ADARTREL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγωνιστές ντοπαμίνης. Κωδικός ATC: N04BC04

Μηχανισμός δράσης

Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός D2/D3 αγωνιστής της ντοπαμίνης ο οποίος διεγείρει τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του ραβδωτού σώματος. Η ροπινιρόλη βελτιώνει την ανεπαρκή έκκριση της ντοπαμίνης που χαρακτηρίζει τη νόσο του Πάρκινσον διεγείροντας τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του ραβδωτού σώματος. Η ροπινιρόλη δρα στον υποθάλαμο και την υπόφυση και αναστέλλει την έκκριση της προλακτίνης.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μία διπλά τυφλή, τριών περιόδων διασταυρούμενη μελέτη, 36 εβδομάδων, σε μονοθεραπεία, που διεξήχθη σε 161 ασθενείς με πρώιμη φάση νόσου του Parkinson απέδειξε ότι τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Ροπινιρόλη XL δεν ήταν κατώτερα από τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) Ροπινιρόλη στο πρωταρχικό τελικό σημείο, που ήταν η θεραπευτική διαφορά από τις αρχικές τιμές στη βαθμολογία κινητικότητας της Ενοποιημένης Κλίμακας Εκτίμησης της νόσου Πάρκινσον (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) (ορίστηκε ένα 3 βαθμών όριο μη κατωτερότητας στη βαθμολογία κινητικότητας της UPDRS). Η προσαρμοσμένη μέση διαφορά μεταξύ των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Ροπινιρόλη XL και των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων (άμεσης αποδέσμευσης) Ροπινιρόλη στο τελικό σημείο της μελέτης ήταν -0,7 βαθμοί (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [-1,51, 0,10], p=0,0842). Παρακολουθώντας την αλλαγή από τη μία μέρα στην άλλη σε παρόμοια δόση του δισκίου της εναλλακτικής μορφής, δεν υπήρχε διαφορά στο προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών και λιγότεροι από το 3% των ασθενών απαιτούσαν προσαρμογή της δόσης (όλες οι προσαρμογές των δόσεων ήταν αυξημένες κατά ένα επίπεδο δόσης. Δεν υπήρχαν ασθενείς που να χρειάστηκαν μείωση της δόσης). Μία 24 εβδομάδων, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη παραλλήλων ομάδων του Ροπινιρόλη XL δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που δεν ελέγχονταν ικανοποιητικά με λεβοντόπα απέδειξε μία κλινικά σχετικά και στατιστικά σημαντική ανωτερότητα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, στο πρωταρχικό τελικό σημείο, αλλαγή από τις αρχικές τιμές στη φάση “off” ενώ ήταν ξύπνιοι (προσαρμοσμένη μέση διαφορά θεραπείας -1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [-2,34, -1,09]), p<0,0001). Αυτό υποστηρίχθηκε από δευτερεύουσες παραμέτρους αποτελεσματικότητας στη μεταβολή από τις αρχικές τιμές στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι (+1,7 ώρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης: [1,06, 2,33]), p<0,0001) και στο συνολικό χρόνο της φάσης “on” χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες (+1,5 ώρες (95%διάστημα εμπιστοσύνης: [0,85, 2,13]), p<0,0001). Είναι σημαντικό ότι δεν υπήρξε ένδειξη αύξησης από την έναρξη στο χρόνο της φάσης “on” ενώ ήταν ξύπνιοι χωρίς ενοχλητικές δυσκινησίες, ούτε από τα στοιχεία του ημερολογίου ούτε από τα UPDRS σημεία.

Μελέτη της επίδρασης της ροπινιρόλης στην καρδιακή αγωγιμότητα

Μία διεξοδική μελέτη QT που έγινε σε υγιείς άρρενες και θήλεις εθελοντές οι οποίοι ελάμβαναν 0,5, 1, 2 και 4 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ροπινιρόλης (άμεσης αποδέσμευσης) άπαξ ημερησίως, έδειξε μέγιστη αύξηση της διάρκειας του QT διαστήματος στη δόση του 1 mg 3,46 miliseconds (point estimate) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% για τη μέγιστη μέση επίδραση ήταν μικρότερο των 7,5 milliseconds. Η δράση της ροπινιρόλης σε υψηλότερες δόσεις δεν έχει αξιολογηθεί συστηματικά. Τα διαθέσιμα κλινικά δεδομένα από την διεξοδική μελέτη QT δεν υποδεικνύουν κίνδυνο επιμήκυνσης του QT σε δόσεις ροπινιρόλης έως 4 mg/ημέρα. Ο κίνδυνος επιμήκυνσης του QT δεν μπορεί να αποκλεισθεί, καθώς δεν έχει διεξαχθεί διεξοδική μελέτη σε δόσεις έως 24 mg/ημέρα.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα της ροπινιρόλης είναι κατά προσέγγιση 50% (36 έως 57%). Μετά από του στόματος χορήγηση οι συγκεντρώσεις των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης στο πλάσμα, αυξάνονται αργά με μέσο χρόνο για την Cmax γενικά μεταξύ 6 και 10 ωρών. Σε μία μελέτη σταθερής κατάστασης σε 25 ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που ελάμβαναν 12 mg ροπινιρόλης σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης άπαξ ημερησίως, η χορήγηση γεύματος με υψηλά λιπαρά αύξησε τη συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη όπως φάνηκε από μία μέση αύξηση 20% της AUC και μία μέση αύξηση 44% της Cmax. Η Tmax καθυστέρησε κατά 3,0 ώρες. Ωστόσο αυτές οι μεταβολές θεωρούνται απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές (δηλαδή να αυξάνουν την συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών). Η συστηματική έκθεση στη ροπινιρόλη είναι συγκρίσιμη για τα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης και τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένια δισκία (άμεσης αποδέσμευσης) ροπινιρόλης με βάση την ίδια ημερήσια δόση.

Κατανομή

Η σύνδεση της ροπινιρόλης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή (10-40%). Δεδομένης της έντονης λιποφιλίας της, η ροπινιρόλη εμφανίζει μεγάλο όγκο κατανομής (περίπου 7L/kg).

Βιομετασχηματισμός

Η ροπινιρόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το CYP1A2 και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως από τα ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης είναι τουλάχιστον 100 φορές λιγότερο ισχυρός από την ροπινιρόλη σε ζωϊκά μοντέλα ντοπαμινεργικής λειτουργίας.

Αποβολή

Η ροπινιρόλη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία με μία μέση ημιζωή αποβολής περίπου 6 ώρες. Η αύξηση στη συστηματική έκθεση (Cmax και AUC) στη ροπινιρόλη είναι περίπου ανάλογη σε όλο το εύρος της θεραπευτικής δοσολογίας. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην από του στόματος κάθαρση της ροπινιρόλης μετά από μονή ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Έχει παρατηρηθεί ευρεία διακύμανση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων μεταξύ των ατόμων. Μετά από χορήγηση δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ενδο ατομική μεταβλητότητα της Cmax ήταν μεταξύ 30% και 55% και της AUC ήταν μεταξύ 40% και 70%.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην φαρμακοκινητική της ροπινιρόλης σε ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υπόκεινται σε τακτική αιμοδιύλιση, η κάθαρση της από του στόματος χορηγούμενης ροπινιρόλης μειώθηκε κατά περίπου 30%. Η από του στόματος κάθαρση του μεταβολίτη SKF-104557 και SKF-89124 μειώθηκαν επίσης κατά περίπου 80% και 60% αντίστοιχα. Επομένως η συνιστώμενη μέγιστη δόση περιορίζεται σε 18 mg/ημερησίως σε αυτούς τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αγωνιστές ντοπαμίνης. Κωδικός ATC: N04BC04 ### Μηχανισμός δράσης Η ροπινιρόλη είναι ένας μη εργολινικός D2/D3 αγωνιστής της ντοπαμίνης ο οποίος διεγείρει τους ντοπαμινικούς υποδοχείς του…

Φαρμακοκινητικές ### Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα της ροπινιρόλης είναι κατά προσέγγιση 50% (36 έως 57%). Μετά από του στόματος χορήγηση οι συγκεντρώσεις των δισκίων παρατεταμένης αποδέσμευσης ροπινιρόλης στο πλάσμα, αυξάνονται αργά με μέσο…