PARNOXIL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας που ελαττώνει τα λιπίδια του ορού Χημική υποομάδα: Φιβράτες Κωδικός ATC: C10A B04 Η γεμφιβροζίλη είναι ένα μη-αλογονωμένο φαινοξυπεντανοϊκό οξύ. Η γεμφιβροζίλη είναι ένας ρυθμιστικός παράγοντας των λιπιδίων που ρυθμίζει τα λιπιδιακά κλάσματα.

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης της γεμφιβροζίλης δεν έχει σαφώς καθοριστεί. Στον άνθρωπο, η γεμφιβροζίλη διεγείρει την περιφερική λιπόλυση των λιποπρωτεϊνών που είναι πλούσιες σε τριγλυκερίδια όπως η VLDL και τα χυλομικρά (με διέγερση της LPL). Η γεμφιβροζίλη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τα HDL και ΗDL υποκλάσματα καθώς επίσης και τις απολιποπρωτεΐνες Α-Ι και Α-ΙΙ. Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η ανακύκλωση και απομάκρυνση της χοληστερόλης από το ήπαρ αυξάνεται με τη γεμφιβροζίλη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υπάρχουν ενδείξεις ότι θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάματα στεφανιαίας νόσου αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες στην πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου.

Στην μελέτη «Helsinki Heart Study», η οποία ήταν μια μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), μελέτη με 4081 άνδρες, 40 έως 55 ετών, με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία (με κυρίως αυξημένη μη-HDL χοληστερόλη +/- υπερτριγλυκεριδαιμία), αλλά χωρίς προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου, η γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, προκάλεσε μια σημαντική μείωση των ολικών τριγλυκεριδίων του πλάσματος, της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης και σημαντική αύξηση της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης. Η αθροιστική αναλογία των καρδιακών τελικών σημείων (θάνατος καρδιακής αιτιολογίας και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) κατά τη διάρκεια 5ετούς παρακολούθησης ήταν 27,3/1.000 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης (56 άτομα) και 41,4/1.000 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (84 άτομα) δείχνοντας μια σχετική μείωση κινδύνου της τάξεως του 34% (95% διάστημα εμπιστοσύνης, με εύρος 8,2 έως 52,6, p<0,02) και μια απόλυτη μείωση κινδύνου της τάξεως του 1,4% στην ομάδα της γεμφιβροζίλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε μια μείωση κατά 37% του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μια μείωση κατά 26% των θανάτων καρδιακής αιτιολογίας. Ο αριθμός των θανάτων κάθε αιτιολογίας δεν διέφερε (44 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης και 43 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Διαβητικοί ασθενείς και ασθενείς με σοβαρές αποκλίσεις των λιπιδιακών κλασμάτων έδειξαν μια μείωση των τελικών σημείων της στεφανιαίας νόσου κατά 68% και 71% αντίστοιχα.

Η μελέτη VA-HIT ήταν μια διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης γεμφιβροζίλης (1200 mg ημερησίως) με εικονικό φάρμακο σε 2531 άνδρες με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, επίπεδα HDL-C < 40 mg/dL (1,0 mmol/L), και φυσιολογικά επίπεδα LDL-C. Μετά από ένα χρόνο, το μέσο επίπεδο HDL-C ήταν 6% υψηλότερο και το μέσο επίπεδο τριγλυκεριδίων ήταν 31% χαμηλότερα στην ομάδα υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου καρδιακής αιτιολογίας εκδηλώθηκε στο 17,3% των ασθενών υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη και στο 21,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (μείωση στο σχετικό κίνδυνο 22%, 95% CI, 7 έως 35%, p=0,006). Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, οι ασθενείς υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη παρουσίασαν μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25% (95% CI-6-47%, p=0,10) για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 24% (95% CI 11-36%, p< 0,001) για το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο θανάτου από στεφανιαία νόσο, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή επιβεβαιωμένο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 59% (95% CI 33-75%, p<0,001) για παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, και 65% (95% CI 37-80%, p< 0,001) για καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή.

Απορρόφηση

Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγηση παρουσιάζοντας βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100%. Καθώς η παρουσία τροφής αλλάζει ελάχιστα τη βιοδιαθεσιμότητα η γεμφιβροζίλη πρέπει να λαμβάνεται 30 λεπτά πριν από ένα γεύμα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται σε 1 έως 2 ώρες. Μετά από χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως επιτυγχάνεται Cmax με εύρος 15 έως 25 mg/L.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9 -13 L. Η σύνδεση της γεμφιβροζίλης και του κύριου μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι τουλάχιστον 97%.

Βιομετασχηματισμός

Η γεμφιβροζίλη υφίσταται οξείδωση μιας μεθυλικής ομάδας του δακτυλίου της για να σχηματίσει διαδοχικά έναν υδρόξυμεθυλο- και καρβόξυλο- μεταβολίτη (ο κύριος μεταβολίτης). Αυτός ο μεταβολίτης έχει χαμηλή δραστικότητα συγκρινόμενος με τη μητρική ουσία, τη γεμφιβροζίλη, και χρόνο ημίσειας ζωής απομάκρυνσης περίπου 20 ωρών. Η γλυκουρονιδοποίηση σε 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αποτελεί άλλη μια σημαντική οδό αποβολής της γεμφιβροζίλης για τον άνθρωπο. Τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γεμφιβροζίλης δεν είναι γνωστά. Το προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της είναι σύνθετο (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη αναστολέας των CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 και OATP1B1. Το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αναστέλλει επίσης τα CYP2C8 και OATP1B1.

Αποβολή

Η γεμφιβροζίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Περίπου το 70% της χορηγούμενης δόσης σε ανθρώπους εκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως συνδυασμός της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της. Λιγότερο από 6% της δόσης εκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Το 6% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η ολική κάθαρση της γεμφιβροζίλης έχει εύρος από 100 έως 160 ml/min, και ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης έχει εύρος από 1,3 έως 1,5 ώρες. Ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή χωρίς-αιμοδιύληση νεφρική δυσλειτουργία. Τα περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση δόσεων έως 1200 mg ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που δεν λαμβάνουν κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας που ελαττώνει τα λιπίδια του ορού Χημική υποομάδα: Φιβράτες Κωδικός ATC: C10A B04 Η γεμφιβροζίλη είναι ένα μη-αλογονωμένο φαινοξυπεντανοϊκό οξύ. Η γεμφιβροζίλη είναι ένας ρυθμιστικός παράγοντας…

Απορρόφηση Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγηση παρουσιάζοντας βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100%. Καθώς η παρουσία τροφής αλλάζει ελάχιστα τη βιοδιαθεσιμότητα η γεμφιβροζίλη πρέπει να…