόγο κινδύνου (HR) για τη διαφορά, 0,46 (95% ΔΕ: 0,29, 0,72). Μία ανάλυση του χρόνου έως τη σαφή επιδείνωση κατά 10% στη βαθμολογία του EORTC QLQ-C30 παρείχε παρεμφερή αποτελέσματα. Οι ασθενείς που έλαβαν Combo 450 ανέφεραν απουσία μεταβολής ή ελαφρά βελτίωση στη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της βαθμολογίας του δείκτη EQ-5D-5L σε όλες τις επισκέψεις, ενώ οι ασθενείς που έλαβαν βεμουραφενίμπη ή encorafenib ανέφεραν μειώσεις σε όλες τις επισκέψεις (με στατιστικά σημαντικές διαφορές). Μια αξιολόγηση της διαχρονικής μεταβολής στη βαθμολογία έδειξε την ίδια τάση για το EORTC QLQ-C30 και σε όλες τις επισκέψεις για το FACT-M. Μελέτη CMEK162B2301, περίοδος 2 Η Περίοδος 2 της μελέτης CMEK162B2301 σχεδιάστηκε προκειμένου να εκτιμηθεί η συμβολή του binimetinib στον συνδυασμό encorafenib και binimetinib. Η PFS για το encorafenib 300 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως χορηγούμενο σε συνδυασμό με binimetinib 45 mg από του στόματος δύο φορές ημερησίως (Combo 300, n = 258), συγκρίθηκε με την PFS για το Enco 300 (n = 280, περιλαμβανομένων 194 ασθενών της Περιόδου 1 και 86 ασθενών της Περιόδου 2). Η ένταξη στην Περίοδο 2 άρχισε μετά την τυχαιοποίηση όλων των ασθενών της Περιόδου 1. Τα προκαταρκτικά δεδομένα της Περιόδου 2 με ημερομηνία αποκοπής 9 Νοεμβρίου 2016 κατέδειξαν τη συμβολή του binimetinib με βελτιωμένη διάμεση εκτίμηση PFS 12,9 μηνών (95% ΔΕ: 10,1, 14,0) για το Combo 300 συγκριτικά με 9,2 μηνών (95% ΔΕ: 7,4, 11,0) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2) από την ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BIRC). Παρεμφερή αποτελέσματα παρατηρήθηκαν από την αξιολόγηση του ερευνητή. Το επιβεβαιωμένο ποσοστό ORR από την BIRC ήταν 65,9% (95% ΔΕ: 59,8, 71,7) για το Combo 300 και 50,4% (95% ΔΕ: 44,3, 56,4) για το Enco 300 (Περίοδοι 1 και 2). Η διάμεση DOR για τις επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις από την BIRC ήταν 12,7 μήνες [95% ΔΕ: 9,3, 15,1] για το Combo 300 και 12,9 μήνες [95% ΔΕ: 8,9, 15,5] για το Enco 300. Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη για το Combo 300 έναντι του Enco 300, 52,1 εβδομάδες έναντι 31,5 εβδομάδες. Τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας της Μελέτης CMEK162B2301, περίοδοι 1 και 2 (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων:31 Μαρτίου 2023) Η τελική ανάλυση αποτελεσματικότητας ήταν συνεπής με τα αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης και έδειξε όφελος στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 450 σε σύγκριση με τη βεμουραφενίμπη (HR 0.67 [95%CI: 0.53, 10,84] με διάμεση OS 33.6 μήνες έναντι 16.9 μήνες). Τα αποτελέσματα PFS και ORR (βάσει BIRC) επίσης επιβεβαίωσαν αριθμητικό όφελος υπέρ του Combo 450, με 7.6 μήνες μεγαλύτερη διάμεση PFS στο σκέλος του Combo 450 σε σύγκριση με το σκέλος της βεμουραφενίμπης, δείτε όλα τα λεπτομερή τελικά αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στον Πίνακα 5 και τις Εικόνες 1 και 2 παρακάτω. Επιπλέον, η τελική ανάλυση της Περιόδου 2 έδειξε μια αριθμητική διαφορά στην συνολική επιβίωση (OS) για το Combo 300 (Περίοδος 2) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία Enco 300 (Περίοδοι 1+2) (HR 0.89 [95%CI: 0.72, 1.09] με διάμεση OS 27.1 μήνες [95% CI: 21.6, 33.3] έναντι 22.7 μήνες [95%CI: 19.3, 29.3]). Η διάμεση PFS παρέμεινε μεγαλύτερη στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) από ό,τι στο σκέλος Enco 300 (Περίοδοι 1+2) με εκτιμήσεις διάμεσης PFS 12.9 μήνες (95% CI: 10.9, 14.9) και 9.2 μήνες (95% CI: 7.4, 11.1), αντίστοιχα. Το επιβεβαιωμένο ORR (κατά BIRC) ήταν 67.8% (95% CI: 61.8, 73.5) και 51.4% (95% CI: 45.4, 57.4) στο σκέλος του Combo 300 (Περίοδος 2) και του Enco 300 (Περίοδοι 1 + 2), αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και βάσει της εκτίμησης του Ερευνητή. 22 Πίνακας 5: Μελέτη CMEK162B2301: Τελικά αποτελέσματα για την PFS, OS και τον επιβεβαιωμένο ORR (ημερομηνία διακοπής: 31 Μαρτίου 2023) Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450) Encorafenib N=194 (Enco 300) Βεμουραφενίμπ η N=191 (Vem) Τελική ανάλυση ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023 PFS (κατά BIRC) Αριθμός συμβάντων (%) 123 (64.1) 119 (61.3) 121 (63.4) Διάμεσοςα, μήνες (95% ΔΕ) 14.9 (11.0, 20.2) 9.6 (7.4, 14.8) 7.3 (5.6, 7.9) HRγ (95% CI) (έναντι Vem) 0.51 (0.39, 0.66) Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* <0.0001 0.68 (0.53,0.88) 0.0017 0.77 (0.60, 0,99) HRγ (95% CI) (έναντι 0.0214 Enco 300) Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* OS Αριθμός συμβάντων (%) 139 (72.4) 125 (64.4) 147 (77.0) Διάμεσοςα, μήνες (95% CI) 33.6 (24.4, 39.2) 23.5 (19.6, 33.6) 16.9 (14.0, 24.5) 74.6 (67.6, 80.3) 63.1 (55.7, 69.7) στα 2 χρόνια% (95% CI) 57.7 (50.3, 64.3) 49.1 (41.5, 56.2) 43.2 (35.9, 50.2) στα 3 χρόνια% (95% CI) 46.5 (39.3, 53.4) 40.9 (33.6, 48.1) 31.4 (24.8, 38.2) στα 5 χρόνια% (95% CI) 34.7 (28.0, 41.5) 34.9 (27.9, 42.0) 21.4 (15.7, 27.8) στα 9 χρόνια% (95% CI) 26.0 (19.8, 32.5) 27.8 (21.1, 34.8) 18.2 (12.8, 24.3) HRγ (95% CI) (έναντι Vem) 0.67 (0.53, 0.84) Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* 0.0003 0.74 (0.58,0.94) 0.0063 Εκτίμηση πιθανότητας χωρίς γεγονότα β στον 1 χρόνο% (95%CI) 75.5 (68.8, 81.0) HRγ (95% CI) (έναντι 0.93 (0.73, 1.19) Enco 300) 0.2821 Log-rank p-τιμή (μονόπλευρη)* Επιβεβαιωμένη Καλύτερη Συνολική Ανταπόκριση (κατά BIRC) επιβεβαιωμένο ORR δ, n (%) (95% CI) 123 (64.1) (56.8, 70.8) 100 (51.5) (44.3, 58.8) 78 (40.8) (33.8, 48.2) CR, n (%) 29 (15.1) 17 (8.8) 16 (8.4) PR, n (%) 94 (49.0) 83 (42.8) 62 (32.5) SD, n (%) 44 (22.9) 52 (26.8) 71 (37.2) 23 DCR δ, n (%) (95% CI) 177 (92.2) (87.4, 95.6) 163 (84.0) (78.1, 88.9) 155 (81.2) (74.8, 86.4) 15.5 (11.1, 29.5) 12.3 (6.9, 14.5) Διάρκεια Ανταπόκρισης (κατά BIRC) Διάμεσοςα, μήνες (95% ΔΕ) 18.6 (12.7, 27.6) CI=Διάστημα Εμπιστοσύνης; CR=πλήρης Ανταπόκριση; PR=Μερική Ανταπόκριση; SD=Σταθερή Νόσος; DCR=Ποσοστό Ελέγχου της Νόσου (CR+PR+SD+Μη CR/Μη PD); HR=Λόγος Κινδύνου; ORR=Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης (CR+PR); PR και CR επιβεβαιώνονται από επαναληπτικές αξιολογήσεις που πραγματοποιούνται όχι νωρίτερα από 4 εβδομάδες μετά την πρώτη ικανοποίηση των κριτηρίων για ανταπόκριση. α Η διάμεση (χρόνος μέχρι το συμβάν) και τα 95% CI παράγονται με την εκτίμηση KM με τη μέθοδο Brookmeyer & Crowley. β Εκτιμήσεις πιθανότητας χωρίς γεγονότα (που λαμβάνονται από τις εκτιμήσεις επιβίωσης KM, χρησιμοποιείται ο τύπος Greenwood για τα CI). γ Τόσο το τεστ log-rank όσο και το μοντέλο Cox PH είναι διαστρωματωμένα ανά στάδιο IVRS AJCC και την κατάσταση απόδοσης ECOG. δ Τα εκτιμώμενα 95% CI λαμβάνονται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson. *Τιμή σημαντικότητας (p-value) Σχήμα 1: Μελέτη CMEK162B2301: Kaplan-Meier διάγραμμα PFS κατά BIRC (ημερομηνία αποκοπής δεδομένων: 31 Μαρτίου 2023) Πιθανότητα χωρίς γεγονότα (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Combo 450 Encorafenib 300mg Βεμουραφενίμπη 10 0 0 10 20 30 40 Διάμεση (μήνες) Combo 450 192 Encorafenib 300mg 194 Βεμουραφενίμπη 191 92 71 45 63 43 22 44 31 16 50 60 Χρόνος (μήνες) 70 80 90 100 110 18 8 2

Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική του binimetinib μελετήθηκε σε υγιή άτομα και ασθενείς με συμπαγείς όγκους. Μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολόγηση δύο φορές ημερησίως συγχορηγούμενο με το encorafenib, επιτεύχθηκαν συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης για το binimetinib εντός 15 ημερών, χωρίς υψηλό βαθμό συσσώρευσης. Η μέση (CV%) Cmax,ss ήταν 654 ng/mL (34,7%) και η μέση AUCss ήταν 2,35 ug.h/mL (28,0%) σε συνδυασμό με encorafenib, όπως εκτιμήθηκε μέσω μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με μη εξαιρέσιμο ή μεταστατικό μεταλλαγμένο μελάνωμα BRAFV600. Η φαρμακοκινητική του binimetinib έχει δειχθεί ότι είναι κατά προσέγγιση γραμμική ως προς τη δόση. Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, το binimetinib απορροφάται ταχέως με διάμεσο Tmax 1,5 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, απορροφήθηκε τουλάχιστον το 50% της δόσης του binimetinib. Η χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg binimetinib μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας, μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του binimetinib κατά 17%, ενώ η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) παρέμεινε αμετάβλητη. Μια μελέτη φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων σε υγιή άτομα έδειξε ότι ο βαθμός έκθεσης στο binimetinib δεν μεταβάλλεται παρουσία παράγοντα που μεταβάλλει το γαστρικό pH (ραμπεπραζόλη). Κατανομή Το binimetinib συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε ποσοστό 97,2% in vitro. Το binimetinib κατανέμεται σε μεγαλύτερο βαθμό στο πλάσμα σε σχέση με το αίμα. Στον άνθρωπο, ο λόγος αίματος προς πλάσμα είναι 0,718. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vz/F) του binimetinib είναι 374 L. Βιομετασχηματισμός Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, οι βασικές οδοί βιομετατροπής του binimetinib που έχουν παρατηρηθεί στον άνθρωπο συμπεριλαμβάνουν γλυκουρονιδίωση, Ν-απακετυλίωση, υδρόλυση αμιδικής ομάδας, και απώλεια αιθανοδιόλης από την πλευρική αλυσίδα. Η μέγιστη συμβολή της άμεσης γλυκουρονιδίωσης στην κάθαρση του binimetinib εκτιμήθηκε ότι ήταν 61,2%. Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, περίπου το 60% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας AUC στο πλάσμα αποδόθηκε στο binimetinib. In vitro, το CYP1A2 και το CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, που αντιπροσωπεύει ποσοστό μικρότερο του 20% της έκθεσης του binimetinib κλινικά. Αποβολή Μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης 45 mg [14C] binimetinib σε υγιή άτομα, ένα μέσο ποσοστό της τάξεως του 62,3% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα ενώ το 31,4% 27 αποβλήθηκε στα ούρα. Στα ούρα, το 6,5% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως binimetinib. Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση (CL/F) του binimetinib ήταν 28,2 L/ώρα (17,5%). Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος ημίσειας ζωής του binimetinib (T1/2) ήταν 8,66 ώρες (8,10 έως 13,6 ώρες). Αλληλεπιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος Επίδραση των επαγωγέων ή αναστολέων του UGT1A1 στο binimetinib Το binimetinib μεταβολίζεται κυρίως μέσω διαμεσολαβούμενης από το UGT1A1 γλυκουρονιδίωσης. Στην υποανάλυση κλινικής μελέτης, ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε εμφανής σχέση μεταξύ της έκθεσης του binimetinib και της κατάστασης μετάλλαξης του UGT1A1. Επιπροσθέτως, προσομοιώσεις για τη διερεύνηση της επίδρασης των 400 mg αταζαναβίρης (αναστολέα του UGT1A1) στην έκθεση στα 45 mg binimetinib, προέβλεψε παρεμφερές Cmax του binimetinib παρουσία ή απουσία αταζαναβίρης. Ως εκ τούτου, η έκταση διαμεσολαβούμενων από το UGT1A1 φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι ελάχιστη, και δεν είναι πίθανο να είναι κλινικά σημαντική· ωστόσο, καθώς αυτό δεν έχει αξιολογηθεί σε επίσημη κλινική μελέτη, οι επαγωγείς ή αναστολείς του UGT1A1 πρέπει να χορηγούνται με προσοχή. Επίδραση των ενζύμων του κυτοχρώματος (CYP) στο binimetinib In vitro, το CYP1A2 και CYP2C19 καταλύουν τον σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη, AR00426032 (M3) με οξειδωτική Ν-αποµεθυλίωση. Επίδραση του binimetinib στα υποστρώματα του κυτοχρώματος (CYP) Το binimetinib είναι ασθενής αναστρέψιμος αναστολέας των ισοενζύμων CYP1A2 και CYP2C9. Επίδραση των μεταφορέων στο binimetinib In vitro πειράματα δείχνουν ότι το binimetinib είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η αναστολή της P-gp ή της BCRP δεν είναι πίθανο να οδηγεί σε κλινικά σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις του binimetinib καθώς το binimetinib εμφανίζει μέτρια έως υψηλή παθητική διαπερατότητα. Επίδραση του binimetinib στους μεταφορείς Το binimetinib είναι ασθενής αναστολέας του ενζύμου OAT3. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις προκαλούμενες από το binimetinib σε άλλους μεταφορείς. Το binimetinib μεταβολίζεται από ένζυμα UGT και το CYP1A2 και αποτελεί υπόστρωμα της Pgp. Δεν έχουν μελετηθεί συγκεκριμένοι επαγωγείς αυτών των ενζύμων και μπορεί να προκαλέσουν μειωμένη αποτελεσματικότητα. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία, σωματικό βάρος Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία ή το σωματικό βάρος δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στη συστηματική έκθεση του binimetinib σε ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα στον παιδιατρικό πληθυσμό. Το προφίλ ασφάλειας στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστο. Σε εφήβους με μεταστατικό μελάνωμα με μετάλλαξη BRAF V600 ηλικίας 12 έως <18 ετών, οι προσομειώσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμούδείχνουν ότι οι ακόλουθες δόσεις και μειώσεις δόσης για τη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν ως αποτέλεσμα έκθεση στο πλάσμα παρόμοια με αυτή που επιτυγχάνεται σε ενήλικες:

Βάρος 40 kg και άνω: η δόση ενηλίκων 45 mg BID με την ίδια μείωση δόσης: 30 mg BID.
Βάρος κάτω των 40 kg: 30 mg BID, με βάση τις προσομοιώσεις σε χαμηλότερες δόσεις, δεν προτείνεται μείωση δόσης. Τα παιδιά κάτω των 12 ετών δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με binimetinib. 28 Φύλο Με βάση μια φαρμακοκινητική (ΦΚ) ανάλυση πληθυσμού, η ΦΚ του binimetinib ήταν παρεμφερής στους άνδρες και στις γυναίκες. Φυλή Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση των πιθανών διαφορών στην έκθεση του binimetinib με βάση τη φυλή ή την εθνότητα. Ηπατική δυσλειτουργία Καθώς το binimetinib μεταβολίζεται και αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος, οι ασθενείς με μέτρια έως βαριά ηπατική δυσλειτουργία ενδέχεται να έχουν αυξημένη έκθεση. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μια ειδική κλινική μελέτη με το binimetinib μόνο δείχνουν παρόμοιες εκθέσεις σε ασθενείς με ήπια δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο Α) και σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Έχει παρατηρηθεί διπλάσια αύξηση στη συνολική έκθεση (AUC) στο binimetinib σε ασθενείς με μέτρια (Child-Pugh Στάδιο Β) και βαριά ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh Στάδιο C) (βλ. παράγραφο 4.2). Αυτή η αύξηση είναι τριπλάσια τόσο στη μέτρια όσο και στη βαριά ηπατική δυσλειτουργία, λαμβάνοντας υπόψη την έκθεση του μη δεσμευμένου binimetinib (βλ. παράγραφο 4.2). Σύνδρομο Gilbert Το binimetinib δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με νόσο Gilbert. Η κύρια οδός βιομετατροπής στο ήπαρ του binimetinib είναι η γλυκουρονιδίωση· η απόφαση για θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται από τον θεράποντα ιατρό λαμβάνοντας υπόψη την εξατομικευμένη σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε ασθενή. Νεφρική δυσλειτουργία Το binimetinib αποβάλλεται ελάχιστα μέσω των νεφρών. Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από μια ειδική κλινική μελέτη έδειξαν ότι ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m2), είχαν αύξηση κατά 29% στην έκθεση (AUCinf), αύξηση κατά 21% της Cmax, και μείωση κατά 22% της φαινόμενης κάθαρσης (CL/F) σε σύγκριση με των αντίστοιχων υγιών ατόμων. Αυτές οι διαφορές ήταν εντός του εύρους μεταβλητότητας που παρατηρήθηκε για αυτές τις παραμέτρους σε αμφότερες τις κοόρτεις αυτής της μελέτης (25% - 49%) και της μεταβλητότητας που παρατηρήθηκε προηγουμένως σε κλινικές μελέτες ασθενών, επομένως αυτές οι διαφορές δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σημαντικές. Οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του binimetinib σε συνδυασμό με το encorafenib δεν έχουν αξιολογηθεί κλινικά.

info Πληροφορίες

Δραστική Ουσία

binimetinib

ATC4 Φαρμακολογική Ομάδα

L01EE — Αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο (MEK)

Κωδικός ATC5

L01EE03

Κάτοχος Άδειας

Pierre Fabre

pill