RYDAPT(ρυδαπτ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EX10

Μηχανισμός δράσης

Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλούς υποδοχείς τυροσινικών κινασών, συμπεριλαμβανομένων των κινασών FLT3 και KIT. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τη σηματοδότηση του FLT3 υποδοχέα και προκαλεί τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και την απόπτωση στα λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν τους μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD ή υπερεκφράζουν τους FLT3 μη μεταλλαγμένους υποδοχείς. Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η μιντοσταυρίνη αναστέλλει τους μεταλλαγμένους υποδοχείς KIT D816V στα επίπεδα έκθεσης που επιτυγχάνονται σε ασθενείς (μέση επιτευχθείσα έκθεση μεγαλύτερη από IC50). Δεδομένα in vitro δείχνουν ότι οι μη-μεταλλαγμένοι KIT υποδοχείς αναστέλλονται σε πολύ μικρότερο βαθμό σε αυτές τις συγκεντρώσεις (μέση επιτευχθείσα έκθεση χαμηλότερη από IC50). Η μιντοσταυρίνη παρεμβαίνει στην αποκλίνουσα σηματοδότηση μέσω των KIT D816V και αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, την επιβίωση και την απελευθέρωση της ισταμίνης. Επιπρόσθετα, η μιντοσταυρίνη αναστέλλει αρκετούς άλλους υποδοχείς τυροσινικής κινάσης όπως είναι ο PDGFR (υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα προερχόμενου από τα αιμοπετάλια) ή ο VEGFR2 (υποδοχέας 2 του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα), καθώς και μέλη της οικογένειας κινασών σερίνης/θρεονίνης PKC (πρωτεϊνική κινάση C). Η μιντοσταυρίνη προσδένεται στην καταλυτική περιοχή αυτών των κινασών και αναστέλλει τη μιτογόνο σηματοδότηση των αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων στα κύτταρα, με αποτέλεσμα τη διακοπή της ανάπτυξης. Η μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες (κυταραβίνη, δοξορουβικίνη, ιδαρουβικίνη και δαουνορουβικίνη) οδήγησε σε συνεργική αναστολή της ανάπτυξης στις κυτταρικές σειρές ΟΜΛ που εκφράζουν τις FLT3-ITD μεταλλάξεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μοντέλα μυών και ανθρώπων έχουν εντοπιστεί δύο κύριοι μεταβολίτες, δηλαδή CGP62221 και CGP52421. Σε δοκιμασίες πολλαπλασιασμού σε κύτταρα που εκφράζουν την FLT3-ITD μετάλλαξη, το CGP62221 έδειξε παρόμοια δραστικότητα συγκριτικά με τη γονική ουσία. Ωστόσο, το CGP52421 ήταν περίπου 10-φορές λιγότερο δραστικό.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Μία ειδική μελέτη του QT σε 192 υγιή άτομα με δόση 75 mg δις ημερησίως δεν αποκάλυψε κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QT με τη μιντοσταυρίνη και το CGP62221 αλλά η διάρκεια της μελέτης δεν ήταν αρκετή για να εκτιμηθούν οι επιδράσεις του μακράς διάρκειας δράσης μεταβολίτη CGP52421 στην παράταση του διαστήματος QTc. Επομένως, η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση στο QTcF με τη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης και αμφότερων των μεταβολιτών διερευνήθηκε περαιτέρω σε μία μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με ASM, SM-AHN ή MCL. Στις διάμεσες μέγιστες συγκεντρώσεις Cmin που επιτεύχθηκαν σε δόση 100 mg δις ημερησίως, ούτε η μιντοσταυρίνη ούτε τα CGP62221 και CGP52421 έδειξαν δυνατότητα πρόκλησης κλινικά σημαντικής παράτασης του QTcF, καθώς τα ανώτερα όρια της προβλεπόμενης μεταβολής σε αυτά τα επίπεδα συγκέντρωσης ήταν μικρότερα από 10 msecs (5,8, 2,4, και 4,0 msecs, αντίστοιχα). Στον πληθυσμό με ASM, SM-AHN ή MCL, 25,4% των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία μέτρηση ΗΚΓ με QTcF μεγαλύτερο από 450 ms και 4,7% μεγαλύτερο από 480 ms.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

ΟΜΛ Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία και ως μονοθεραπεία συντήρησης διερευνήθηκε σε 717 ασθενείς (ηλικίας 18 έως 60 ετών) σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ. Οι ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 όπως καθορίστηκε από δοκιμασία κλινικής μελέτης τυχαιοποιήθηκαν (1:1) στη λήψη μιντοσταυρίνης 50 mg δις ημερησίως (n=360) ή εικονικού φαρμάκου (n=357) διαδοχικά σε συνδυασμό με καθιερωμένη θεραπεία εφόδου με δαουνορουβικίνη (60 mg/m2 ημερησίως στις ημέρες 1-3) / κυταραβίνη (200 mg/m2 ημερησίως στις ημέρες 1-7) και θεραπεία σταθεροποίησης με υψηλή δόση κυταραβίνης (3 g/m2 κάθε 12 ώρες στις ημέρες 1, 3, 5), ακολουθούμενη από συνεχή θεραπεία με μιντοσταυρίνη ή εικονικό φάρμακο ανάλογα με την αρχική ανάθεση για έως και 12 επιπλέον κύκλους (28 ημέρες/κύκλο). Παρόλο που η μελέτη συμπεριέλαβε ασθενείς με διάφορες κυτταρογενετικές ανωμαλίες σχετιζόμενες με την ΟΜΛ, οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (M3) ή σχετιζόμενη με τη θεραπεία ΟΜΛ αποκλείστηκαν. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν ανά κατάσταση μετάλλαξης FLT3: TKD, ITD με λόγο αλληλόμορφων <0,7, και ITD με λόγο αλληλόμορφων ≥0,7. Οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν γενικά ισορροπημένες όσον αφορά τα αρχικά δημογραφικά στοιχεία των χαρακτηριστικών της νόσου. Η διάμεση τιμή ηλικίας των ασθενών ήταν 47 ετών (εύρος: 18 έως 60 ετών), η πλειοψηφία των ασθενών είχαν κατάσταση λειτουργικότητας κατά ECOG 0 ή 1 (88,3%) και οι περισσότεροι ασθενείς είχαν de novo ΟΜΛ (95%). Από τους ασθενείς που αναφέρθηκαν φυλετικές πληροφορίες, το 88,1% ήταν Καυκάσιοι. Η πλειοψηφία των ασθενών (77,4%) είχαν FLT3-ITD μεταλλάξεις, οι περισσότεροι από αυτούς (47,6%) με χαμηλή αναλογία αλληλόμορφων (<0,7), και 22,6% των ασθενών είχαν FLT3-TKD μεταλλάξεις. Σαράντα-οκτώ τοις εκατό στο σκέλος της μιντοσταυρίνης ήταν άντρες και 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι ασθενείς που προχώρησαν σε μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) σταμάτησαν να λαμβάνουν την υπό μελέτη θεραπεία πριν από την έναρξη του σχήματος προετοιμασίας για την SCT. Το συνολικό ποσοστό μεταμόσχευσης αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (SCT) των ασθενών στο σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν 59,4% (214/360) έναντι 55,2% (197/357) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν ως προς την επιβίωση. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση (OS), η οποία μετράται από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Η κύρια ανάλυση πραγματοποιήθηκε μετά από ελάχιστη παρακολούθηση περίπου 3,5 ετών μετά από την τυχαιοποίηση του τελευταίου ασθενούς. Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση (OS) με 23% μείωση του κινδύνου θανάτου για το σκέλος της μιντοσταυρίνης συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του σκέλους του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (βλ. Πίνακα 6 και Εικόνα 1). Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS, το συμβάν EFS ορίζεται ως αποτυχία επίτευξης πλήρους ύφεσης (CR) σε διάστημα 60 ημερών από την έναρξη της θεραπείας του πρωτοκόλλου, ή την υποτροπή, ή τον θάνατο από οποιαδήποτε αιτία). Η EFS έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση για τη μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία (HR: 0,78 [95% ΔΕ, 0,66 έως 0,93] p = 0,0024), και μία διάμεση EFS 8,2 μηνών και 3,0 μηνών, αντίστοιχα, βλ. Πίνακα 5. Υπήρξε τάση υπέρ της μιντοσταυρίνης για το ποσοστό CR έως την ημέρα 60 για το σκέλος της μιντοσταυρίνης (58,9% έναντι 53,5%, p = 0,073), το οποίο συνεχίστηκε όταν εξετάστηκαν όλες οι CR κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου (65,0% έναντι 58,0%, p = 0,027). Επιπρόσθετα, στους ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου, η αθροιστική επίπτωση της υποτροπής στους 12 μήνες ήταν 26% στο σκέλος της μιντοσταυρίνης έναντι 41% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Οι αναλύσεις ευαισθησίας για την OS και την EFS όταν αποκόπηκαν στο χρονικό σημείο της SCT υποστήριξαν επίσης το κλινικό όφελος με μιντοσταυρίνη συν καθιερωμένη χημειοθεραπεία έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα για την OS ανά κατάσταση SCT φαίνονται στην Εικόνα 2. Για την EFS, λαμβάνοντας υπόψη πλήρη ύφεση μέσα σε 60 μέρες από την έναρξη της θεραπείας, ο HR ήταν 0,602 (95% ΔΕ: 0,372-0,974) για τους ασθενείς με SCT και 0,827 (95% ΔΕ: 0,689-0,993) για τους ασθενείς χωρίς SCT, υπέρ της μιντοσταυρίνης. Σε μία ανάλυση υπο-ομάδας δεν παρατηρήθηκε εμφανές όφελος στην OS στις γυναίκες, εντούτοις, παρατηρήθηκε όφελος της θεραπείας στις γυναίκες σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 6). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας >60-70 ετών αξιολογήθηκαν στα πλαίσια μίας φάσης II, με ένα σκέλος, διεξαγόμενη από ερευνητή κλινική μελέτη της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με εντατική θεραπεία εφόδου και θεραπεία σταθεροποίησης συμπεριλαμβανομένης της αλλογενούς SCT και τη μονοθεραπεία συντήρησης σε ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3-ITD. Βάσει της τελικής ανάλυσης, το ποσοστό EFS στα 2 χρόνια (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν 34% (95% ΔΕ: 27, 44) και η διάμεση OS ήταν 22,7 μήνες σε ασθενείς μεγαλύτερους των 60 ετών (128 από 440 ασθενείς).

ASM, SM-AHN και MCL Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η οποία αναφέρεται συνολικά ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (ΣΜ), αξιολογήθηκε σε δύο ανοιχτού σχεδιασμού, ενός σκέλους, πολυκεντρικές μελέτες (142 ασθενείς συνολικά). Η κεντρική μελέτη ήταν μία πολυκεντρική, ενός σκέλους μελέτη φάσης ΙΙ σε 116 ασθενείς με προχωρημένη ΣΜ (Μελέτη CPKC412D2201). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως μέχρι να εμφανιστεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα. Από τους 116 ασθενείς που εισήχθησαν, 89 θεωρήθηκαν επιλέξιμοι για εκτίμηση της ανταπόκρισης και αποτέλεσαν τον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας. Από αυτούς, 73 ασθενείς είχαν ASM (57 με AHN) και 16 ασθενείς είχαν MCL (6 με AHN). Η διάμεση ηλικία στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας ήταν τα 64 έτη με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών. Περίπου το ένα τρίτο (36%) έλαβε προηγούμενη αντι-νεοπλασματική θεραπεία για ASM, SM-AHN ή MCL. Στην αρχική εκτίμηση στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας, το 65% των ασθενών είχε >1 μετρήσιμο εύρημα C (θρομβοπενία, υπολευκωματιναιμία, αναιμία, υψηλή ολική χολερυθρίνη, εξαρτώμενη από μετάγγιση αναιμία, απώλεια βάρους, ουδετεροπενία, υψηλή ALT ή υψηλή AST). Η μετάλλαξη KIT D816V εντοπίστηκε στο 82% των ασθενών. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR). Τα ποσοστά ανταπόκρισης εκτιμήθηκαν βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson και οι ανταποκρίσεις επικυρώθηκαν από τη συντονιστική επιτροπή της μελέτης. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη διάρκεια της ανταπόκρισης, το χρόνο έως την ανταπόκριση και τη συνολική επιβίωση. Οι ανταποκρίσεις στη μιντοσταυρίνη εμφανίζονται στον Πίνακα 7. Παρατηρήθηκε δραστηριότητα ανεξαρτήτως αριθμού προηγούμενων θεραπειών, και παρουσίας ή απουσίας AHN. Επιβεβαιωμένες ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν τόσο σε ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V (ORR=63%) όσο και σε ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη (ORR=43,8%). Εντούτοις, η διάμεση επιβίωση για τους ασθενείς θετικούς σε μετάλλαξη KIT D816V ήταν μεγαλύτερη, δηλαδή 33,9 μήνες (95% ΔΕ: 20,7-42), από ότι για τους ασθενείς χωρίς μετάλλαξη KIT D816V ή άγνωστη, δηλαδή 10 μήνες (95% ΔΕ: 6,9-17,4). Σαράντα-έξι επί τοις εκατό (46%) των ασθενών είχαν μείωση στη διήθηση του μυελού των οστών όπου υπερέβη το 50% και 58% είχαν μείωση στα επίπεδα τρυπτάσης ορού όπου υπερέβη το 50%. Ο όγκος του σπλήνα μειώθηκε κατά ≥10% στο 68,9% των ασθενών με τουλάχιστον 1 εκτίμηση μετά από την αρχική εκτίμηση (26,7% των ασθενών είχε μείωση ≥35%, η οποία σχετίζεται με 50% μείωση με ψηλάφηση). Ο διάμεσος χρόνος έως την ανταπόκριση ήταν 0,3 μήνες (εύρος: 0,1 έως 3,7 μήνες). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 43 μήνες. Παρότι η μελέτη είχε σχεδιαστεί ώστε να εκτιμηθεί βάσει των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και Cheson, ως διερευνητική post-hoc ανάλυση, η αποτελεσματικότητα εκτιμήθηκε επίσης βάσει των συναινετικών κριτηρίων του 2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). Η ανταπόκριση του Μιντοσταυρίνη καθορίστηκε με την χρήση ενός υπολογιστικού αλγόριθμου χωρίς καμία επικύρωση. Από τους 116 ασθενείς, οι 113 είχαν μετρήσιμο εύρημα C όπως καθορίζεται από τα IWG κριτήρια ανταπόκρισης (εξαιρέθηκε ο ασκίτης ως μετρήσιμο εύρημα C). Όλες οι ανταποκρίσεις εξετάστηκαν και απαιτήθηκε επιβεβαίωση 12-εβδομάδων (βλ. Πίνακα 8). Η υποστηρικτική μελέτη ήταν μία ενός σκέλους, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ σε 26 ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL (Μελέτη CPKC412A2213). Η μιντοσταυρίνη χορηγήθηκε από στόματος στα 100 mg δις ημερησίως σε κύκλους 28 ημερών. Η έλλειψη μείζονος ανταπόκρισης (MR) ή μερικής ανταπόκρισης (PR) έως το τέλος του δεύτερου κύκλου απαιτούσε τη διακοπή της υπό μελέτη θεραπείας. Είκοσι (76,9%) ασθενείς είχαν ASM (17 [85%] με AHN) και 6 ασθενείς (23,1%) είχαν MCL (2 [33,3%] με AHNMD). Η διάμεση ηλικία ήταν τα 64,5 έτη με τους μισούς ασθενείς να έχουν ηλικία ≥65 ετών). Στην αρχική εκτίμηση, το 88,5% είχε >1 C εύρημα και το 69,2% είχε λάβει τουλάχιστον ένα προηγούμενο αντινεοπλασματικό σχήμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ORR, το οποίο αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια Valent κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων της θεραπείας. Δεκαεννέα ασθενείς (73,1%, 95% ΔΕ=[52,2-88,4]) πέτυχαν ανταπόκριση κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο κύκλων θεραπείας (13 MR, 6 PR). Η διάμεση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 73 μήνες και η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν έχει επιτευχθεί. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 40,0 μήνες (οι ασθενείς παρακολουθούνταν μόνο για ένα χρόνο μετά από τη διακοπή της θεραπείας για επιβίωση).

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια μελέτη φάσης II, η μιντοσταυρίνη μελετήθηκε σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία σε νεοδιαγνωσθέντες παιδιατρικούς ασθενείς με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3. Μεταξύ των τριών ασθενών με ΟΜΛ και μετάλλαξη FLT3 που συμμετείχαν στη μελέτη, δύο ασθενείς (10 και 14 ετών) βίωσαν δοσοπεριοριστικές τοξικότητες (DLTs) μετά τον δεύτερο κύκλο εφόδου με μιντοσταυρίνη (στα 30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία (που περιείχε κυταραβίνη 2 g/m2/μέρα, ημέρα 1-5; φλουνταραμπίνη 30 mg/m2/μέρα, ημέρα 1-5 και ιδαρουβικίνη 12 mg/m2/μέρα, ημέρα 2, 4 και 6). Και οι δύο ασθενείς παρουσίασαν σημαντική καθυστέρηση στην αιματολογική ανάκαμψη (δηλ. παρατεταμένη θρομβοκυτταροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 44 ημέρες στον πρώτο ασθενή και 51 ημέρες στον δεύτερο ασθενή και ουδετεροπενία βαθμού 4 που διήρκησε 46 ημέρες στον δεύτερο ασθενή). Στον πρώτο κύκλο εφόδου και οι δύο ασθενείς έλαβαν μιντοσταυρίνη σε συνδυασμό με κυταραβίνη, ετοποσίδη και ιδαρουβικίνη. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μιντοσταυρίνη σε όλες τις υποκατηγορίες παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία κακοήθους μαστοκυττάρωσης και μαστοκυτταρικής λευχαιμίας (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μιντοσταυρίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η μιντοσταυρίνη είναι ουσία με καλή απορρόφηση και χαμηλή διαλυτότητα. Δύο από τους μεταβολίτες της παρουσίασαν φαρμακολογικές δραστηριότητες (CGP52421 και CGP62221). Μετά από πολλαπλές δόσεις, η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και του CGP62221 ήταν χρονοεξαρτώμενη, με μία αρχική αύξηση όπου παρατηρήθηκε την πρώτη εβδομάδα την οποία ακολούθησε μία μείωση στις συγκεντρώσεις ώσπου επιτεύχθηκαν σταθερά επίπεδα την ημέρα 28. Οι συγκεντρώσεις του CGP52421 δεν φαίνεται να μειώθηκαν τόσο σημαντικά όσο της μιντοσταυρίνης και του CGP62221.

Απορρόφηση

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της μιντοσταυρίνης μετά από την από στόματος χορήγηση δεν είναι γνωστή. Στους ανθρώπους, η απορρόφηση της μιντοσταυρίνης ήταν ταχεία μετά από την από στόματος χορήγηση, με Tmax ολικής ραδιενέργειας να παρατηρείται στις 1-3 ώρες μετά από τη δόση. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση υπέδειξε ότι η απορρόφηση στους ασθενείς ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση σε δόσεις >50 mg δις ημερησίως. Στα υγιή άτομα, μετά την χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης με τροφή, η AUC της μιντοσταυρίνης αυξήθηκε σε 20.800 ngh/ml και η Cmax μειώθηκε σε 963 ng/ml (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Παρομοίως, για τα CGP52421 και CGP62221 η AUC αυξήθηκε σε 19.000 και 29.200 ngh/ml και η Cmax μειώθηκε σε 172 και 455 ng/ml, αντίστοιχα. Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση καθυστέρησε επίσης κατά την παρουσία πλούσιου σε λιπαρά γεύματος. H Tmax καθυστέρησε σε όλες τις ουσίες, η διάμεση Tmax για την μιντοσταυρίνη ήταν 3 ώρες και για τα CGP52421 και CGP62221 η Tmax καθυστέρησε σε 6 και 7 ώρες αντίστοιχα. Στις κλινικές μελέτες, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Μιντοσταυρίνη μελετήθηκαν μετά τη χορήγηση μαζί με ελαφρύ γεύμα. Μετά την από στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg μιντοσταυρίνης σε συνθήκες λήψης τροφής σε ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL, η AUCinf, η Cmax και η Tmax για την μιντοσταυρίνη ήταν 49.600 ngh/ml, 2.940 ng/ml και 3 h, αντίστοιχα. Για το CGP52421, η AUC0-12h και η Cmax ήταν 2.770 ngh/ml και 299 ng/ml, αντίστοιχα. Η AUC0-12h και η Cmax για το CGP62221 ήταν 8.700 ng*h/ml και 931 ng/ml, αντίστοιχα. Μετά από πολλαπλές δόσεις μιντοσταυρίνης 100 mg δις ημερησίως η Cmin,ss μιντοσταυρίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 919 και 1.060 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP62221 στον πληθυσμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 1.610 ng/ml και 2.020 ng/ml, αντίστοιχα. Η Cmin, ss του CGP52421στον πλυθησμό με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN, MCL ήταν 8.630 ng/ml και 2.860 ng/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή

Η μιντοσταυρίνη έχει κατανομή στον ιστό γεωμετρικού μέσου όρου 95,2 l (Vz/F). Η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται κυρίως στο πλάσμα αντί των ερυθρών αιμοσφαιρίων. In vitro δεδομένα έδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη δεσμεύεται κατά περισσότερο από 98% στις πρωτεΐνες του πλάσματος, όπως στη λευκωματίνη, στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AGP) και στην λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός

Η μιντοσταυρίνη μεταβολίζεται από το CYP3A4 κυρίως μέσω οξειδωτικών οδών. Τα μείζονα συστατικά στο πλάσμα περιελάμβαναν τη μιντοσταυρίνη και δύο μείζονες ενεργούς μεταβολίτες, τους CGP62221 (μέσω Ο-απομεθυλίωσης) και CGP52421 (μέσω υδροξυλίωσης), αντιπροσωπεύοντας το 27,7±2,7% και 38,0±6,6%, αντίστοιχα, της συνολικής έκθεσης στο πλάσμα στις 96 ώρες μετά από εφάπαξ χορήγηση δόσης 50 mg μιντοσταυρίνης.

Αποβολή

Οι διάμεσες τελικές ημίσειες ζωές της μιντοσταυρίνης, του CGP62221 και του CGP52421 στο πλάσμα είναι περίπου 20,9, 32,3 και 471 ώρες. Η μέση εμφανής πλασματική κάθαρση (CL/F) ήταν 2,4-3,1 l/h σε υγιή άτομα. Η εκτίμηση της πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής της κάθαρσης μιντοσταυρίνης σε ασθενείς με ΟΜΛ και ASM, SM-AHN και MCL, σε σταθερή κατάσταση ήταν 5,9 l/h και 4,4 l/h, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα της μελέτης Ανθρώπινης Ισορροπίας Μάζας υπέδειξαν ότι η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί τη μείζονα οδό απέκκρισης (78% της δόσης), και κυρίως ως μεταβολίτες (73% της δόσης), ενώ η αμετάβλητη μιντοσταυρίνη αντιστοιχεί στο 3% της δόσης. Μόνο το 4% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Σε γενικές γραμμές, η μιντοσταυρίνη και οι μεταβολίτες της δεν έδειξαν κάποια μείζονα απόκλιση από την αναλογικότητα προς τη δόση μετά από εφάπαξ δόση στο εύρος των 25 mg έως 100 mg. Ωστόσο, υπήρξε λιγότερο από αναλογική προς τη δόση αύξηση στην έκθεση μετά από πολλαπλές δόσεις στο δοσολογικό εύρος των 50 mg έως 225 mg ημερησίως. Μετά από πολλές από στόματος λαμβανόμενες δόσεις, η μιντοσταυρίνη εμφάνισε εξαρτώμενη από το χρόνο φαρμακοκινητική με αρχική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας (μέγιστη Cmin) ακολουθούμενη από μείωση με το χρόνο σε σταθερή κατάσταση μετά από περίπου 28 ημέρες (2,5-φορές μείωση). Ενώ ο ακριβής μηχανισμός για τη μειούμενη συγκέντρωση της μιντοσταυρίνης δεν είναι σαφής, είναι πιθανό να οφείλεται στην αυτο-επαγωγική ιδιότητα της μιντοσταυρίνης και στους δύο ενεργούς μεταβολίτες της CGP52421 και CGP62221 στο CYP3A4. Η φαρμακοκινητική του μεταβολίτη CGP62221 έδειξε παρόμοια τάση. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις CGP52421 αυξήθηκαν έως και 2,5-φορές για την ASM, SM-AHN και MCL και έως 9-φορές για την ΟΜΛ, συγκριτικά με τη μιντοσταυρίνη μετά από ένα μήνα θεραπείας.

In vitro αξιολόγηση της δυνατότητας φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

Βάσει in vitro δεδομένων, η μιντοσταυρίνη και οι ενεργοί μεταβολίτες της, CGP52421 και CGP62221, θεωρούνται αναστολείς των CYP1A2 και CYP2E1 και επαγωγείς των CYP2B6 (επαγωγή με τη μεσολάβηση CAR) και CYP1A2 (επαγωγή με τη μεσολάβηση AhR). Πειράματα in vitro απέδειξαν ότι η μιντοσταυρίνη, το CGP52421 και το CPG62221 μπορούν δυνητικά να αναστέλλουν τους BCRP και BSEP. Προσομοιώσεις που χρησιμοποιούν μοντέλα φαρμακοκινητικής βασισμένα στη φυσιολογία (PBPK) προέβλεψαν ότι η μιντοσταυρίνη χορηγούμενη σε δόση 50 mg ή 100 mg δύο φορές την ημέρα σε σταθερή κατάσταση είναι απίθανο να προκαλέσει κλινικά σχετική αναστολή του OATP1B.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς Βάσει αναλύσεων της φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν αναγνωρίστηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας στην φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης και των δύο ενεργών μεταβολιτών της για τους ασθενείς μεταξύ 65 και 85 ετών. Στους ενήλικες ασθενείς με ASM, SM-AHN και MCL ή ΟΜΛ, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης βάσει της ηλικίας.

Παιδιατρικοί ασθενείς Το Μιντοσταυρίνη δε συστήνεται για χρήση σε παιδιά και εφήβους (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς διερευνήθηκε σε μία μελέτη φάσης Ι μονοθεραπείας με κλιμάκωση της δόσης με 22 ασθενείς (12 ηλικίας 0-2 ετών και 10 ηλικίας 10-17 ετών) με ΟΜΛ ή ΟΛΛ με αναδιάταξη MLL χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Η φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης ήταν λιγότερο από αναλογική προς τη δόση με τις δόσεις 30 mg/m2 και 60 mg/m2 μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις. Λόγω των περιορισμένων φαρμακοκινητικών δεδομένων σε παιδιατρικούς ασθενείς, καμία σύγκριση δεν μπορεί να γίνει με την φαρμακοκινητική της μιντοσταυρίνης στους ενήλικες.

Φύλο Βάσει αναλύσεων του μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού για την επίδραση του φύλου στην κάθαρση της μιντοσταυρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντικό εύρημα και οι αναμενόμενες μεταβολές στην έκθεση (<20%) δεν κρίθηκαν ως κλινικά σχετικές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση το φύλο.

Φυλή/εθνικότητα Δεν υπάρχουν διαφορές στο προφίλ φαρμακοκινητικής ανάμεσα στα άτομα Καυκάσιας και Μαύρης φυλής. Βάσει μελέτης φάσης Ι σε υγιείς Ιάπωνες εθελοντές, τα φαρμακοκινητικά προφίλ της μιντοσταυρίνης και των μεταβολιτών της (CGP62221 και CGP52421) είναι παρόμοια συγκριτικά με αυτά που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες φαρμακοκινητικής που εκπονήθηκαν σε Καυκάσιους και Μαύρους ασθενείς. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιντοσταυρίνης με βάση την εθνικότητα.

Ηπατική δυσλειτουργία Μία ειδική μελέτη ηπατικής δυσλειτουργίας εκτίμησε τη συστηματική έκθεση της μιντοσταυρίνης μετά την από στόματος χορήγηση 50 mg δις ημερησίως για 6 μέρες και μία εφάπαξ δόση 50 mg την ημέρα 7 σε άτομα με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (σταδίου Α ή Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh Κατηγορία C) σε σύγκριση με άτομα ελέγχου με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέγιστη συγκέντρωση μιντοσταυρίνης επιτεύχθηκε ανάμεσα σε 2 και 3 ώρες μετά την χορήγηση μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενων δόσεων σε όλες τις ομάδες. Την ημέρα 1 η AUC0-12 και η Cmax ήταν 8.130 ngh/ml και 1.206 ng/ml, αντίστοιχα, για τα υγιή άτομα. Η AUC0-12 μειώθηκε κατά 39% και 36% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Την ημέρα 7 η AUCCtrough (η έκθεση κάτω από την καμπύλη της Ctrough από την ημέρα 1 έως την ημέρα 7) ήταν 5.410 ngh/ml σε υγιή άτομα και μειώθηκε κατά 35% και 20% σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Η AUCtau μειώθηκε κατά 28% και 20% την ημέρα 7, αντίστοιχα. Τα άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία είχαν χαμηλότερο γεωμετρικό μέσο όρο Cmax και AUCinf της μιντοσταυρίνης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Cmax: 1.360 ng/ml, AUCinf: 30.100 ng.h/ml). Η Cmax και η AUCinf της μιντοσταυρίνης μειώθηκαν κατά μέσο όρο κατά 78% και 59% αντίστοιχα σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Τέλος, τα μακροχρόνια δεδομένα από ασθενείς αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας προσέγγιση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν αναγνωρίστηκε καμία επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε πληθυσμούς με ASM, SM-AHN, MCL και ΟΜΛ. Συνολικά, δεν υπήρχε αύξηση στην έκθεση (AUC) στη μιντοσταυρίνη πλάσματος και στους μεταβολίτες της (CGP62221 και CGP52421) στα άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η έκθεση στη μιντοσταυρίνη και τον ενεργό μεταβολίτη της CGP62221 είναι σημαντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία από αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική απέκκριση είναι μία δευτερεύουσα οδός απέκκρισης της μιντοσταυρίνης. Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για τη μιντοσταυρίνη. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού χρησιμοποιώντας δεδομένα από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ΟΜΛ (n=180) και ASM, SM-AHN και MCL (n=141). Από τους 321 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν, 177 ασθενείς εμφάνισαν προϋπάρχουσα ήπια (n=113), μέτρια (n=60) ή σοβαρή (n=4) νεφρική δυσλειτουργία (15 ml/λεπτό ≤κάθαρση κρεατινίνης [CrCL] <90 ml/λεπτό). 144 ασθενείς εμφάνισαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCL >90 ml/λεπτό) στην αρχική εκτίμηση. Βάσει των αναλύσεων φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η κάθαρση της μιντοσταυρίνης δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία και επομένως δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για τους ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.