ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01EX10 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

MIDOSTAURIN(Μιντοσταυρίνη)

Ημίσεια ζωή

Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.

Κατά την πηγή: 20,9 ώρες (μιντοσταυρίνη), 32,3 ώρες (CGP62221), 471 ώρες (CGP52421)

Άλλες πηγές αναφέρουν:

PubChem: 21 ώρες (μιντοσταυρίνη), 32 ώρες (CGP62221), 482 ώρες (CGP52421)

3 εβδομάδες ΠΧΠ (SPC) Δέσμευση πρωτεϊνών

Δέσμευση πρωτεϊνών

Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.

>99.8% PubChem Απέκκριση

Απέκκριση

Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.

Κόπρανα/Νεφρά PubChem Καθαρίζει (~5×t½)

Καθαρίζει (~5×t½)

Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.

3 μήνες arrow_forward

Φόρτωση...

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

Κείμενο ενός σκευάσματος, όχι της δραστικής. Οι ενότητες προέρχονται από την ΠΧΠ του RYDAPT και καλύπτουν 1 από 1 συσκευασίες της δραστικής. Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές και οδοί χορήγησης μπορεί να έχουν διαφορετικές ενδείξεις, δοσολογία και προειδοποιήσεις — συμβουλευθείτε την ΠΧΠ του σκευάσματος που συνταγογραφείτε.

clinical_notes

Ενδείξεις

ΠΧΠ (SPC) §4.1

expand_more

Νεοδιαγνωσμένη οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που είναι θετικοί στη μετάλλαξη FLT3

σε: Ενήλικες ασθενείς

Σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία εφόδου με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη και χημειοθεραπεία σταθεροποίησης με υψηλή δόση κυταραβίνης, και για ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση ακολουθούμενη από μονοθεραπεία συντήρησης Rydapt (βλ. Δοσολογία)
- C92 Μυελοειδής λευχαιμία
Επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM)

σε: Ενήλικες ασθενείς

Ως μονοθεραπεία
- C96 Άλλα και μη καθορισμένα κακοήθη νεοπλάσματα λεμφικού, αιμοποιητικού και συγγενών ιστών
Συστηματική μαστοκυτταροση με συνοδό αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN)

σε: Ενήλικες ασθενείς

Ως μονοθεραπεία
- C96 Άλλα και μη καθορισμένα κακοήθη νεοπλάσματα λεμφικού, αιμοποιητικού και συγγενών ιστών
Μαστοκυτταρική λευχαιμία (MCL)

σε: Ενήλικες ασθενείς

Ως μονοθεραπεία
- C94 Άλλες λευχαιμίες καθορισμένου κυτταρικού τύπου

Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ασθενείς με Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία (ΟΜΛ)

Δόση50 mg από στόματος δις ημερησίως

Χορηγείται στις ημέρες 8-21 των κύκλων χημειοθεραπείας εφόδου και χημειοθεραπείας σταθεροποίησης, και στη συνέχεια ως μονοθεραπεία συντήρησης για μέχρι 12 κύκλους των 28 ημερών (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις). Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (SCT), το Μιντοσταυρίνη πρέπει να διακόπτεται 48 ώρες πριν από το σχήμα προετοιμασίας για την SCT.
Ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL

Δόση100 mg από στόματος δις ημερησίως

Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή μέχρι να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα.
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή

Σε ασθενείς ηλικίας ≥60 ετών, το Μιντοσταυρίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς που είναι επιλέξιμοι να λάβουν εντατική χημειοθεραπεία εφόδου με ικανοποιητική κατάσταση απόδοσης και χωρίς σημαντικές συννοσηρότητες.
Νεφρική δυσλειτουργία

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή για ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Η κλινική εμπειρία στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι περιορισμένη και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου.
Ηπατική δυσλειτουργία

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή για ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh).

Η έκθεση στη μιντοσταυρίνη και τον ενεργό μεταβολίτη της CGP62221 είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

ΔόσηΔεν συνιστάται

Το Μιντοσταυρίνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία.
Παιδιατρικός πληθυσμός

ΔόσηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται

Λόγω του κινδύνου παρατεταμένης αιματολογικής ανάκαμψης (όπως παρατεταμένη σοβαρή ουδετεροπενία και θρομβοπενία) σε συνδυασμό με εντατικά παιδιατρικά σχήματα.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
Ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών επαγωγέων του CYP3A4

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ουδετεροπενία και λοιμώξεις
Σοβαρή

Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) θα πρέπει να παρακολουθείται τακτικά, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας. Σε αναιτιολόγητη σοβαρή ουδετεροπενία, διακοπή Μιντοσταυρίνη μέχρι ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων να γίνει ≥1,0 x 10^9/l. Διακοπή σε υποτροπιάζουσα ή παρατεταμένη σοβαρή ουδετεροπενία που σχετίζεται με το Μιντοσταυρίνη. Ενεργές σοβαρές λοιμώξεις να ελεγχθούν πριν την έναρξη. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης. Εάν τεθεί διάγνωση λοίμωξης, χορήγηση άμεσης κατάλληλης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης, ανάλογα με τις ανάγκες, της διακοπής του Μιντοσταυρίνη.
Καρδιακή δυσλειτουργία
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς σε κίνδυνο

Χρήση με προσοχή, στενή παρακολούθηση, αξιολόγηση του LVEF όταν ενδείκνυται από την κλινική εικόνα (στην αρχική εκτίμηση και κατά τη διάρκεια της θεραπείας).
Επικύμηνση του QTc
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με κίνδυνο επικύμηνσης του QTc (π.χ. λόγω συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων ή/και διαταραχές ηλεκτρολυτών)

Προσοχή. Αν το Μιντοσταυρίνη χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να επιμηκύνουν το διάστημα QT, θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ελέγχου του διαστήματος QT με ΗΚΓ.
Πνευμονική τοξικότητα (διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) και πνευμονίτιδα)
Σοβαρή

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πνευμονικά συμπτώματα. Το Μιντοσταυρίνη θα πρέπει να διακοπεί στους ασθενείς που εμφανίζουν πνευμονικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα χωρίς λοιμώδη αιτιολογία ≥3 βαθμού (NCI CTCAE).
Εμβρυϊκή τοξικότητα
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκες

Ενημέρωση για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Εμβρυϊκή τοξικότητα
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Πραγματοποίηση τεστ εγκυμοσύνης εντός διαστήματος 7 ημερών πριν από την έναρξη θεραπείας με Μιντοσταυρίνη και χρήση αποτελεσματικής μεθόδου αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Θηλασμός
Σοβαρή

ΠληθυσμόςΓυναίκες

Διακοπή του θηλασμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Μιντοσταυρίνη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. Κύηση και γαλουχία).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Αντένδειξη

Το Μιντοσταυρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εντατικά παιδιατρικά σχήματα συνδυασμού χημειοθεραπείας για την ΟΜΛ (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφρική νόσο τελικού σταδίου

Προσοχή. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τοξικότητα (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Αλληλεπιδράσεις με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4
Προσοχή

Απαιτείται προσοχή. Θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δεν αναστέλλουν ισχυρά τη δραστηριότητα του CYP3A4. Σε περιπτώσεις όπου δεν υπάρχουν ικανοποιητικές εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τοξικότητα σχετιζόμενη με την μιντοσταυρίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Έκδοχο: Υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη
Μικρή

Μπορεί να προκαλέσει δυσφορία του στομάχου και διάρροια.
Έκδοχο: Αλκοόλη (αιθανόλη)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προβλήματα σχετιζόμενα με το αλκοόλ, επιληψία ή ηπατικά προβλήματα ή κατά την διάρκεια της κύησης ή θηλασμού

Η αλκοόλη μπορεί να είναι επιβλαβής σε αυτούς τους ασθενείς.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (καρβαμαζεπίνη, ριφαμπικίνη, ενζαλουταμίδη, φαινυτοΐνη, βότανο Υπερικόν το διάτρητον)
αντένδειξη

Μείωση της έκθεσης της μιντοσταυρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της. Μείωση Cmax κατά 73% και AUCinf 96% για μιντοσταυρίνη με ριφαμπικίνη.
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη)
προσοχή

Αύξηση των συγκεντρώσεων της μιντοσταυρίνης στο αίμα (1,8-φορές αύξηση της Cmax και 10-φορές αύξηση της AUCinf με κετοκοναζόλη).
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. βουπροπιόνη, εφαβιρένζη)
προσοχή

Η μιντοσταυρίνη είναι ήπιος επαγωγέας του CYP2B6, μειώνοντας την AUCinf και AUClast της βουπροπιόνης κατά 48% και 49% αντίστοιχα.

ΣύστασηΜπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων CYP2B6.
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του CYP1A2 (π.χ. τιζανιδίνη) και του CYP2E1 (π.χ. χλωροζοξαζόνη)
προσοχή

Η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της είναι αναστολείς του CYP1A2 και του CYP2E1 και επαγωγείς του CYP1A2.

ΣύστασηΜπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων CYP1A2 και CYP2E1.
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό εύρος που είναι υποστρώματα του μεταφορέα BCRP (π.χ. ροσουβαστατίνη, ατορβαστατίνη)
προσοχή

Η μιντοσταυρίνη έχει ήπια ανασταλτική δράση στα υποστρώματα BCRP, αυξάνοντας την AUCinf και AUClast της ροσουβαστατίνης κατά 37% και 48% αντίστοιχα.

ΣύστασηΜπορεί να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης των υποστρωμάτων BCRP.
Ορμονικά αντισυλληπτικά (αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)
αμελητέα

Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.

ΣύστασηΔεν αναμένεται ότι η αξιοπιστία της αντισύλληψης διακυβεύεται.
Τροφή
παρακολούθηση

Αύξηση της απορρόφησης της μιντοσταυρίνης (AUC) κατά 22% με σύνηθες γεύμα και 59% με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Μείωση της Cmax κατά 20% με σύνηθες γεύμα και 27% με πλούσιο σε λιπαρά γεύμα.

ΣύστασηΣυστήνεται η χορήγηση μαζί με τροφή.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Λοίμωξη σχετιζόμενη με τεχνολογικό υλικό (Πολύ συχνή)
Λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (Συχνή)
Σηψαιμία (Συχνή)
Βρογχίτιδα (Συχνή)
Στοματικός έρπης (Συχνή)
Κυστίτιδα (Συχνή)
Παραρρινοκολπίτιδα (Συχνή)
Ερυσίπελας (Συχνή)
Έρπης ζωστήρας (Συχνή)
Ουδετεροπενική σηψαιμία (Όχι συχνή)

Αναπνευστικό

Πνευμονία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Εμπύρετη ουδετεροπενία (Πολύ συχνή)
Πετέχειες (Πολύ συχνή)
Λεμφοπενία (Πολύ συχνή)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Υπερευαισθησία (Πολύ συχνή)
Αναφυλακτική καταπληξία [shock] (Όχι συχνή)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Υπερουριχαιμία (Συχνή)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Αϋπνία (Συχνή)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλαλγία (Πολύ συχνή)
Ζάλη (Πολύ συχνή)
Διαταραχή της προσοχής (Συχνή)

Νευρικό

Συγκοπή
Τρόμος

Οφθαλμικές διαταραχές

Οίδημα βλεφάρου (Συχνή)

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου

Ίλιγγος (Συχνή)

Αγγειακές διαταραχές

Υπόταση (Πολύ συχνή)
Αιμάτωμα (Συχνή)

Καρδιακές διαταραχές

Φλεβοκομβική ταχυκαρδία (Συχνή)
Υπέρταση (Συχνή)
Περικαρδιακή συλλογή (Συχνή)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Επίσταξη (Πολύ συχνή)
Δύσπνοια (Πολύ συχνή)
Πλευριτική συλλογή (Πολύ συχνή)
Άλγος λάρυγγα (Πολύ συχνή)
Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα (Πολύ συχνή)
Βήχας (Πολύ συχνή)
Ρινοφαρυγγίτιδα (Συχνή)
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Συχνή)
Στοματοφαρυγγικό άλγος (Συχνή)

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Διάρροια
Στοματίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος

Άλγος άνω κοιλιακής χώρας (Πολύ συχνή)
Αιμορροϊδες (Πολύ συχνή)
Δυσκοιλιότητα (Πολύ συχνή)
Ορθοπρωκτική δυσφορία (Συχνή)
Κοιλιακή δυσφορία (Συχνή)
Δυσπεψία (Συχνή)
Αιμορραγία γαστρεντερικού (Συχνή)

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Αποφολιδωτική δερματίτιδα (Πολύ συχνή)
Υπεριδρωσία (Πολύ συχνή)
Δέρμα ξηρό (Συχνή)
Κερατίτιδα (Συχνή)
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση (Μη γνωστές)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πόνος σε ράχη (Πολύ συχνή)
Αρθραλγία (Πολύ συχνή)
Οστικό άλγος (Συχνή)
Άλγος σε άκρο (Συχνή)
Αυχεναλγία (Συχνή)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πυρεξία (Πολύ συχνή)
Περιφερικό οίδημα (Πολύ συχνή)
Κόπωση (Πολύ συχνή)
Θρόμβωση σχετιζόμενη με καθετήρα (Συχνή)
Εξασθένιση (Συχνή)
Ρίγη (Συχνή)
Οίδημα (Συχνή)

Παρακλινικές εξετάσεις

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη (Πολύ συχνή)
Μειωμένος ANC (Πολύ συχνή)
Αυξημένη ALT (Πολύ συχνή)
Αυξημένη AST (Πολύ συχνή)
Υποκαλιαιμία (Πολύ συχνή)
Υπεργλυκαιμία (Πολύ συχνή)
Υπερνατριαιμία (Πολύ συχνή)
Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT (Πολύ συχνή)
Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (Πολύ συχνή)
Μειωμένα απόλυτα λεμφοκύτταρα (Πολύ συχνή)
Αυξημένη ολική χολερυθρίνη (Πολύ συχνή)
Αυξημένη λιπάση (Πολύ συχνή)
Αυξημένη αμυλάση (Πολύ συχνή)
Υπερασβεστιαιμία (Συχνή)
Αυξημένο σωματικό βάρος (Συχνή)

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

Θλάση (Συχνή)
Καθοδική κίνηση (Συχνή)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος άκρου

Μυοσκελετικό

Συχνή
Άλγος άνω κοιλιακής χώρας

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Άλγος λάρυγγα

Αναπνευστικό

Πολύ συχνή
Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Έρπης ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνή
Ίλιγγος

Νευρικό

Συχνή
Αιμάτωμα

Αγγειακές

Συχνή
Αιμορραγία γαστρεντερικού

Γαστρεντερικό

Συχνή
Αιμορροΐδες

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Αναφυλακτική καταπληξία [shock]

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Όχι συχνή
Αποφολιδωτική δερματίτιδα

Δέρμα

Πολύ συχνή
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνή
Αυξημένη ALT

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Αυξημένη AST

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Αυξημένη αμυλάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Αυξημένη λιπάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Αυξημένη ολική χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Αυξημένο σωματικό βάρος

Μεταβολισμός

Συχνή
Αυχεναλγία

Μυοσκελετικό

Συχνή
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνή
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνή
Βρογχίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνή
Δέρμα ξηρό

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνή
Διάμεση πνευμονοπάθεια/Πνευμονίτιδα

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Πολύ συχνή
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Διαταραχή προσοχής

Νευρικό

Συχνή
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνή
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνή
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνή
Εξασθένιση

Γενικές

Συχνή
Επίσταξη

Αναπνευστικό

Πολύ συχνή
Ερυσίπελας

Λοιμώξεις

Συχνή
Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνή
Ηλεκτροκαρδιογράφημα με παρατεταμένο QT

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνή
Θλάση

Τραυματισμοί

Συχνή
Θρόμβωση σχετιζόμενη με καθετήρα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνή
Καθοδική κίνηση

Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών

Συχνή
Κερατίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνή
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνή
Κοιλιακή δυσφορία

Γαστρεντερικό

Συχνή
Κυστίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνή
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνή
Λεμφοπενία

Αίμα

Πολύ συχνή
Λοίμωξη ανώτερης αναπνευστικής οδού

Λοιμώξεις

Συχνή
Λοίμωξη σχετιζόμενη με τεχνολογικό υλικό

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνή
Μειωμένα απόλυτα λεμφοκύτταρα

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνή
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Αίμα

Πολύ συχνή
Μειωμένος ANC

Παρακλινικές εξετάσεις

Πολύ συχνή
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Οίδημα

Γενικές

Συχνή
Οίδημα βλεφάρου

Οφθαλμικές

Συχνή
Οξεία εμπύρετη ουδετεροφιλική δερμάτωση

Δέρμα

Μη γνωστές
Ορθοπρωκτική δυσφορία

Γαστρεντερικό

Συχνή
Οστικό άλγος

Μυοσκελετικό

Συχνή
Ουδετεροπενική σηψαιμία

Λοιμώξεις

Όχι συχνή
Παραρρινοκολπίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνή
Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνή
Περικαρδιακή συλλογή

Καρδιά

Συχνή
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνή
Πετέχειες

Δέρμα

Πολύ συχνή
Πλευριτική συλλογή

Αναπνευστικό

Συχνή
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνή
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνή
Πόνος σε ράχη

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ συχνή
Ρίγη

Γενικές

Συχνή
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνή
Σηψαιμία

Λοιμώξεις

Συχνή
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνή
Στοματικός έρπης

Λοιμώξεις

Συχνή
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Συχνή
Συγκοπή

Νευρικό

Συχνή
Σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας

Αναπνευστικό

Συχνή
Τρόμος

Νευρικό

Συχνή
Υπέρταση

Αγγειακές

Συχνή
Υπερασβεστιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνή
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνή
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Πολύ συχνή
Υπεριδρωσία

Δέρμα

Πολύ συχνή
Υπερνατριαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνή
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Συχνή
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνή
Υπόταση

Αγγειακές

Πολύ συχνή
Φλεβοκομβική ταχυκαρδία

Καρδιά

Συχνή

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Η μιντοσταυρίνη μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κονίκλους έδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη προκάλεσε εμβρυοτοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Μιντοσταυρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, καθώς και σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας χωρίς τη χρήση αντισύλληψης. Οι έγκυες γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται για τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο. Συνιστάται στις σεξουαλικά δραστήριες γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα να υποβληθούν σε τεστ εγκυμοσύνης εντός 7 ημερών πριν την έναρξη θεραπείας και να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη χρήση του Μιντοσταυρίνη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Δεν είναι γνωστό αν η μιντοσταυρίνη ή οι ενεργοί μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα δεδομένα σε ζώα έχουν δείξει ότι η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της διέρχονται στο γάλα των αρουραίων σε κατάσταση γαλουχίας. Ο θηλασμός θα πρέπει να σταματά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Μιντοσταυρίνη και για τουλάχιστον 4 μήνες μετά από τη διακοπή της θεραπείας.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Δεν υπάρχουν δεδομένα για την επίδραση του Μιντοσταυρίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα με μιντοσταυρίνη έχουν δείξει διαταραχή της γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

διάρροια
κοιλιακό άλγος
έμετος

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και να ξεκινήσει η κατάλληλη συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Ζάλη και ίλιγγος έχουν αναφερθεί σε ασθενείς όπου παίρνουν το Rydapt και πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν εκτιμάται η ικανότητα του ασθενούς να οδηγεί ή να χρησιμοποιεί μηχανήματα.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Περιεχόμενο των καψακίων

Υδροξυστεατική μακρογλυκερόλη

Πολυαιθυλενογλυκόλη

Αιθανόλη άνυδρη

Αραβoσιτελαίoυ μoνo-δι-τριγλυκερίδια

All-rac-α-τοκοφερόλη

Περίβλημα του καψακίου

Ζελατίνη

Γλυκερόλη

Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο, κίτρινο (E172)

Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172)

Ύδωρ κεκαθαρμένο

Μελάνι εκτύπωσης

Καρμίνιο (E120)

Υπρομελλόζη

Προπυλενογλυκόλη

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX10

Μηχανισμός δράσης

Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τη σηματοδότηση του FLT3 υποδοχέα και προκαλεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στα λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τους μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD ή υπερεκφράζουν τους FLT3 μη μεταλλαγμένους υποδοχείς. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τους μεταλλαγμένους υποδοχείς KIT D816V στα επίπεδα έκθεσης που επιτυγχάνονται σε ασθενείς (μέση επιτευχθείσα έκθεση μεγαλύτερη από IC50). Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι οι μη-μεταλλαγμένοι KIT υποδοχείς αναστέλλονται σε πολύ μικρότερο βαθμό σε αυτές τις συγκεντρώσεις (μέση επιτευχθείσα έκθεση χαμηλότερη από IC50). Η μιντοσταυρίνη παρεμβαίνει στην αποκλίνουσα σηματοδότηση μέσω των KIT D816V και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, την επιβίωση και την απελευθέρωση της ισταμίνης. Επιπρόσθετα, η μιντοσταυρίνη αναστέλλει αρκετούς άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης όπως είναι ο PDGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από τα αιμοπετάλια) ή ο VEGFR2 (υποδοχέας 2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), καθώς και μέλη της οικογένειας κινασών σερίνης/θρεονίνης PKC (πρωτεϊνική κινάση C). Η μιντοσταυρίνη προσδένεται στην καταλυτική περιοχή αυτών των κινασών και αναστέλλει τη μιτογόνο σηματοδότηση των αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων στα κύτταρα, με αποτέλεσμα τη διακοπή της ανάπτυξης. Η μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (κυταραβίνη, δοξορουβικίνη, ιδαρουβικίνη και δαουνορουβικίνη) οδήγησε σε συνεργική αναστολή της ανάπτυξης στις κυτταρικές σειρές ΟΜΛ που εκφράζουν τις FLT3-ITD μεταλλάξεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μοντέλα μυών και ανθρώπων έχουν εντοπιστεί δύο κύριοι μεταβολίτες, δηλαδή CGP62221 και CGP52421. Σε δοκιμασίες πολλαπλασιασμού σε κύτταρα που εκφράζουν την FLT3-ITD μετάλλαξη, το CGP62221 έδειξε παρόμοια δραστικότητα συγκριτικά με τη γονική ουσία. Ωστόσο, το CGP52421 ήταν περίπου 10-φορές λιγότερο δραστικό.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Μία ειδική μελέτη του QT σε 192 υγιή άτομα με δόση 75 mg δις ημερησίως δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT με τη μιντοσταυρίνη και το CGP62221 αλλά η διάρκεια της μελέτης δεν ήταν αρκετή για να εκτιμηθούν οι επιδράσεις του μακράς διάρκειας δράσης μεταβολίτη CGP52421 στην παράταση του διαστήματος QTc. Επομένως, η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στο QTcF με τη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης και αμφότερων των μεταβολιτών διερευνήθηκε περαιτέρω σε μία μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με ASM, SM-AHN ή MCL. Στις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις Cmin που επιτεύχθηκαν σε δόση 100 mg δις ημερησίως, ούτε η μιντοσταυρίνη ούτε τα CGP62221 και CGP52421 έδειξαν δυνατότητα πρόκλησης κλινικά σημαντικής παράτασης του QTcF, καθώς τα ανώτερα όρια της προβλεπόμενης μεταβολής σε αυτά τα επίπεδα συγκέντρωσης ήταν μικρότερα από 10 msecs (5,8, 2,4, και 4,0 msecs, αντίστοιχα). Στον πληθυσμό με ASM, SM-AHN ή MCL, 25,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση ΗΚΓ με QTcF μεγαλύτερο από 450 ms και 4,7% μεγαλύτερο από 480 ms.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΟΜΛ Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία και ως μονοθεραπεία συντήρησης διερευνήθηκε σε 717 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 60 ετών) σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 όπως καθορίστηκε από δοκιμασία κλινικής μελέτης τυχαιοποιήθηκαν (1:1) στη λήψη μιντοσταυρίνης 50 mg δις ημερησίως (n=360) ή εικονικού φαρμάκου (n=357) διαδοχικά σε συνδυασμό με καθιερωμένη θεραπεία εφόδου με δαουνορουβικίνη (60 mg/m2 ημερησίως στις ημέρες 1-3) / κυταραβίνη (200 mg/m2 ημερησίως στις ημέρες 1-7) και θεραπεία σταθεροποίησης με υψηλή δόση κυταραβίνης (3 g/m2 κάθε 12 ώρες στις ημέρες 1, 3, 5), ακολουθούμενη από συνεχή θεραπεία με μιντοσταυρίνη ή εικονικό φάρμακο ανάλογα με την αρχική ανάθεση για έως και 12 επιπλέον κύκλους (28 ημέρες/κύκλο). Παρόλο που η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με διάφορες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με την ΟΜΛ, οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (M3) ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία ΟΜΛ αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν ανά κατάσταση μετάλλαξης FLT3: TKD, ITD με λόγο αλληλόμορφων <0,7, και ITD με λόγο αλληλόμορφων ≥0,7. Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία των χαρακτηριστικών της νόσου. Η διάμεση τιμή ηλικίας των ασθενών ήταν 47 ετών (εύρος: 18 έως 60 ετών), η πλειοψηφία των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 (88,3%) και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν de novo ΟΜΛ (95%). Από τους ασθενείς που αναφέρθηκαν φυλετικές πληροφορίες, το 88,1% ήταν Καυκάσιοι. Η πλειοψηφία των ασθενών (77,4%) είχαν FLT3-ITD μεταλλάξεις, οι περισσότεροι από αυτούς (47,6%) με χαμηλή αναλογία αλληλόμορφων (<0,7), και 22,6% των ασθενών είχαν FLT3-TKD μεταλλάξεις. Σαράντα-οκτώ τοις εκατό στο σκέλος της μιντοσταυρίνης ήταν άντρες και 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς που προχώρησαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) σταμάτησαν να λαμβάνουν την υπό μελέτη θεραπεία πριν από την έναρξη του σχήματος προετοιμασίας για την SCT. Το συνολικό ποσοστό μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) των ασθενών στο σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν 59,4% (214/360) έναντι 55,2% (197/357) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ως προς την επιβίωση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία μετράται από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε μετά από ελάχιστη παρακολούθηση περίπου 3,5 ετών μετά από την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενούς. Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) με 23% μείωση του κινδύνου θανάτου για το σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (βλ. Πίνακα 6 και Εικόνα 1). Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS, το συμβάν EFS ορίζεται ως αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης (CR) σε διάστημα 60 ημερών από την έναρξη της θεραπείας του πρωτοκόλλου, ή την υποτροπή, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία). Η EFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση για τη μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (HR: 0,78 [95% ΔΕ, 0,66 έως 0,93] p = 0,0024), και μία διάμεση EFS 8,2 μηνών και 3,0 μηνών, αντίστοιχα, βλ. Πίνακα 5. Υπήρξε τάση υπέρ της μιντοσταυρίνης για το ποσοστό CR έως την ημέρα 60 για το σκέλος της μιντοσταυρίνης (58,9% έναντι 53,5%, p = 0,073), το οποίο συνεχίστηκε όταν εξετάστηκαν όλες οι CR κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου (65,0% έναντι 58,0%, p = 0,027). Επιπρόσθετα, στους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου, η αθροιστική επίπτωση της υποτροπής στους 12 μήνες ήταν 26% στο σκέλος της μιντοσταυρίνης έναντι 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι αναλύσεις ευαισθησίας για την OS και την EFS όταν αποκόπηκαν στο χρονικό σημείο της SCT υποστήριξαν επίσης το κλινικό όφελος με μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα για την OS ανά κατάσταση SCT φαίνονται στην Εικόνα 2. Για την EFS, λαμβάνοντας υπόψη πλήρη ύφεση μέσα σε 60 μέρες από την έναρξη της θεραπείας, ο HR ήταν 0,602 (95% ΔΕ: 0,372-0,974) για τους ασθενείς με SCT και 0,827 (95% ΔΕ: 0,689-0,993) για τους ασθενείς χωρίς SCT, υπέρ της μιντοσταυρίνης. Σε μία ανάλυση υπο-ομάδας δεν παρατηρήθηκε εμφανές όφελος στην OS στις γυναίκες, εντούτοις, παρατηρήθηκε όφελος της θεραπείας στις γυναίκες σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 6). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας >60-70 ετών αξιολογήθηκαν στα πλαίσια μίας φάσης II, με ένα σκέλος, διεξαγόμενη από ερευνητή κλινική μελέτη της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με εντατική θεραπεία εφόδου και θεραπεία σταθεροποίησης συμπεριλαμβανομένης της αλλογενούς SCT και τη μονοθεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3-ITD. Βάσει της τελικής ανάλυσης, το ποσοστό EFS στα 2 χρόνια (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 34% (95% ΔΕ: 27, 44) και η διάμεση OS ήταν 22,7 μήνες σε ασθενείς μεγαλύτερους των 60 ετών (128 από 440 ασθενείς).

ASM, SM-AHN και MCL Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η οποία αναφέρεται συνολικά ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (ΣΜ), αξιολογήθηκε σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρικές μελέτες (142 ασθενείς συνολικά). Η κεντρική μελέτη ήταν μία πολυκεντρική, ενός σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με προχωρημένη ΣΜ (Μελέτη CPKC412D2201). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα. Από τους 116 ασθενείς που εισήχθησαν, 89 θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για εκτίμηση της ανταπόκρισης και αποτέλεσαν τον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας. Από αυτούς, 73 ασθενείς είχαν ASM (57 με AHN) και 16 ασθενείς είχαν MCL (6 με AHN). Η διάμεση ηλικία στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν τα 64 έτη με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών. Περίπου το ένα τρίτο (36%) έλαβε προηγούμενη αντι-νεοπλασματική θεραπεία για ASM, SM-AHN ή MCL. Στην αρχική εκτίμηση στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας, το 65% των ασθενών είχε >1 μετρήσιμο εύρημα C (θρομβοπενία, υπολευκωματιναιμία, αναιμία, υψηλή ολική χολερυθρίνη, εξαρτώμενη από μετάγγιση αναιμία, απώλεια βάρους, ουδετεροπενία, υψηλή ALT ή υψηλή AST). Η μετάλλαξη KIT D816V εντοπίστηκε στο 82% των ασθενών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR). Τα ποσοστά ανταπόκρισης εκτιμήθηκαν βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson και οι ανταποκρίσεις επικυρώθηκαν από τη συντονιστική επιτροπή της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης, το χρόνο έως την ανταπόκριση και τη συνολική επιβίωση. Οι ανταποκρίσεις στη μιντοσταυρίνη εμφανίζονται στον Πίνακα 7. Παρατηρήθηκε δραστηριότητα ανεξαρτήτως αριθμού προηγούμενων θεραπειών, και παρουσίας ή απουσίας AHN. Επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν τόσο σε ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V (ORR=63%) όσο και σε ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη (ORR=43,8%). Εντούτοις, η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V ήταν μεγαλύτερη, δηλαδή 33,9 μήνες (95% ΔΕ: 20,7-42), από ότι για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη, δηλαδή 10 μήνες (95% ΔΕ: 6,9-17,4). Σαράντα-έξι επί τοις εκατό (46%) των ασθενών είχαν μείωση στη διήθηση του μυελού των οστών όπου υπερέβη το 50% και 58% είχαν μείωση στα επίπεδα τρυπτάσης ορού όπου υπερέβη το 50%. Ο όγκος του σπλήνα μειώθηκε κατά ≥10% στο 68,9% των ασθενών με τουλάχιστον 1 εκτίμηση μετά από την αρχική εκτίμηση (26,7% των ασθενών είχε μείωση ≥35%, η οποία σχετίζεται με 50% μείωση με ψηλάφηση). Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 0,3 μήνες (εύρος: 0,1 έως 3,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 43 μήνες. Παρότι η μελέτη είχε σχεδιαστεί ώστε να εκτιμηθεί βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson, ως διερευνητική post-hoc ανάλυση, η αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε επίσης βάσει των συναινετικών κριτηρίων του 2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Η ανταπόκριση του Μιντοσταυρίνη καθορίστηκε με την χρήση ενός υπολογιστικού αλγόριθμου χωρίς καμία επικύρωση. Από τους 116 ασθενείς, οι 113 είχαν μετρήσιμο εύρημα C όπως καθορίζεται από τα IWG κριτήρια ανταπόκρισης (εξαιρέθηκε ο ασκίτης ως μετρήσιμο εύρημα C). Όλες οι ανταποκρίσεις εξετάστηκαν και απαιτήθηκε επιβεβαίωση 12-εβδομάδων (βλ. Πίνακα 8). Η υποστηρικτική μελέτη ήταν μία ενός σκέλους, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ σε 26 ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL (Μελέτη CPKC412A2213). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως σε κύκλους 28 ημερών. Η έλλειψη μείζονος ανταπόκρισης (MR) ή μερικής ανταπόκρισης (PR) έως το τέλος του δεύτερου κύκλου απαιτούσε τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Είκοσι (76,9%) ασθενείς είχαν ASM (17 [85%] με AHN) και 6 ασθενείς (23,1%) είχαν MCL (2 [33,3%] με AHNMD). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 64,5 έτη με τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών). Στην αρχική εκτίμηση, το 88,5% είχε >1 C εύρημα και το 69,2% είχε λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο αντινεοπλασματικό σχήμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ORR, το οποίο αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια Valent κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων της θεραπείας. Δεκαεννέα ασθενείς (73,1%, 95% ΔΕ=[52,2-88,4]) πέτυχαν ανταπόκριση κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας (13 MR, 6 PR). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 73 μήνες και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν έχει επιτευχθεί. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 40,0 μήνες (οι ασθενείς παρακολουθούνταν μόνο για ένα χρόνο μετά από τη διακοπή της θεραπείας για επιβίωση).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια μελέτη φάσης II, η μιντοσταυρίνη μελετήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3. Μεταξύ των τριών ασθενών με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 που συμμετείχαν στη μελέτη, δύο ασθενείς (10 και 14 ετών) βίωσαν δοσοπεριοριστικές τοξικότητες (DLTs) μετά τον δεύτερο κύκλο εφόδου με μιντοσταυρίνη (στα 30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (που περιείχε κυταραβίνη 2 g/m2/μέρα, ημέρα 1-5; φλουνταραμπίνη 30 mg/m2/μέρα, ημέρα 1-5 και ιδαρουβικίνη 12 mg/m2/μέρα, ημέρα 2, 4 και 6). Και οι δύο ασθενείς παρουσίασαν σημαντική καθυστέρηση στην αιματολογική ανάκαμψη (δηλ. παρατεταμένη θρομβοκυτταροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 44 ημέρες στον πρώτο ασθενή και 51 ημέρες στον δεύτερο ασθενή και ουδετεροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 46 ημέρες στον δεύτερο ασθενή). Στον πρώτο κύκλο εφόδου και οι δύο ασθενείς έλαβαν μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με κυταραβίνη, ετοποσίδη και ιδαρουβικίνη. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μιντοσταυρίνη σε όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία κακοήθους μαστοκυττάρωσης και μαστοκυτταρικής λευχαιμίας (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μιντοσταυρίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

Φαρμακοκινητική

Η μιντοσταυρίνη είναι ουσία με καλή απορρόφηση και χαμηλή διαλυτότητα. Δύο από τους μεταβολίτες της παρουσίασαν φαρμακολογικές δραστηριότητες (CGP52421 και CGP62221). Μετά από πολλαπλές δόσεις, η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και του CGP62221 ήταν χρονοεξαρτώμενη, με μία αρχική αύξηση όπου παρατηρήθηκε την πρώτη εβδομάδα την οποία ακολούθησε μία μείωση στις συγκεντρώσεις ώσπου επιτεύχθηκαν σταθερά επίπεδα την ημέρα 28. Οι συγκεντρώσεις του CGP52421 δεν φαίνεται να μειώθηκαν τόσο σημαντικά όσο της μιντοσταυρίνης και του CGP62221.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μιντοσταυρίνης μετά από την από στόματος χορήγηση δεν είναι γνωστή. Στους ανθρώπους, η απορρόφηση της μιντοσταυρίνης ήταν ταχεία μετά από την από στόματος χορήγηση, με Tmax ολικής ραδιενέργειας να παρατηρείται στις 1-3 ώρες μετά από τη δόση. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση υπέδειξε ότι η απορρόφηση στους ασθενείς ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση σε δόσεις >50 mg δις ημερησίως. Στα υγιή άτομα, μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης με τροφή, η AUC της μιντοσταυρίνης αυξήθηκε σε 20.800 ngh/ml και η Cmax μειώθηκε σε 963 ng/ml (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Παρομοίως, για τα CGP52421 και CGP62221 η AUC αυξήθηκε σε 19.000 και 29.200 ngh/ml και η Cmax μειώθηκε σε 172 και 455 ng/ml, αντίστοιχα. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση καθυστέρησε επίσης κατά την παρουσία πλούσιου σε λιπαρά γεύματος. H Tmax καθυστέρησε σε όλες τις ουσίες, η διάμεση Tmax για την μιντοσταυρίνη ήταν 3 ώρες και για τα CGP52421 και CGP62221 η Tmax καθυστέρησε σε 6 και 7 ώρες αντίστοιχα. Στις κλινικές μελέτες, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μιντοσταυρίνη μελετήθηκαν μετά τη χορήγηση μαζί με ελαφρύ γεύμα. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg μιντοσταυρίνης σε συνθήκες λήψης τροφής σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η AUCinf, η Cmax και η Tmax για την μιντοσταυρίνη ήταν 49.600 ngh/ml, 2.940 ng/ml και 3 h, αντίστοιχα. Για το CGP52421, η AUC0-12h και η Cmax ήταν 2.770 ngh/ml και 299 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-12h και η Cmax για το CGP62221 ήταν 8.700 ng*h/ml και 931 ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από πολλαπλές δόσεις μιντοσταυρίνης 100 mg δις ημερησίως η Cmin,ss μιντοσταυρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 919 και 1.060 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP62221 στον πληθυσμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 1.610 ng/ml και 2.020 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP52421στον πλυθησμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 8.630 ng/ml και 2.860 ng/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η μιντοσταυρίνη έχει κατανομή στον ιστό γεωμετρικού μέσου όρου 95,2 l (Vz/F). Η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται κυρίως στο πλάσμα αντί των ερυθρών αιμοσφαιρίων. In vitro δεδομένα έδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη δεσμεύεται κατά περισσότερο από 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως στη λευκωματίνη, στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AGP) και στην λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός

Η μιντοσταυρίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 κυρίως μέσω οξειδωτικών οδών. Τα μείζονα συστατικά στο πλάσμα περιελάμβαναν τη μιντοσταυρίνη και δύο μείζονες ενεργούς μεταβολίτες, τους CGP62221 (μέσω Ο-απομεθυλίωσης) και CGP52421 (μέσω υδροξυλίωσης), αντιπροσωπεύοντας το 27,7±2,7% και 38,0±6,6%, αντίστοιχα, της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα στις 96 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης.

Αποβολή

Οι διάμεσες τελικές ημίσειες ζωές της μιντοσταυρίνης, του CGP62221 και του CGP52421 στο πλάσμα είναι περίπου 20,9, 32,3 και 471 ώρες. Η μέση εμφανής πλασματική κάθαρση (CL/F) ήταν 2,4-3,1 l/h σε υγιή άτομα. Η εκτίμηση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της κάθαρσης μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN και MCL, σε σταθερή κατάσταση ήταν 5,9 l/h και 4,4 l/h, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης Ανθρώπινης Ισορροπίας Μάζας υπέδειξαν ότι η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί τη μείζονα οδό απέκκρισης (78% της δόσης), και κυρίως ως μεταβολίτες (73% της δόσης), ενώ η αμετάβλητη μιντοσταυρίνη αντιστοιχεί στο 3% της δόσης. Μόνο το 4% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε γενικές γραμμές, η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της δεν έδειξαν κάποια μείζονα απόκλιση από την αναλογικότητα προς τη δόση μετά από εφάπαξ δόση στο εύρος των 25 mg έως 100 mg. Ωστόσο, υπήρξε λιγότερο από αναλογική προς τη δόση αύξηση στην έκθεση μετά από πολλαπλές δόσεις στο δοσολογικό εύρος των 50 mg έως 225 mg ημερησίως. Μετά από πολλές από στόματος λαμβανόμενες δόσεις, η μιντοσταυρίνη εμφάνισε εξαρτώμενη από το χρόνο φαρμακοκινητική με αρχική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας (μέγιστη Cmin) ακολουθούμενη από μείωση με το χρόνο σε σταθερή κατάσταση μετά από περίπου 28 ημέρες (2,5-φορές μείωση). Ενώ ο ακριβής μηχανισμός για τη μειούμενη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης δεν είναι σαφής, είναι πιθανό να οφείλεται στην αυτο-επαγωγική ιδιότητα της μιντοσταυρίνης και στους δύο ενεργούς μεταβολίτες της CGP52421 και CGP62221 στο CYP3A4. Η φαρμακοκινητική του μεταβολίτη CGP62221 έδειξε παρόμοια τάση. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις CGP52421 αυξήθηκαν έως και 2,5-φορές για την ASM, SM-AHN και MCL και έως 9-φορές για την ΟΜΛ, συγκριτικά με τη μιντοσταυρίνη μετά από ένα μήνα θεραπείας.

In vitro αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Βάσει in vitro δεδομένων, η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της, CGP52421 και CGP62221, θεωρούνται αναστολείς των CYP1A2 και CYP2E1 και επαγωγείς των CYP2B6 (επαγωγή με τη μεσολάβηση CAR) και CYP1A2 (επαγωγή με τη μεσολάβηση AhR). Πειράματα in vitro απέδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη, το CGP52421 και το CPG62221 μπορούν δυνητικά να αναστέλλουν τους BCRP και BSEP. Προσομοιώσεις που χρησιμοποιούν μοντέλα φαρμακοκινητικής βασισμένα στη φυσιολογία (PBPK) προέβλεψαν ότι η μιντοσταυρίνη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ή 100 mg δύο φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σχετική αναστολή του OATP1B.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Βάσει αναλύσεων της φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν αναγνωρίστηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και των δύο ενεργών μεταβολιτών της για τους ασθενείς μεταξύ 65 και 85 ετών. Στους ενήλικες ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL ή ΟΜΛ, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης βάσει της ηλικίας.

Παιδιατρικοί ασθενείς Το Μιντοσταυρίνη δε συστήνεται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς διερευνήθηκε σε μία μελέτη φάσης Ι μονοθεραπείας με κλιμάκωση της δόσης με 22 ασθενείς (12 ηλικίας 0-2 ετών και 10 ηλικίας 10-17 ετών) με ΟΜΛ ή ΟΛΛ με αναδιάταξη MLL χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση με τις δόσεις 30 mg/m2 και 60 mg/m2 μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις. Λόγω των περιορισμένων φαρμακοκινητικών δεδομένων σε παιδιατρικούς ασθενείς, καμία σύγκριση δεν μπορεί να γίνει με την φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης στους ενήλικες.

Φύλο Βάσει αναλύσεων του μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού για την επίδραση του φύλου στην κάθαρση της μιντοσταυρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό εύρημα και οι αναμενόμενες μεταβολές στην έκθεση (<20%) δεν κρίθηκαν ως κλινικά σχετικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση το φύλο.

Φυλή/εθνικότητα Δεν υπάρχουν διαφορές στο προφίλ φαρμακοκινητικής ανάμεσα στα άτομα Καυκάσιας και Μαύρης φυλής. Βάσει μελέτης φάσης Ι σε υγιείς Ιάπωνες εθελοντές, τα φαρμακοκινητικά προφίλ της μιντοσταυρίνης και των μεταβολιτών της (CGP62221 και CGP52421) είναι παρόμοια συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες φαρμακοκινητικής που εκπονήθηκαν σε Καυκάσιους και Μαύρους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση την εθνικότητα.

Ηπατική δυσλειτουργία Μία ειδική μελέτη ηπατικής δυσλειτουργίας εκτίμησε τη συστηματική έκθεση της μιντοσταυρίνης μετά την από στόματος χορήγηση 50 mg δις ημερησίως για 6 μέρες και μία εφάπαξ δόση 50 mg την ημέρα 7 σε άτομα με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία C) σε σύγκριση με άτομα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη συγκέντρωση μιντοσταυρίνης επιτεύχθηκε ανάμεσα σε 2 και 3 ώρες μετά την χορήγηση μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενων δόσεων σε όλες τις ομάδες. Την ημέρα 1 η AUC0-12 και η Cmax ήταν 8.130 ngh/ml και 1.206 ng/ml, αντίστοιχα, για τα υγιή άτομα. Η AUC0-12 μειώθηκε κατά 39% και 36% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Την ημέρα 7 η AUCCtrough (η έκθεση κάτω από την καμπύλη της Ctrough από την ημέρα 1 έως την ημέρα 7) ήταν 5.410 ngh/ml σε υγιή άτομα και μειώθηκε κατά 35% και 20% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η AUCtau μειώθηκε κατά 28% και 20% την ημέρα 7, αντίστοιχα. Τα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχαν χαμηλότερο γεωμετρικό μέσο όρο Cmax και AUCinf της μιντοσταυρίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Cmax: 1.360 ng/ml, AUCinf: 30.100 ng.h/ml). Η Cmax και η AUCinf της μιντοσταυρίνης μειώθηκαν κατά μέσο όρο κατά 78% και 59% αντίστοιχα σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Τέλος, τα μακροχρόνια δεδομένα από ασθενείς αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν αναγνωρίστηκε καμία επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε πληθυσμούς με ASM, SM-AHN, MCL και ΟΜΛ. Συνολικά, δεν υπήρχε αύξηση στην έκθεση (AUC) στη μιντοσταυρίνη πλάσματος και στους μεταβολίτες της (CGP62221 και CGP52421) στα άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη μιντοσταυρίνη και τον ενεργό μεταβολίτη της CGP62221 είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική απέκκριση είναι μία δευτερεύουσα οδός απέκκρισης της μιντοσταυρίνης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για τη μιντοσταυρίνη. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΟΜΛ (n=180) και ASM, SM-AHN και MCL (n=141). Από τους 321 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν, 177 ασθενείς εμφάνισαν προϋπάρχουσα ήπια (n=113), μέτρια (n=60) ή σοβαρή (n=4) νεφρική δυσλειτουργία (15 ml/λεπτό ≤κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] <90 ml/λεπτό). 144 ασθενείς εμφάνισαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL >90 ml/λεπτό) στην αρχική εκτίμηση. Βάσει των αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η κάθαρση της μιντοσταυρίνης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία και επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more

Φόρτωση…

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX10 ### Μηχανισμός δράσης Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Η μιντοσταυρίνη μεταβολίζεται κυρίως σε CGP62221 και CGP52421 μέσω της ηπατικής ενζυμικής δραστηριότητας CYP3A4. Ο μεταβολισμός του CGP62221 λαμβάνει χώρα αρχικά σε γραμμική σχέση, ενώ ο σχηματισμός του CGP52421 είναι μια επαγόμενη διαδικασία.

Απέκκριση

Ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης κυμαίνεται από 1-3 ώρες σε ασθενείς που είναι νηστικοί. Η μέγιστη συγκέντρωση και ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη αυτής της συγκέντρωσης μειώνονται έως και 20% παρουσία ενός τυπικού γεύματος….

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC)	more_horizΆλλο / λοιπά	Τακτικά	Ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας (για ουδετεροπενία)

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Διάστημα QT	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Συγχορήγηση Rydapt με φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
Ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	—	Συγχορήγηση Rydapt με φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT
Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF)	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Στην αρχική εκτίμηση και κατά τη διάρκεια της θεραπείας	Όταν ενδείκνυται από την κλινική εικόνα σε ασθενείς σε κίνδυνο καρδιακής δυσλειτουργίας

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Στοχεύει πολλαπλές WT και μεταλλαγμένες κινάσες που, όταν ενεργοποιούνται, διεγείρουν συστηματικά μη φυσιολογικές οδούς σηματοδότησης που οδηγούν σε κακοήθειες όπως η AML και η ASM. Η εναλλακτική φαρμακοδυναμική επίδραση της μιντοσταυρίνης στην παράταση των διαστημάτων QTc δεν ήταν κλινικά σημαντική σε ασθενείς με προχωρημένη SM ή AML σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η μιντοσταυρίνη είναι θεραπευτικά ωφέλιμη ως συνδυαστική θεραπεία για ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Αναστέλλει ισχυρά πολλαπλές κινάσες τυροσίνης υποδοχέων. Η μιντοσταυρίνη και οι κύριοι ενεργοί μεταβολίτες της CGP62221 και CGP52421 αναστέλλουν τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C άλφα (PKCalpha), VEGFR2, KIT, PDGFR και των κινασών τυροσίνης WT και/ή μεταλλαγμένων FLT3. Η αναστολή των οδών σηματοδότησης του υποδοχέα FLT3 προκαλεί απόπτωση των κυττάρων-στόχων λευχαιμίας που εκφράζουν τους υποδοχείς-στόχους και των σιτευποβλαστών, επιπρόσθετα της αντι-πολλαπλασιαστικής της δράσης σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές καρκίνου. Η μιντοσταυρίνη αλληλεπιδρά επίσης με τον υποδοχέα οργανικών ανιόντων (OATP) 1A1 και την πρωτεΐνη πολυανθεκτικότητας (MRP)-2 σύμφωνα με προκαταρκτικές in vitro μελέτες.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Λαμβάνοντας υπόψη το 95% της ανακτηθείσας δόσης που αποβάλλεται μέσω της απέκκρισης στα κόπρανα, το 91% προσδιορίστηκε ως μεταβολίτες και το 4% ως αμετάβλητο μητρικό φάρμακο. Το υπόλοιπο 5% της ανακτηθείσας δόσης αποβάλλεται μέσω της νεφρικής απέκκρισης.

Ο Vd της μιντοσταυρίνης είναι 95.2L. Το μητρικό φάρμακο και οι κύριοι μεταβολίτες του (CGP62221, CGP52421) κατανέμονται στο πλάσμα in vitro.

Οι τιμές κάθαρσης κατά τον αρχικό σχηματισμό μεταβολιτών είναι 1.47 L/h για τον μεταβολίτη CGP62221 και 0.501 L/h για τον CGP52421. 28 ημέρες μετά την από του στόματος χορήγηση της μιντοσταυρίνης, η κάθαρση του CGP52421 μπορεί να αυξηθεί έως και 5.2 φορές στη συνιστώμενη δόση των 25 mg, οδηγώντας σε 2.1- έως 2.5-fold αύξηση της συνολικής κάθαρσης της μιντοσταυρίνης.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Η μιντοσταυρίνη συνδέεται κυρίως με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη in vitro. Το μητρικό φάρμακο και οι μεταβολίτες του συνδέονται >99.8% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος in vitro.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 21 ώρες για τη μιντοσταυρίνη, 32 ώρες για το CGP62221 και 482 ώρες για το CGP52421.

MeSH classification

expand_more

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

ID912S5VON

MIDOSTAURIN

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κινάσης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κινάσης Τυροσίνης Υποδοχέων

Η μιντοσταυρίνη είναι Αναστολέας Κινάσης. Ο μηχανισμός δράσης της μιντοσταυρίνης είναι ως Αναστολέας Κινάσης Τυροσίνης Υποδοχέων.

RYDAPT

Αναστολέας Κινάσης [EPC]; Αναστολείς Κινάσης Τυροσίνης Υποδοχέων [MoA]

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

9829523

Μοριακός τύπος

C35H30N4O4

Μοριακό βάρος

570.6

IUPAC

N-[(2S,3R,4R,6R)-3-methoxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26]nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27-nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide

InChIKey

BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N

Κατάταξη MeSH

Ουσίες που αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.

Παράγοντες που αναστέλλουν τις ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ.

MIDOSTAURIN(Μιντοσταυρίνη)

Ημίσεια ζωή

Δέσμευση πρωτεϊνών

Απέκκριση

Καθαρίζει (~5×t½)

Σκευάσματα και τιμές

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Ενδείξεις

Δοσολογία

Αντενδείξεις

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

Αλληλεπιδράσεις

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κύηση / Γαλουχία

Υπερδοσολογία

Επίδραση στην οδήγηση

Έκδοχα

Φαρμακολογία

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Απορρόφηση

Κατανομή

Βιομετασχηματισμός

Αποβολή

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

In vitro αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Ειδικοί πληθυσμοί

Παρακολούθηση Αγωγής

Κλινική εξέταση & ζωτικά

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Μονογραφίες Πηγών

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

Δέσμευση πρωτεϊνών

Μεταβολισμός

Ημίσεια ζωή

MeSH classification

FDA classification

Επιστημονικό Προφίλ