ROPINIROLE
Ροπινιρόλη
### Φαρμακοδυναμικές **Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:** Αγωνιστές ντοπαμίνης.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G20 Νόσος του Parkinson
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νόσος του Πάρκινσον
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος REQUIP
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από στόματος
- Χορήγηση: μία φορά την ημέρα, την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα
- Δόση έναρξης: 2 mg μία φορά την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Η αρχική δόση είναι 2 mg μία φορά την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα, αυξάνεται σε 4 mg μία φορά την ημέρα από τη δεύτερη εβδομάδα. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος των συμπτωμάτων σε 4 mg/ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 2 mg σε εβδομαδιαία ή μεγαλύτερα διαστήματα μέχρι 8 mg/ημέρα. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος σε 8 mg/ημέρα, η δόση μπορεί να αυξηθεί κατά 2 mg έως 4 mg σε δεκαπενθήμερα ή μεγαλύτερα διαστήματα. Μέγιστη ημερήσια δόση 24 mg. Επανέναρξη θεραπείας μετά από διακοπή απαιτεί επανα-τιτλοποίηση. Η θεραπεία διακόπτεται σταδιακά μειώνοντας την ημερήσια δόση σε περίοδο μίας εβδομάδας.
-
ΕνήλικεςΕξατομικευμένη τιτλοποίηση με βάση την αποτελεσματικότητα και την ανεκτικότητα. Τα δισκία καταπίνονται ολόκληρα, δεν μασώνται, σπάνε ή διχοτομούνται. Μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς φαγητό.
-
Παιδιά και έφηβοιΔεν συνιστώνται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.
-
ΗλικιωμένοιΗ κάθαρση μειώνεται κατά περίπου 15% σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Δεν απαιτείται ρύθμιση δόσης, αλλά η δόση ρυθμίζεται ατομικά με προσεκτική παρακολούθηση της ανεκτικότητας. Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, μπορεί να εξετασθεί βραδύτερη τιτλοποίηση.
-
Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας.
-
Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (σε αιμοδιύλιση)ΔόσηΑρχική δόση 2 mg άπαξ ημερησίωςΜέγ. δόση18 mg/ημερησίωςΠεραιτέρω μειώσεις της δόσης με βάση την ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα. Μετά την αιμοδιύλιση δεν απαιτούνται συμπληρωματικές δόσεις.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (μη αιμοκαθαιρόμενοι)Δεν έχει μελετηθεί.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min χωρίς τακτική αιμοδιύλιση
-
Ηπατική δυσλειτουργία
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνουπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με νόσο του ΠάρκινσονΠρέπει να ενημερώνονται, να προσέχουν όταν οδηγούν ή χειρίζονται μηχανές. Οι ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπνηλία και/ή επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανών. Μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο μείωσης της δοσολογίας ή η διακοπή της θεραπείας.
-
Μείζονες ψυχιατρικές ή ψυχωσικές διαταραχέςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με μείζονες ψυχιατρικές ή ψυχωσικές διαταραχές ή ιστορικό τέτοιων διαταραχώνΔεν πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης εκτός αν τα πιθανά οφέλη υπεραντισταθμίζουν τους κινδύνους.
-
Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεωνπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης (συμπεριλαμβανομένου του Ροπινιρόλη XL)Πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορμήσεων. Εάν αναπτυχθούν τέτοια συμπτώματα, πρέπει να εξεταστεί η μείωση της δόσης / σταδιακή διακοπή.
-
Κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομοπροσοχήΣυνιστάται η σταδιακή διακοπή της θεραπείας.
-
Ταχεία γαστρεντερική διέλευσηπροσοχήΕάν συμβεί, μπορεί να υπάρχει κίνδυνος ατελούς απελευθέρωσης του φαρμάκου, και υπολείμματος φαρμάκου να περάσει στα κόπρανα.
-
ΥπότασηπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο (ιδιαίτερα σε στεφανιαία ανεπάρκεια)Συνιστάται η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας.
-
ΛακτόζηαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης, ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
-
Χρωστική κίτρινο (Ε110)προσοχήΜπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (αφορά τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 4 mg).
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
παρακολούθησηΔεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδρασηΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
παρακολούθησηΔεν υπάρχει φαρμακοκινητική αλληλεπίδρασηΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
Νευροληπτικά (π.χ. σουλπιρίδη, μετοκλοπραμίδη)αντένδειξηΜείωση της αποτελεσματικότητας της ροπινιρόληςΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση πρέπει να αποφεύγεται.
-
Υψηλές δόσεις οιστρογόνων (ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης)προσοχήΑυξημένες συγκεντρώσεις της ροπινιρόλης στο πλάσμαΣύστασηΑρχίστε τη θεραπεία με ροπινιρόλη κανονικά. Προσαρμόστε τη δόση της ροπινιρόλης εάν η HRT διακοπεί ή αρχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροπινιρόλη.
-
προσοχήΑύξηση Cmax και AUC της ροπινιρόλης (κατά 60% και 84% αντίστοιχα) με ενδεχόμενο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειώνΣύστασηΗ δόση της ροπινιρόλης μπορεί να χρειασθεί να ρυθμιστεί όταν αρχίζει ή διακόπτεται η αγωγή.
-
ΕνοξασίνηπροσοχήΑναστολέας CYP1A2, πιθανή αύξηση της έκθεσης στη ροπινιρόληΣύστασηΗ δόση της ροπινιρόλης μπορεί να χρειασθεί να ρυθμιστεί όταν αρχίζει ή διακόπτεται η αγωγή.
-
προσοχήΑναστολέας CYP1A2, πιθανή αύξηση της έκθεσης στη ροπινιρόληΣύστασηΗ δόση της ροπινιρόλης μπορεί να χρειασθεί να ρυθμιστεί όταν αρχίζει ή διακόπτεται η αγωγή.
-
παρακολούθησηΔεν επήλθε καμία μεταβολή στη φαρμακοκινητική είτε της ροπινιρόλης είτε της θεοφυλλίνηςΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.
-
ΚάπνισμαπροσοχήΕπαγωγή του μεταβολισμού του CYP1A2, πιθανή μείωση της έκθεσης στη ροπινιρόληΣύστασηΡύθμιση της δόσης της ροπινιρόλης εάν οι ασθενείς αρχίζουν ή διακόπτουν το κάπνισμα.
-
Ανταγωνιστές βιταμίνης ΚπαρακολούθησηΜη ισορροπημένη INRΣύστασηΣυνιστάται αυξημένη κλινική και βιολογική παρακολούθηση του INR.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντίδραση υπερευαισθησίας
- κνίδωση (Μη γνωστές)
- αγγειοοίδημα (Μη γνωστές)
- εξάνθημα (Μη γνωστές)
- κνησμός (Μη γνωστές)
- Ψευδαισθήσεις
- Σύγχυση
- Παθολογική χαρτοπαιξία
- Υπερσεξουαλικότητα
- Επιθετικότητα
- Ψυχωσικές αντιδράσεις (εκτός των ψευδαισθησεων) (Όχι συχνές)
- παραλήρημα (Όχι συχνές)
- παραισθήσεις (Όχι συχνές)
- παράνοια (Όχι συχνές)
- Αυξημένη λίμπιντο (Μη γνωστές)
- Ψυχαναγκαστική κατανάλωση ή αγορές (Μη γνωστές)
- Κραιπάλη φαγητού (Μη γνωστές)
- Ψυχαναγκαστική κατανάλωση φαγητού (Μη γνωστές)
- Σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης (Μη γνωστές)
- Υπνηλία
- Δυσκινησία
- Συγκοπτικό επεισόδιο (Πολύ συχνές)
- Ζάλη (περιλαμβανομένου του ιλίγγου) (Συχνές)
- Αιφνίδια έναρξη ύπνου (Συχνές)
- Υπερβολική υπνηλία κατά την διάρκεια της ημέρας (Όχι συχνές)
- Ορθοστατική υπόταση
- υπόταση (Συχνές)
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Έμετος
- Κοιλιακό άλγος
- Καύσος στομάχου (Συχνές)
- Ηπατικές αντιδράσεις (Μη γνωστές)
- αυξημένα ηπατικά ένζυμα (Μη γνωστές)
- Περιφερικό οίδημα
- Οίδημα ποδιού (Συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΔυσκινησίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΣυγκοπτικό επεισόδιοΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑιφνίδια έναρξη ύπνουΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάλη (περιλαμβανομένου του ιλίγγου)Διαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣυχνέςΚαύσος στομάχουΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟίδημα ποδιούΓενικές
-
ΣυχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΣύγχυσηΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΨευδαισθήσειςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΥπερβολική υπνηλίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΨυχωσικές αντιδράσεις (εκτός των ψευδαισθήσεων) περιλαμβανομένου παραληρήματος, παραισθήσεων, παράνοιαςΨυχιατρικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΑντιδράσεις υπερευαισθησίας (περιλαμβανομένης της κνίδωσης, του αγγειοοιδήματος, του εξανθήματος, του κνησμού)Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΕργαστηριακές
-
Μη γνωστέςΑυξημένη λίμπιντοΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΕπιθετικότηταΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΚραιπάλη φαγητούΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΠαθολογική χαρτοπαιξίαΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνηςΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΥπερσεξουαλικότηταΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΨυχαναγκαστική κατανάλωση ή αγορέςΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΨυχαναγκαστική κατανάλωση φαγητούΨυχιατρικές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΔεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση ροπινιρόλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα επί της αναπαραγωγής (βλέπε Προκλινικά δεδομένα). Καθώς ο δυνητικός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος, συνιστάται η ροπινιρόλη να μην χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το δυνητικό όφελος για την ασθενή αντισταθμίζει το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΗ ροπινιρόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από θηλάζουσες μητέρες επειδή μπορεί να αναστείλει την έκκριση γάλακτος.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμικές
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγωνιστές ντοπαμίνης. Κωδικός ATC: N04BC04
Μηχανισμός δράσης
Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός D2/D3 αγωνιστής της ντοπαμίνης ο οποίος διεγείρει τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του ραβδωτού σώματος. Η ροπινιρόλη βελτιώνει την ανεπαρκή έκκριση της ντοπαμίνης που χαρακτηρίζει τη νόσο του Πάρκινσον διεγείροντας τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του ραβδωτού σώματος. Η ροπινιρόλη δρα στον υποθάλαμο και την υπόφυση και αναστέλλει την έκκριση της προλακτίνης.
Κλινική αποτελεσματικότητα
Μία διπλά τυφλή, τριών περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, 36 εβδομάδων, σε μονοθεραπεία, που διεξήχθη σε 161 ασθενείς με πρώιμη φάση νόσου του Parkinson απέδειξε ότι τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Ροπινιρόλη XL δεν ήταν κατώτερα από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Ροπινιρόλη στο πρωταρχικό τελικό σημείο, που ήταν η θεραπευτική διαφορά από τις αρχικές τιμές στη βαθμολογία κινητικότητας της Ενοποιημένης Κλίμακας Εκτίμησης της νόσου Πάρκινσον (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) (ορίστηκε ένα 3 βαθμών όριο μη κατωτερότητας στη βαθμολογία κινητικότητας της UPDRS). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Ροπινιρόλη XL και των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (άμεσης αποδέσμευσης) Ροπινιρόλη στο τελικό σημείο της μελέτης ήταν -0,7 βαθμοί (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [-1,51, 0,10], p=0,0842). Παρακολουθώντας την αλλαγή από τη μία μέρα στην άλλη σε παρόμοια δόση του δισκίου της εναλλακτικής μορφής, δεν υπήρχε διαφορά στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών και λιγότεροι από το 3% των ασθενών απαιτούσαν προσαρμογή της δόσης (όλες οι προσαρμογές των δόσεων ήταν αυξημένες κατά ένα επίπεδο δόσης. Δεν υπήρχαν ασθενείς που να χρειάστηκαν μείωση της δόσης). Μία 24 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη παραλλήλων ομάδων του Ροπινιρόλη XL δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με λεβοντόπα απέδειξε μία κλινικά σχετικά και στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στο πρωταρχικό τελικό σημείο, αλλαγή από τις αρχικές τιμές στη φάση “off” ενώ ήταν ξύπνιοι (προσαρμοσμένη μέση διαφορά θεραπείας -1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [-2,34, -1,09]), p<0,0001). Αυτό υποστηρίχθηκε από δευτερεύουσες παραμέτρους αποτελεσματικότητας στη μεταβολή από τις αρχικές τιμές στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι (+1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [1,06, 2,33]), p<0,0001) και στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες (+1,5 ώρες (95%διάστημα εμπιστοσύνης: [0,85, 2,13]), p<0,0001). Είναι σημαντικό ότι δεν υπήρξε ένδειξη αύξησης από την έναρξη στο χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες, ούτε από τα στοιχεία του ημερολογίου ούτε από τα UPDRS σημεία.
Μελέτη της επίδρασης της ροπινιρόλης στην καρδιακή αγωγιμότητα
Μία διεξοδική μελέτη QT που έγινε σε υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές οι οποίοι ελάμβαναν 0,5, 1, 2 και 4 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ροπινιρόλης (άμεσης αποδέσμευσης) άπαξ ημερησίως, έδειξε μέγιστη αύξηση της διάρκειας του QT διαστήματος στη δόση του 1 mg 3,46 miliseconds (point estimate) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη μέγιστη μέση επίδραση ήταν μικρότερο των 7,5 milliseconds. Η δράση της ροπινιρόλης σε υψηλότερες δόσεις δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από την διεξοδική μελέτη QT δεν υποδεικνύουν κίνδυνο επιμήκυνσης του QT σε δόσεις ροπινιρόλης έως 4 mg/ημέρα. Ο κίνδυνος επιμήκυνσης του QT δεν μπορεί να αποκλεισθεί, καθώς δεν έχει διεξαχθεί διεξοδική μελέτη σε δόσεις έως 24 mg/ημέρα.
Φαρμακοκινητικές
Απορρόφηση
Η βιοδιαθεσιμότητα της ροπινιρόλης είναι κατά προσέγγιση 50% (36 έως 57%). Μετά από του στόματος χορήγηση οι συγκεντρώσεις των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης στο πλάσμα, αυξάνονται αργά με μέσο χρόνο για την Cmax γενικά μεταξύ 6 και 10 ωρών. Σε μία μελέτη σταθερής κατάστασης σε 25 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που ελάμβαναν 12 mg ροπινιρόλης σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης άπαξ ημερησίως, η χορήγηση γεύματος με υψηλά λιπαρά αύξησε τη συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη όπως φάνηκε από μία μέση αύξηση 20% της AUC και μία μέση αύξηση 44% της Cmax. Η Tmax καθυστέρησε κατά 3,0 ώρες. Ωστόσο αυτές οι μεταβολές θεωρούνται απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (δηλαδή να αυξάνουν την συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών). Η συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη είναι συγκρίσιμη για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης και τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένια δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) ροπινιρόλης με βάση την ίδια ημερήσια δόση.
Κατανομή
Η σύνδεση της ροπινιρόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (10-40%). Δεδομένης της έντονης λιποφιλίας της, η ροπινιρόλη εμφανίζει μεγάλο όγκο κατανομής (περίπου 7L/kg).
Βιομετασχηματισμός
Η ροπινιρόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP1A2 και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως από τα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης είναι τουλάχιστον 100 φορές λιγότερο ισχυρός από την ροπινιρόλη σε ζωϊκά μοντέλα ντοπαμινεργικής λειτουργίας.
Αποβολή
Η ροπινιρόλη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία με μία μέση ημιζωή αποβολής περίπου 6 ώρες. Η αύξηση στη συστηματική έκθεση (Cmax και AUC) στη ροπινιρόλη είναι περίπου ανάλογη σε όλο το εύρος της θεραπευτικής δοσολογίας. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην από του στόματος κάθαρση της ροπινιρόλης μετά από μονή ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Έχει παρατηρηθεί ευρεία διακύμανση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ των ατόμων. Μετά από χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ενδο ατομική μεταβλητότητα της Cmax ήταν μεταξύ 30% και 55% και της AUC ήταν μεταξύ 40% και 70%.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην φαρμακοκινητική της ροπινιρόλης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υπόκεινται σε τακτική αιμοδιύλιση, η κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης ροπινιρόλης μειώθηκε κατά περίπου 30%. Η από του στόματος κάθαρση του μεταβολίτη SKF-104557 και SKF-89124 μειώθηκαν επίσης κατά περίπου 80% και 60% αντίστοιχα. Επομένως η συνιστώμενη μέγιστη δόση περιορίζεται σε 18 mg/ημερησίως σε αυτούς τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (βλ. Δοσολογία).
Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγωνιστές ντοπαμίνης. Κωδικός ATC: N04BC04 ### Μηχανισμός δράσης Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός D2/D3 αγωνιστής της ντοπαμίνης ο οποίος διεγείρει τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του…
Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της ροπινιρόλης είναι κατά προσέγγιση 50% (36 έως 57%). Μετά από του στόματος χορήγηση οι συγκεντρώσεις των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης στο πλάσμα, αυξάνονται αργά με μέσο…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αρτηριακή πίεση | monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία | ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας | Σοβαρή καρδιαγγειακή νόσο (στεφανιαία ανεπάρκεια) |
| Διαταραχές ελέγχου παρορμήσεων | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | τακτικά | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Η Ροπινιρόλη είναι ένας μη-εργολινικός αγωνιστής ντοπαμίνης, που παράγεται από τη GlaxoSmithKline. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον και είναι επίσης ένα από τα δύο φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες με έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών (το άλλο είναι η Πραμιπεξόλη).
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
Για τη θεραπεία των σημείων και συμπτωμάτων της ιδιοπαθούς νόσου του Πάρκινσον. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η Ροπινιρόλη είναι ένας μη-εργολινικός αγωνιστής ντοπαμίνης με υψηλή σχετική in vitro ειδικότητα και πλήρη εγγενή δραστικότητα στους υποτύπους D2 των υποδοχέων ντοπαμίνης, συνδεόμενος με υψηλότερη συγγένεια στους D3 σε σχέση με τους υποτύπους D2 ή D4. Η σημασία της σύνδεσης με τον υποδοχέα D3 στη νόσο του Πάρκινσον είναι άγνωστη. Ο μηχανισμός της πρόκλησης ορθοστατικής υπότασης από τη ροπινιρόλη θεωρείται ότι οφείλεται σε μια μεσολάβηση από D2 μετρίαση της αδρενεργικής απόκρισης στην ορθοστασία και επακόλουθη μείωση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Η Ροπινιρόλη συνδέεται με τους υποδοχείς ντοπαμίνης D3 και D2. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ροπινιρόλης ως θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον είναι άγνωστος, πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ικανότητά της να διεγείρει αυτούς τους υποδοχείς στη ραβδωτή περιοχή. Αυτό το συμπέρασμα υποστηρίζεται από ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες σε ζώα που έχουν δείξει ότι η ροπινιρόλη επηρεάζει τους ρυθμούς πυροδότησης των νευρώνων της ραβδωτής περιοχής μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων ντοπαμίνης στη ραβδωτή περιοχή και στη μέλαινα ουσία, η οποία είναι η θέση των νευρώνων που εκβάλλουν στη ραβδωτή περιοχή.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 55%, υποδεικνύοντας φαινόμενο πρώτης διόδου. Το φαγητό δεν επηρεάζει το βαθμό απορρόφησης.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
6 ώρες
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
40% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες πλάσματος με λόγο αίματος προς πλάσμα 1:1.
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Η Ροπινιρόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, και λιγότερο από 10% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα.
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
Όγκος Κατανομής
- 7,5 L/kg
- 525 L
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 47 L/ώρα [μετά από από του στόματος χορήγηση σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον και ασθενείς με σύνδρομο ανήσυχων ποδιών]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Συμπτώματα υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν διέγερση, πόνο στο στήθος, σύγχυση, υπνηλία, μυϊκές κινήσεις προσώπου, ζάλη, αυξημένη σπαστικότητα κίνησης, συμπτώματα χαμηλής αρτηριακής πίεσης (ζάλη, αίσθημα επικείμενης λιποθυμίας) κατά την ορθοστασία, ναυτία και έμετο.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Επιδράσεις στη νόσο Parkinson και στο σύνδρομο ανήσυχων ποδιών
Αυτό το φάρμακο προάγει την ανακούφιση ή τη βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου Parkinson ή του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών μέσω διεγερτικών δράσεων στους υποδοχείς ντοπαμίνης, οι οποίοι ρυθμίζουν την κίνηση.
Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση
Η κλινική εμπειρία με αγωνιστές ντοπαμίνης, συμπεριλαμβανομένου του ροπινιρόλης, υποδηλώνει συσχέτιση με διαταραγμένες ικανότητες στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης με αποτέλεσμα την ορθοστατική υπόταση, ειδικά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κλιμάκωση της δόσης. Σε ορισμένους ασθενείς σε κλινικές μελέτες, οι αλλαγές στην αρτηριακή πίεση συσχετίστηκαν με ορθοστατικά συμπτώματα, βραδυκαρδία και, σε μία περίπτωση σε υγιή εθελοντή, παροδική κολποκοιλιακή διακοπή με συνοδό συγκοπή. Ο μηχανισμός της ορθοστατικής υπότασης που προκαλείται από το ροπινιρόλη θεωρείται ότι οφείλεται σε μεσολάβηση D2 στην απόσβεση της νοραδρενεργικής απόκρισης σε όρθια θέση, ακολουθούμενη από μείωση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης. Η ναυτία είναι επίσης ένα συχνό σύμπτωμα που συνοδεύει ορθοστατικά σημεία και συμπτώματα.
Επιδράσεις στην προλακτίνη
Σε από του στόματος δόσεις τόσο χαμηλές όσο 0,2 mg, το ροπινιρόλη κατέστειλε τις συγκεντρώσεις προλακτίνης στον ορό σε υγιείς άνδρες εθελοντές. Το ροπινιρόλη δεν είχε δόση-εξαρτώμενη επίδραση στο ΗΚΓ (κυματομορφή και ρυθμό) σε νεαρούς, υγιείς, άνδρες εθελοντές στο εύρος των 0,01 έως 2,5 mg.
Επιδράσεις στο διάστημα QT
Το ροπινιρόλη δεν είχε δόση- ή έκθεση-εξαρτώμενη επίδραση στα μέγιστα διαστήματα QT σε υγιείς άνδρες και γυναίκες εθελοντές σε δόσεις έως 4 mg/ημέρα. Η επίδραση του ροπινιρόλης στα διαστήματα QTc σε υψηλότερες εκθέσεις που επιτεύχθηκαν είτε λόγω αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, ηπατικής δυσλειτουργίας, είτε σε υψηλότερες δόσεις, δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το ροπινιρόλη είναι ένας μη-εργοταμινικός αγωνιστής ντοπαμίνης. Το ροπινιρόλη έχει την υψηλότερη συγγένεια στους υποδοχείς D3, οι οποίοι είναι συγκεντρωμένοι στις λιμβικές περιοχές του εγκεφάλου και μπορεί να είναι υπεύθυνοι για ορισμένες από τις νευροψυχιατρικές επιδράσεις. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του ροπινιρόλης ως θεραπεία για τη νόσο του Πάρκινσον είναι άγνωστος, ωστόσο, πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ικανότητά του να διεγείρει επιλεκτικά τους υποδοχείς ντοπαμίνης D2 στο σύστημα ουραίου-ραβδωτού σώματος στον εγκέφαλο. Αυτό το σύστημα επηρεάζει την κίνηση του σώματος. Παρατηρείται αμελητέα συγγένεια για το ροπινιρόλη στους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς στην περιφέρεια και στον υποδοχέα 5HT-1. Το ροπινιρόλη δεν έχει συγγένεια στους υποδοχείς D1-like, βενζοδιαζεπίνης ή GABA.
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του ροπινιρόλης ως θεραπεία για το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών είναι άγνωστος, ωστόσο, πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ικανότητά του να διεγείρει τους υποδοχείς ντοπαμίνης.
Η παρούσα μελέτη προσδιόρισε τη συγγένεια και την αγωνιστική του αποτελεσματικότητα σε ανασυνδυασμένους ανθρώπινους (h) υποδοχείς ντοπαμίνης hD2, hD3 και hD4 και σεροτονίνης (5-HT) h5-HT1A, h5-HT1B και h5-HT1D. Η ροξινδόλη παρουσίασε υψηλή συγγένεια στους υποδοχείς hD3, καθώς και στους hD2 (βραχεία ισομορφή) και hD4 (ισομορφή 4-επαναλήψεων) (τιμές pKi 8,93, 8,55 και 8,23, αντίστοιχα). Επιπλέον, επέδειξε υψηλή συγγένεια στους υποδοχείς hS-HT1A (pKi = 9,42) αλλά μέτρια συγγένεια στους υποδοχείς 5-HT1B και 5-HT1D (τιμές pKi 6,00 και 7,05, αντίστοιχα). Σε πειράματα σύνδεσης [35S]GTPγS, η ροξινδόλη ήταν >20 φορές πιο δραστική στην ενεργοποίηση της σύνδεσης [35S]GTPγS στους υποδοχείς hD3 παρά στους hD2 ή hD4 (pEC50 = 9,23 έναντι 7,88 και 7,69). Ωστόσο, ενώ η ροξινδόλη επέδειξε μερική αγωνιστική δράση στις θέσεις hD3 και hD4 (Emax = 30,0% και 35,1%, αντίστοιχα, σε σχέση με την ντοπαμίνη = 100%), ενεργοποίησε μόνο ασθενώς τους υποδοχείς D2 (Emax = 10,5%). Η ροξινδόλη εμπόδισε δραστικά τη σύνδεση [35S]GTPγS που προκαλείται από ντοπαμίνη στους υποδοχείς D2 (pκaB = 9,05). Συγκριτικά, ο αγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης, (-)κινπιρόλη, λειτούργησε ως μερικός αγωνιστής στις θέσεις hD3 και hD4 (Emax = 67,4% και 66,3%, αντίστοιχα) αλλά ξεπέρασε την αποτελεσματικότητα της ντοπαμίνης στους υποδοχείς D2 (Emax = 132%). Στους υποδοχείς h5-HT1A, η ροξινδόλη συμπεριφέρθηκε ως μερικός αγωνιστής υψηλής συγγένειας (pKi = 9,42) (Emax = 59,6%, σε σχέση με 5-HT = 100%), ενώ η (-)κινπιρόλη είχε αμελητέα δραστηριότητα. Ο επιλεκτικός ανταγωνιστής 5-HT1A, WAY 100,635, εμπόδισε τη σύνδεση [35S]GTPγS που προκαλείται από ροξινδόλη (100 nM) στους υποδοχείς h5-HT1A με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση (pκaB = 9,28). Η ροξινδόλη ενεργοποίησε μόνο ασθενώς τη σύνδεση [35S]GTPγS στους υποδοχείς 5-HT1B και 5-HT1D (Emax = 27,1% και 13,7%). Τα παρόντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η ροξινδόλη ενεργοποιεί κυρίως υποδοχείς D3 έναντι D2 ή D4 και 5-HT1A έναντι 5-HT1B ή 5-HT1D. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων D3 και/ή 5-HT1A μπορεί έτσι να συμβάλλει στις πιθανές αντικαταθλιπτικές ιδιότητές του.
Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν ο χαρακτηρισμός των λειτουργικών αποκρίσεων στην ροπινιρόλη, τους κύριους μεταβολίτες της στον άνθρωπο (SKF-104557 (4-[2-(προπυλαμινο)αιθυλ]-2-(3H) ινδολόνη), SKF-97930 (4-καρβοξυ-2-(3H) ινδολόνη)) και άλλους αγωνιστές των υποδοχέων ντοπαμίνης στους ανθρώπινους υποδοχείς ντοπαμίνης D2(long) (hD2), D3 (hD3) και D4.4 (hD4) που εκφράζονται ξεχωριστά σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικης hamster χρησιμοποιώντας μικροφυσιομετρία. 2. Όλοι οι ελεγχόμενοι αγωνιστές υποδοχέων (ροπινιρόλη, SKF-104557, SKF-97930, βρωμοκρυπτίνη, λισουρίδη, περγολίδη, πραμιπεξόλη, ταλιπεξόλη, ντοπαμίνη) αύξησαν τον ρυθμό οξίνισης του εξωκυττάριου χώρου σε κλώνους ωοθηκών κινέζικης hamster που εκφράζουν τον ανθρώπινο υποδοχέα D2, D3 ή D4. Οι pEC50 της ροπινιρόλης στους υποδοχείς hD2, hD3 και hD4 ήταν 7,4, 8,4 και 6,8, αντίστοιχα. Η ροπινιρόλη είναι επομένως τουλάχιστον 10 φορές εκλεκτική για τον ανθρώπινο υποδοχέα ντοπαμίνης D3 σε σχέση με τα άλλα μέλη της οικογένειας υποδοχέων D2. 3. Στους υποδοχείς ντοπαμίνης hD2 και hD3, όλες οι ελεγχόμενες ενώσεις ήταν πλήρεις αγωνιστές σε σύγκριση με την κινπιρόλη. Η ταλιπεξόλη και ο μεταβολίτης της ροπινιρόλης, SKF-104557, ήταν μερικοί αγωνιστές στον υποδοχέα hD4. 4. Η βρωμοκρυπτίνη και η λισουρίδη είχαν αργή έναρξη αγωνιστικής δράσης που απέτρεψε τον προσδιορισμό των EC50. 5. Η σειρά κατάταξης της δραστικότητας των αγωνιστών ήταν διαφορετική από τη σειρά κατάταξης των συγγενειών ραδιοσυνδέσεως σε κάθε υποτύπο υποδοχέα ντοπαμίνης. Οι λειτουργικές εκλεκτικότητες των αγωνιστών των υποδοχέων ντοπαμίνης, όπως μετρήθηκαν στο μικροφυσιομέτρο, ήταν μικρότερες από τις εκλεκτικότητες ραδιοσυνδέσεως. 6. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ροπινιρόλη είναι πλήρης αγωνιστής στους ανθρώπινους υποδοχείς ντοπαμίνης D2, D3 και D4. Η SKF-104557, ο κύριος ανθρώπινος μεταβολίτης της ροπινιρόλης, είχε παρόμοιες συγγένειες ραδιοσύνδεσης, αλλά χαμηλότερες λειτουργικές δραστικότητες από τη μητρική ένωση.
Η ροπινιρόλη, ένα μη-εργοταμινικό παράγωγο αγωνιστή ντοπαμίνης, προσφέρει θεραπευτικά οφέλη στη νόσο του Πάρκινσον (PD). Με βάση πρόσφατες μελέτες που εμπλέκουν τους υποδοχείς ντοπαμίνης 2 και 3 (D2R και D3R) ως πιθανούς στόχους της ροπινιρόλης, υπερεκφράσαμε αυτά τα γονίδια υποδοχέων ντοπαμίνης στο απονευρωμένο ραβδωτό σώμα των ροδαντοειδών για να αποκαλύψουμε εάν η υπερέκφρασή τους τροποποίησε τη δράση της ροπινιρόλης. Ενήλικα αρουραία Sprague-Dawley έλαβαν αρχικά μονόπλευρη βλάβη 6-υδροξυδοπαμίνης του μέσου εγκεφαλικού δεματίου. Έναν μήνα μετά την επέμβαση, τα επιτυχώς βλαβέντα ζώα (βαθμολογία ακινησίας 3 ή λιγότερο στο μπροστινό άκρο, και 8 ή περισσότεροι περιστροφές που προκαλούνται από απομορφίνη/λεπτό για 1 ώρα) ανατέθηκαν τυχαία σε ενδοραβδωτή έγχυση (ομόπλευρα της βλάβης) αδρανούς λεντοϊκού φορέα, γονιδίων D2R, D3R ή και των δύο. Περίπου 5 μήνες μετά τη βλάβη, χορηγήθηκε ροπινιρόλη (0,2 mg/kg, i.p.) καθημερινά για 9 συνεχείς ημέρες. Η υποθεραπευτική δόση ροπινιρόλης βελτίωσε τη χρήση του προηγουμένως ακίνητου μπροστινού άκρου και προκάλεσε ισχυρή συμπεριφορά περιστροφής σε βλαβέντα ζώα με ενδοραβδωτή υπερέκφραση τόσο των D2R όσο και των D3R σε σύγκριση με τα βλαβέντα ζώα που έλαβαν αδρανή φορέα. Αντίθετα, η υποθεραπευτική δόση ροπινιρόλης προκάλεσε μόνο μέτριες κινητικές επιδράσεις σε βλαβέντα ζώα με απλή υπερέκφραση D2R ή D3R. Οι αναλύσεις Western immunoblot και autoradiography έδειξαν αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης D2R και D3R σε συνδυασμό με ομαλοποιημένη πρόσδεση D2R και D3R στην κοιλιακή ραβδωτή χώρα βλαβέντων ζώων με λεντοϊκή υπερέκφραση και των δύο D2R και D3R σε σχέση με τα βλαβέντα ζώα που έλαβαν θεραπεία με έκδοχο. Οι ανοσοϊστοχημικές αναλύσεις έδειξαν ότι τα κύτταρα D2R και D3R με φθορισμό GFP συντοπίζονταν με ενκεφαλίνη και ουσία P-ανοσοαντιδραστικά μεσαία ακανθώδη νευρωνικά κύτταρα. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση της υποθεραπευτικής δόσης ροπινιρόλης σε ένα χρόνιο μοντέλο PD.
Η υδροχλωρική ροπινιρόλη, ένα παράγωγο διπροπυλαμινοαιθυλ ινδολόνης, είναι ένας αγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης μη-εργοταμινικής προέλευσης. Σε in vitro μελέτες σύνδεσης, η ροπινιρόλη επέδειξε υψηλή εκλεκτικότητα σύνδεσης και εγγενή δράση στους υποδοχείς ντοπαμίνης D2 σε σύγκριση με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων ντοπαμίνης (π.χ., βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη), έχοντας υψηλότερη συγγένεια για τον υποτύπο D3 παρά για τους υποτύπους D2 ή D4. Η ροπινιρόλη συνδέεται με μέτρια συγγένεια στους υποδοχείς οπιοειδών, αλλά έχει μικρή ή καθόλου συγγένεια για α1-, α2-, ή β-αδρενεργικούς· ντοπαμίνη D1· βενζοδιαζεπίνη· γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA)· σεροτονίνη τύπου 1 (5-υδροξυτρυπταμίνη (5-HT1))· σεροτονίνη τύπου 2 (5-HT2)· ή μουσκαρινικούς υποδοχείς.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Το ροπινιρόλη απορροφάται ταχέως μετά από από του στόματος χορήγηση, φθάνοντας στη μέγιστη συγκέντρωση σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 45% έως 55%, υποδηλώνοντας περίπου 50% ηπατική προσπερνώντας διέλευση. Η βιοδιαθεσιμότητα της παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης σε σύγκριση με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης είναι περίπου 100%.
Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει την απορρόφηση του ροπινιρόλης, αν και ο Tmax του αυξήθηκε κατά 2,5 ώρες και ο Cmax του μειώθηκε κατά περίπου 25% όταν το φάρμακο λαμβάνεται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Η πλειονότητα της απορροφούμενης δόσης απομακρύνεται από το ήπαρ. Σε κλινικές δοκιμές, πάνω από 88% μιας ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα. Λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα. Η N-δεσπροπυλ ροπινιρόλη είναι ο κύριος μεταβολίτης που βρίσκεται στα ούρα (40%), ακολουθούμενος από τον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (10%), και το γλυκουρονικό του υδροξυμεταβολίτη (10%).
Το ροπινιρόλη βρίσκεται ευρέως κατανεμημένο σε όλο το σώμα, με φαινόμενο όγκο κατανομής 7,5 L/kg.
Η κάθαρση της ροπινιρόλης μετά από από του στόματος χορήγηση είναι 47 L/h.
Η κατανομή και η μεταβολική μοίρα της ροπινιρόλης, μιας νέας ένωσης που ενδείκνυται για συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, μελετήθηκε σε ποντίκι, αρουραίο, πιθήκους cynomolgus και ανθρώπους, μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση υδροχλωρικής ροπινιρόλης. Σε όλα τα είδη, σχεδόν όλη η από του στόματος χορηγηθείσα δόση (94%) απορροφήθηκε ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά τη χορήγηση υδροχλωρικής (14)C-ροπινιρόλης. Σε αρουραίο και πίθηκο, η ένωση κατανεμήθηκε ταχέως πέρα από το συνολικό σωματικό νερό και αποδείχθηκε ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η κάθαρση του αίματος της ένωσης ήταν υψηλή, περίπου ίση με το ήμισυ της ηπατικής ροής αίματος στον πίθηκο και παρόμοια με την ηπατική ροή αίματος στον αρουραίο. Οι τελικές φάσεις ημιζωής αποβολής για την ένωση ήταν σχετικά σύντομες (0,5 και 1,3 ώρες σε αρουραίο και πίθηκο αντίστοιχα), αν και υπήρχαν ενδείξεις δεύτερης φάσης αποβολής στον πίθηκο με ημιζωή αποβολής περίπου 5-11 ώρες. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος ροπινιρόλης μετά τη δόση ενδοφλεβίως δεν προσδιορίστηκαν σε ποντίκι και ήταν κάτω από το κατώτατο όριο ποσοτικοποίησης στον άνθρωπο (0,08 ng/mL) στις δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις περιγραφόμενες μελέτες. Τόσο στα ζώα όσο και στους ανθρώπους, η ροπινιρόλη μεταβολίστηκε εκτενώς. Στον αρουραίο, η κύρια μεταβολική οδός ήταν μέσω υδροξυλίωσης του αρωματικού δακτυλίου για να σχηματιστεί 7-υδροξυ ροπινιρόλη. Σε ποντίκι, πίθηκο και άνθρωπο, η κύρια οδός ήταν μέσω N-αποπροπυλίωσης. Ο N-δεσπροπυλ μεταβολίτης μεταβολίστηκε περαιτέρω για να σχηματιστούν παράγωγα 7-υδροξυ και καρβοξυλικού οξέος. Οι μεταβολίτες που σχηματίστηκαν σε όλα τα είδη μεταβολίστηκαν γενικά περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. Η 7-υδροξυ ροπινιρόλη είναι ο μόνος μεταβολίτης της ροπινιρόλης που έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι έχει σημαντική δραστηριότητα αγωνιστή ντοπαμίνης in vivo. Σε όλα τα είδη, η κύρια οδός απέκκρισης υλικού σχετιζόμενου με ροπινιρόλη μετά από από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση της ένωσης ήταν η νεφρική (60-90% της δόσης).
Η ροπινιρόλη είναι ένας επιλεκτικός μη-εργοταμινικός αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης D2 που ενδείκνυται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Όταν λαμβάνεται ως από του στόματος δισκία, η ροπινιρόλη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως, και κατανέμεται εκτενώς από το αγγειακό διαμέρισμα. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 50%. Η ροπινιρόλη παρουσιάζει χαμηλή πρόσδεση σε πρωτεΐνες πλάσματος. Το φάρμακο αδρανοποιείται μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ, και κανένας από τους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες δεν έχει φαρμακολογική δράση. Το κύριο μεταβολικό ένζυμο είναι η ισομορφή CYP1A2 του κυτοχρώματος P450. Η ροπινιρόλη παρουσιάζει περίπου γραμμική φαρμακοκινητική όταν χορηγείται ως εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενες δόσεις, και αποβάλλεται με ημιζωή περίπου 6 ώρες. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική έχει δείξει ότι το φύλο, η ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, το στάδιο της νόσου του Πάρκινσον και οι συνυπάρχουσες παθήσεις ή η χρήση διαφόρων κοινών συν-χορηγούμενων φαρμάκων δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ροπινιρόλης. Η κάθαρση είναι βραδύτερη για ασθενείς άνω των 65 ετών σε σύγκριση με τους νεότερους, και σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης ορμονών σε σύγκριση με αυτές που δεν λαμβάνουν. Ο αναστολέας CYP1A2 κυπροφλοξασίνη προκάλεσε αυξήσεις στις συγκεντρώσεις πλάσματος της ροπινιρόλης όταν αυτά τα 2 φάρμακα χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, αλλά δεν παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση με τη θεοφυλλίνη, η οποία, όπως και η ροπινιρόλη, είναι επίσης υπόστρωμα για την CYP1A2. Δεν υπάρχει εμφανής σχέση συγκέντρωσης-επίδρασης στο πλάσμα για τη ροπινιρόλη.
Η ροπινιρόλη κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα, με φαινόμενο όγκο κατανομής 7,5 L/kg. Προσδένεται έως και 40% σε πρωτεΐνες πλάσματος και έχει λόγο αίματος προς πλάσμα 1:1.
Η ροπινιρόλη απορροφάται ταχέως μετά από από του στόματος χορήγηση, φθάνοντας σε μέγιστη συγκέντρωση σε περίπου 1 έως 2 ώρες. Σε κλινικές δοκιμές, πάνω από 88% μιας ραδιοσημασμένης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 45% έως 55%, υποδεικνύοντας περίπου 50% προσπερνώντας διέλευση. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα από δισκίο σε σύγκριση με από του στόματος διάλυμα είναι 85%. Η τροφή δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης της ροπινιρόλης, αν και ο Tmax της αυξάνεται κατά 2,5 ώρες και ο Cmax της μειώνεται κατά περίπου 25% όταν το φάρμακο λαμβάνεται με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη ROPINIROLE (6 σύνολο), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Πρωτεϊνική Σύνδεση
40% συνδεδεμένο με πρωτεΐνες πλάσματος με λόγο αίματος προς πλάσμα 1:1.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το ροπινιρόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Οι πιο σημαντικές μεταβολικές οδοί είναι η N-δεσπροπυλίωση και η υδροξυλίωση για το σχηματισμό του N-δεσπροπυλ μεταβολίτη και των υδροξυ μεταβολιτών, οι οποίοι είναι και οι δύο ανενεργοί. Ο N-δεσπροπυλ μεταβολίτης στη συνέχεια μετατρέπεται σε καρβαμυλ γλυκουρονικό, καρβοξυλικό οξύ και γλυκουρονικό του υδροξυμεταβολίτη. Μετά από αυτή τη διαδικασία, ο υδροξυ μεταβολίτης της ροπινιρόλης γλυκουρονιδιencodeται με ταχύ ρυθμό. Οι in vitro μελέτες δείχνουν ότι το κύριο ένζυμο κυτοχρώματος P450 που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ροπινιρόλης είναι η CYP1A2.
Το ροπινιρόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ. Ο N-δεσπροπυλ μεταβολίτης είναι ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί στο πλάσμα. Με βάση τα δεδομένα AUC, τα επίπεδα πλάσματος του μεταβολίτη ήταν σταθερά υψηλότερα από αυτά του μητρικού φαρμάκου, υποδηλώνοντας μη-κορεσμένη μετατροπή της ροπινιρόλης στον N-δεσπροπυλ μεταβολίτη. Η συγγένεια του N-δεσπροπυλ μεταβολίτη για τους ανθρώπινους κλωνοποιημένους υποδοχείς D2 είναι χαμηλότερη από τη συγγένεια της ροπινιρόλης. Επιπλέον, ο μεταβολίτης δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό· επομένως, είναι απίθανο να συμβάλλει στις θεραπευτικές επιδράσεις της ροπινιρόλης. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη είναι χαμηλές και αντιπροσωπεύουν περίπου το 1-5% των συγκεντρώσεων ροπινιρόλης. Αν και ο υδροξυλιωμένος μεταβολίτης ήταν πιο δραστικός από τη ροπινιρόλη σε in vitro μελέτες σύνδεσης υποδοχέων D2, σε θεραπευτικές δόσεις δεν αναμένεται να συμβάλλει στη δράση της ροπινιρόλης.
Η κατανομή και η μεταβολική μοίρα της ροπινιρόλης, μιας νέας ένωσης που ενδείκνυται για συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, μελετήθηκε σε ποντίκι, αρουραίο, πιθήκους cynomolgus και ανθρώπους, μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση υδροχλωρικής ροπινιρόλης. … Στον αρουραίο, η κύρια μεταβολική οδός ήταν μέσω υδροξυλίωσης του αρωματικού δακτυλίου για να σχηματιστεί 7-υδροξυ ροπινιρόλη. Σε ποντίκι, πίθηκο και άνθρωπο, η κύρια οδός ήταν μέσω N-αποπροπυλίωσης. Ο N-δεσπροπυλ μεταβολίτης μεταβολίστηκε περαιτέρω για να σχηματιστούν παράγωγα 7-υδροξυ και καρβοξυλικού οξέος. Οι μεταβολίτες που σχηματίστηκαν σε όλα τα είδη μεταβολίστηκαν γενικά περαιτέρω μέσω γλυκουρονιδίωσης. Η 7-υδροξυ ροπινιρόλη είναι ο μόνος μεταβολίτης της ροπινιρόλης που έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι έχει σημαντική δραστηριότητα αγωνιστή ντοπαμίνης in vivo. …
Η ροπινιρόλη (SKF-101468), ένας αγωνιστής ντοπαμίνης, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Η ροπινιρόλη μεταβολίζεται μέσω δύο οδών σε μια σειρά διαφορετικών μεταβολιτών, αν και η επικρατούσα οδός εξαρτάται από το είδος. Δεν είναι γνωστό εάν κάποιος από τους μεταβολίτες συμβάλλει στην αντι-παρκινσονική του δράση και εάν η δράση του αγωνιστή υποδοχέα D3 ή D2 παίζει προτιμησιακό ρόλο. Επομένως, η ροπινιρόλη και οι κύριοι μεταβολίτες της, SKF-104557, SKF-97930 και SKF-96990, καθώς και ο μεταβολίτης του αρουραίου, SKF-89124, ελέγχθηκαν στο μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον που προκλήθηκε από 6-υδροξυδοπαμίνη. Οι SKF-89124 και SKF-96990 αναλύθηκαν επίσης σε μελέτες ραδιοσύνδεσης και λειτουργικές αναλύσεις μικροφυσιομέτρου σε κλωνοποιημένους ανθρώπινους υποδοχείς ντοπαμίνης D2 και D3. Η ροπινιρόλη και η SKF-89124 ήταν ισοδραστικές in-vivo, και προκάλεσαν δόση-εξαρτώμενες αυξήσεις στην περιστροφή σε δόσεις 0,05-0,8 mg kg(-1), s.c. (ροπινιρόλη) και 0,05-0,75 mg kg(-1), s.c. (SKF-89124). Ούτε η SKF-96990 ούτε η SKF-97930, σε δόσεις έως 15 mg kg(-1), αύξησαν τον ρυθμό περιστροφής. Παρατηρήθηκε κάποια περιστροφή με 15 mg kg(-1) SKF-104557, αλλά η απόκριση ήταν λιγότερο από το ήμισυ αυτής που προκλήθηκε από τη ροπινιρόλη (0,8 mgkg(-1)). Η SKF-104557 ήταν 150 φορές λιγότερο δραστική από τη ροπινιρόλη. Η SKF-89124 είχε 30 φορές υψηλότερη συγγένεια για υποδοχείς D3 έναντι D2 σε μελέτες ραδιοσύνδεσης, αλλά δεν ήταν εκλεκτική στη λειτουργική ανάλυση μικροφυσιομέτρου. Η SKF-96990 ήταν 10 φορές εκλεκτική για υποδοχείς D3 έναντι D2 στη μελέτη ραδιοσύνδεσης. Η ροπινιρόλη και η SKF-104557 είναι 20 φορές εκλεκτικές για υποδοχείς D3 έναντι D2 σε μελέτες ραδιοσύνδεσης, ενώ στο μικροφυσιομέτρο, η εκλεκτικότητα είναι 10 φορές. Η SKF-97930 είναι ανενεργή σε μελέτες ραδιοσύνδεσης και μικροφυσιομέτρου. Οι πρωτογενείς μεταβολίτες της ροπινιρόλης δεν συνέβαλαν σημαντικά στη δράση της σε αυτό το μοντέλο της νόσου του Πάρκινσον. Η έλλειψη εκλεκτικότητας υποδοχέων ντοπαμίνης D3/D2 για τη ροπινιρόλη αποκλείει τη δυνατότητα απόδοσης του βαθμού της δραστηριότητας D2 ή D3 στην συμπεριφορική αποτελεσματικότητα της ροπινιρόλης.
Ο in vitro μεταβολισμός της ροπινιρόλης διερευνήθηκε με σκοπό τον εντοπισμό των ενζύμων κυτοχρώματος P450 που ευθύνονται για τη βιομετατροπή της. Οι οδοί μεταβολισμού μετά από επώαση της ροπινιρόλης με μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος ήταν N-δεσπροπυλίωση και υδροξυλίωση. Η κινητική των ενζύμων έδειξε τη συμμετοχή τουλάχιστον δύο ενζύμων που συνεισέφεραν σε κάθε οδό. Μια συνιστώσα υψηλής συγγένειας με K(M) 5-87 uM και μια συνιστώσα χαμηλής συγγένειας με K(M) περίπου δύο τάξεις μεγέθους μεγαλύτερη ήταν εμφανείς. Η συνιστώσα υψηλής συγγένειας θα μπορούσε να εξαλειφθεί με προ-επώαση των μικροσωματίων με φουραφιλλίνη. Επιπλέον, η επώαση της ροπινιρόλης με μικροσωμάτια που προέρχονται από κύτταρα μεταλλαγμένα για CYP1A2 παρήγαγε εύκολα τους N-δεσπροπυλ και υδροξυ μεταβολίτες. Παρατηρήθηκε επίσης κάποια αναστολή του μεταβολισμού της ροπινιρόλης με κετοκοναζόλη, υποδεικνύοντας μικρή συμβολή από την CYP3A. Τα πολυμεταβλητά δεδομένα συσχέτισης ήταν σύμφωνα με τη συμμετοχή των ενζύμων κυτοχρώματος P450 1A2 και 3A στο μεταβολισμό της ροπινιρόλης. Έτσι, θα μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι το κύριο ένζυμο P450 που ευθύνεται για το μεταβολισμό της ροπινιρόλης σε χαμηλότερες (κλινικά σχετικές) συγκεντρώσεις είναι η CYP1A2 με συμβολή από την CYP3A, ιδιαίτερα σε υψηλότερες συγκεντρώσεις.
Η ροπινιρόλη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν 4-[2-(Διπροπυλαμινο)αιθυλ]-7-υδροξυ-1,3-διυδρο-2h-ινδολ-2-όνη και 4-(2-(Προπυλαμινο)αιθυλ)ινδολιν-2-όνη.
Ηπατικό. Η ροπινιρόλη μεταβολίζεται εκτενώς σε ανενεργούς μεταβολίτες μέσω οδών N-δεσπροπυλίωσης και υδροξυλίωσης, κυρίως από την ισομορφή CYP1A2 του P450. Η N-δεσπροπυλ ροπινιρόλη είναι ο κυρίαρχος μεταβολίτης που βρίσκεται στα ούρα (40%), ακολουθούμενη από τον μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (10%) και το γλυκουρονικό του υδροξυμεταβολίτη (10%).
Οδός Απέκκρισης: Η ροπινιρόλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, και λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα.
Ημιζωή: 6 ώρες
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογική Ημιζωή
Περίπου 6 ώρες.
Η τελική ημιζωή αποβολής είναι περίπου 6 ώρες (εύρος 2-27 ώρες) … .
Η κατανομή και η μεταβολική μοίρα της ροπινιρόλης, μιας νέας ένωσης που ενδείκνυται για συμπτωματική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον, μελετήθηκε σε ποντίκι, αρουραίο, πιθήκους cynomolgus και ανθρώπους, μετά από από του στόματος και ενδοφλέβια χορήγηση υδροχλωρικής ροπινιρόλης. … Οι τελικές φάσεις ημιζωής αποβολής για την ένωση ήταν σχετικά σύντομες (0,5 και 1,3 ώρες σε αρουραίο και πίθηκο αντίστοιχα), αν και υπήρχαν ενδείξεις δεύτερης φάσης αποβολής στον πίθηκο με ημιζωή αποβολής περίπου 5-11 ώρες. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα δρουν στο ντοπαμινεργικό σύστημα στο ραβδωτό σώμα και τα βασικά γάγγλια ή είναι κεντρικά δρώντα μουσκαρινικά αντενεργά.
Φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους υποδοχείς ντοπαμίνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
030PYR8953
ROPINIROLE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Ντοπαμίνης
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Μη-Εργοταμινικός Αγωνιστής Ντοπαμίνης
Η ροπινιρόλη είναι ένας Μη-Εργοταμινικός Αγωνιστής Ντοπαμίνης. Ο μηχανισμός δράσης της ροπινιρόλης είναι ως Αγωνιστής Ντοπαμίνης.
ROPINIROLE
Αγωνιστές Ντοπαμίνης [MoA]· Μη-Εργοταμινικός Αγωνιστής Ντοπαμίνης [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 1 N04BC04Πρώιμη νόσος — Έναρξη θεραπείας
- Επίπτωση της νόσου στη λειτουργικότητα ή/και την ποιότητα ζωής
- Σωματική άσκηση & φυσιοθεραπεία σε όλα τα στάδια
Δοσολογία: Σταδιακή τιτλοποίηση · Συνεχής -
ΒΗΜΑ 3 N04BC04Προχωρημένη νόσος — Φάρμακα πρώτης επιλογής
- Όλοι οι ασθενείς ήδη υπό λεβοντόπα — κινητικές διακυμάνσεις ή/και δυσκινησίες
Δοσολογία: Μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης — έως 2 αγωνιστές σε ειδικές περιπτώσεις · Συνεχής
Απόσυρση / Deprescribing
Φάρμακα για νόσο Parkinson
⚠ Αποφύγετε την απότομη διακοπή σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία. [BNF]
open_in_new Δείτε στον οδηγό IMPACT arrow_forward
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον. Τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα φάρμακα δρουν στο ντοπαμινεργικό σύστημα στο ραβδωτό σώμα και τα βασικά γάγγλια ή είναι κεντρικά δρώντα μουσκαρινικά αντενεργά.
Φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους υποδοχείς ντοπαμίνης.