SELEXIPAG
Σελεξιπάγκη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων εκτός της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC27 ### Μηχανισμός δράσης Το selexipag είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προστακυκλίνης (IP), διακριτός από την προστακυκλίνη και τα …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
I27 Άλλες πνευμονικές καρδιοπάθειες
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από το στόμα
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως (πρωί και βράδυ)
- Δόση έναρξης: 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Η δόση αυξάνεται κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, συνήθως ανά διαστήματα μίας εβδομάδας, έως την ανώτερη ατομική ανεκτή δόση (200-1600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως). Εάν η δόση δεν είναι ανεκτή, μειώνεται στο προηγούμενο δοσολογικό επίπεδο. Εάν η θεραπεία παραλειφθεί για 3 ημέρες ή περισσότερο, ξεκινά πάλι από τη χαμηλότερη δόση και τιτλοποιείται ανοδικά.
-
ΕνήλικεςΔόση200-1600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίωςΜέγ. δόση1600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίωςΗ δόση τιτλοποιείται ανοδικά ανά εβδομάδα κατά 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως έως την ανώτερη ατομική ανεκτή δόση. Η πρώτη δόση κάθε ανοδικής τιτλοποίησης λαμβάνεται το βράδυ.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Δεν απαιτείται προσαρμογή δοσολογικού σχήματος. Με προσοχή σε ασθενείς > 75 ετών.
-
Ηπατική ανεπάρκειαΣοβαρή (Child-Pugh C): Αντενδείκνυται. Ήπια (Child-Pugh A): Δεν απαιτείται προσαρμογή.
-
Ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh B)Δόση100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίωςΜέγ. δόση800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίωςΔόση έναρξης 100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, αυξάνεται κατά 100 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως ανά εβδομάδα, έως την ανεκτή δόση.
-
Νεφρική ανεπάρκειαΉπια ή μέτρια: Δεν απαιτείται προσαρμογή. Σοβαρή (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2): Δεν απαιτείται αλλαγή στη δόση έναρξης, τιτλοποίηση με προσοχή.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (2 έως < 18 ετών)Δεν συνιστάται η χορήγηση.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 2 ετών)Δεν έχει μελετηθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Σοβαρή στεφανιαία νόσος ή ασταθής στηθάγχη.
-
Έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων 6 μηνών.
-
Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
-
Σοβαρές αρρυθμίες.
-
Αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, εγκεφαλικό) εντός των τελευταίων 3 μηνών.
-
Συγγενείς ή επίκτητες βαλβιδικές παθήσεις με κλινικά σχετικές διαταραχές μυοκαρδιακής λειτουργίας που δεν σχετίζονται με πνευμονική υπέρταση.
-
Ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP2C8 (π.χ., γεμφιβροζίλη)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΥπότασηΠληθυσμόςασθενείς που ακολουθούν αντιυπερτασική θεραπεία ή ασθενείς με υπόταση στην ανάπαυση, υποογκαιμία, σοβαρή απόφραξη του χώρου εκροής της αριστερής κοιλίας ή δυσλειτουργία αυτόνομου νευρικού συστήματοςοι γιατροί θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά εάν ασθενείς με κάποιες υποκείμενες παθήσεις ενδέχεται να επηρεαστούν αρνητικά από την αγγειοδιασταλτική δράση
-
ΥπερθυρεοειδισμόςπροσοχήΕξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας συνιστώνται
-
Πνευμονική φλεβοαποφρακτική νόσοςαντένδειξηη θεραπεία πρέπει να διακοπεί
-
Χρήση σε ΗλικιωμένουςπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς άνω των 75 ετώνπρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή
-
Ηπατική ανεπάρκειααντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh)η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται
-
Ηπατική ανεπάρκειαΠληθυσμόςασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh)η συνολική ημερήσια δόση του Σελεξιπάγκη θα πρέπει να μειώνεται
-
Νεφρική ανεπάρκειαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2)απαιτείται προσοχή κατά την τιτλοποίηση της δόσης
-
Νεφρική ανεπάρκειααντένδειξηΠληθυσμόςασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρσητο Σελεξιπάγκη δεν πρέπει να χορηγείται
-
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαπρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Γεμφιβροζίλη (ισχυρός αναστολέας CYP2C8)αντένδειξηΑύξηση έκθεσης σε selexipag (2x) και ενεργό μεταβολίτη (11x).ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση αντενδείκνυται.
-
προσοχήΑύξηση έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη (2,2-2,7x).ΣύστασηΗ συνολική ημερήσια δόση του Σελεξιπάγκη μειώνεται στο μισό. Όταν διακόπτεται ο αναστολέας CYP2C8, η δόση του Σελεξιπάγκη αυξάνεται αναλόγως.
-
προσοχήΜείωση έκθεσης στον ενεργό μεταβολίτη κατά το ήμισυ.ΣύστασηΜπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης του selexipag.
-
προσοχήΠιθανή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.ΣύστασηΑπαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση.
-
Λοπιναβίρη/Ριτοναβίρη (αναστολέας CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, P-gp)παρακολούθησηΑύξηση έκθεσης σε selexipag (2x), ενεργός μεταβολίτης αμετάβλητος. Δεν είναι κλινικά σχετικό.
-
ERA και αναστολείς PDE-5παρακολούθηση30% χαμηλότερη έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη.
-
Αντιπηκτικά (ηπαρίνη, κουμαρινικά) ή αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίωνπαρακολούθησηΔεν ανιχνεύθηκε αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Δεν επηρεάζει την PK/PD της βαρφαρίνης.
-
Μιδαζολάμη (υπόστρωμα CYP3A4)παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική μεταβολή στην έκθεση.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για υποστρώματα του CYP3A4.
-
Ορμονικά αντισυλληπτικάπαρακολούθησηΔεν αναμένεται μειωμένη αποτελεσματικότητα.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αναιμία
- Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
- Υπερθυρεοειδισμός
- Μειωμένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνη
- Μειωμένη όρεξη
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Κεφαλαλγία
- Φλεβοκομβική ταχυκαρδία
- Ερυθρίαση
- Υπόταση
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Ρινική συμφόρηση
- Διάρροια
- Έμετος
- Ναυτία
- Κοιλιακό άλγος
- Δυσπεψία
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Ερύθημα
- Αγγειοοίδημα
- Πόνος στη γνάθο
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Πόνος στα άκρα
- Πόνος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕρυθρίασηΑγγειακές
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠόνος στα άκραΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΠόνος στη γνάθοΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜειωμένη αιμοσφαιρίνηΑίμα
-
ΣυχνέςΜειωμένη θυρεοειδοτρόπος ορμόνηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΠόνοςΓενικές
-
ΣυχνέςΡινική συμφόρησηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΡινοφαρυγγίτιδαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΥπερθυρεοειδισμόςΕνδοκρινικό
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΦλεβοκομβική ταχυκαρδίαΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του selexipag στις έγκυες γυναίκες. Δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν είναι γνωστό εάν το selexipag ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα. Σε μελέτες με αρουραίους, το selexipag σε υψηλές δόσεις προκάλεσε παροδικές διαταραχές σε οιστρικούς κύκλους οι οποίες δεν επηρέασαν τη γονιμότητα. Η σχετικότητα για ανθρώπους δεν είναι γνωστή.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ήπια, παροδική ναυτία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων εκτός της ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AC27
Μηχανισμός δράσης
Το selexipag είναι ένας επιλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προστακυκλίνης (IP), διακριτός από την προστακυκλίνη και τα ανάλογά της. Το selexipag υδρολύεται από καρβοξυλεστεράσες ώστε να παραχθεί ο ενεργός μεταβολίτης του, ο οποίος είναι περίπου 37 φορές πιο δραστικός από το selexipag. Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του είναι αγωνιστές του υποδοχέα IP με υψηλή συγγένεια και με υψηλή επιλεκτικότητα όσον αφορά τον υποδοχέα IP έναντι άλλων υποδοχέων προστανοειδών (EP1-EP4, DP, FP και TP). Η επιλεκτικότητα έναντι των EP1, EP3, FP και TP είναι σημαντική καθώς πρόκειται για εξαιρετικά διακριτούς υποδοχείς με συσταλτική δράση επί της γαστρεντερικής οδού και των αιμοφόρων αγγείων. Η επιλεκτικότητα έναντι των EP2, EP4, και DP1 είναι σημαντική καθώς οι υποδοχείς αυτοί επιφέρουν ανοσοκατασταλτικές επιπτώσεις. Η διέγερση του υποδοχέα ΙΡ από το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του οδηγεί σε αγγειοδιασταλτική, καθώς και σε αντιπολλαπλασιαστική και αντι-ινωτική δράση. Το selexipag εμποδίζει την καρδιακή και πνευμονική αναδιαμόρφωση σε μοντέλο αρουραίου με ΠΑΥ και προκαλεί αναλογικές μειώσεις της πνευμονικής και περιφερικής πίεσης, γεγονός που καταδεικνύει πως η περιφερική αγγειοδιαστολή αντικατοπτρίζει την πνευμονική φαρμακοδυναμική αποτελεσματικότητα. Το selexipag δεν προκαλεί in vitro απευαισθητοποίηση του υποδοχέα IP, ούτε ταχυφυλαξία σε μοντέλα αρουραίων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε διεξοδική μελέτη QT σε υγιή ενήλικα άτομα, επαναλαμβανόμενες δόσεις 800 και 1.600 μικρογραμμαρίων selexipag δύο φορές ημερησίως δεν είχαν επίπτωση στην καρδιακή επαναπόλωση (διάστημα QTc) ή αγωγιμότητα (διαστήματα PR και QRS) και είχαν ήπια επιταχυντική επίπτωση στον καρδιακό ρυθμό (η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη στην τιμή αναφοράς αύξηση του καρδιακού ρυθμού έφτασε τα 6-7 bpm 1,5-3 ώρες μετά τη χορήγηση δόσης 800 μικρογραμμαρίων selexipag και τα 9-10 bpm κατά το ίδιο χρονικό διάστημα μετά τη χορήγηση 1.600 μικρογραμμαρίων selexipag).
Παράγοντες πήξης Στις μελέτες φάσης 1 και 2, παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση στα επίπεδα του παράγοντα von Willebrand (vWF) στο πλάσμα με το selexipag. Οι τιμές vWF παρέμειναν πάνω από το χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού εύρους.
Πνευμονική αιμοδυναμική Μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη φάσης 2 αξιολόγησε τις αιμοδυναμικές μεταβλητές έπειτα από 17 εβδομάδες θεραπείας σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικής κατηγορίας ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, που λάμβαναν ταυτόχρονα ERA ή/και αναστολείς PDE-5. Οι ασθενείς στους οποίους έγινε τιτλοποίηση του selexipag σε ατομική ανεκτή δόση (αύξηση κατά 200 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως έως τα 800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, Ν=33) πέτυχαν στατιστικά σημαντική μέση μείωση της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης της τάξης του 30,3% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: -44,7%, -12,2%, p = 0,0045) και αύξηση του καρδιακού δείκτη (μέσο θεραπευτικό αποτέλεσμα) της τάξης του 0,48 L/λεπτό/m2 (95% CI: 0,13, 0,83) έναντι του εικονικού φαρμάκου (N = 10).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αποτελεσματικότητα σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ (GRIPHON) Την επίδραση του selexipag στην εξέλιξη της ΠΑΥ κατέδειξε μια πολυκεντρική, μακροχρόνια (μέγιστη διάρκεια έκθεσης περίπου 4,2 έτη), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων-ομάδων φάσης 3 (GRIPHON) που βασιζόταν στην εκδήλωση συμβάντων, σε 1 156 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ (λειτουργική κατηγορία I έως IV κατά ΠΟΥ). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε εικονικό φάρμακο (Ν = 582) είτε σε selexipag (Ν = 574) δύο φορές ημερησίως. Η δόση αυξανόταν ανά διαστήματα μίας εβδομάδας κατά 200 μικρογραμμάρια με χορήγηση δύο φορές ημερησίως, ώστε να καθοριστεί η ατομική δόση συντήρησης (200-1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως). Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση ενός συμβάντος νοσηρότητας ή θνησιμότητας μέχρι το τέλος της θεραπείας, που ορίστηκε ως σύνθετο σημείο θανάτου (από οποιαδήποτε αιτία), ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ, ή εξέλιξη ΠΑΥ που οδήγησε σε ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία με μπαλόνι, ή έναρξη παρεντερικής θεραπείας με προστανοειδή ή χρόνια οξυγονοθεραπεία, ή άλλα περιστατικά εξέλιξης της νόσου (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ ή ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της βάδισης 6 λεπτών (6MWD) από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ ή (ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς) που επιβεβαιώθηκαν από τη μείωση της 6MWD από την τιμή αναφοράς (≥ 15%) και την ανάγκη συμπληρωματικής θεραπείας ειδικής για την ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιστημονική επιτροπή αξιολόγησης, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή της θεραπείας στους ασθενείς. Η μέση ηλικία ήταν 48,1 έτη (εύρος 18-80 έτη), με την πλειονότητα των ασθενών να είναι καυκάσιοι (65,0%) και γυναίκες (79,8%). Το 17,9% των ασθενών ήταν ≥ 65 ετών και το 1,1% ήταν ≥ 75 ετών. Περίπου το 1%, 46%, 53% και 1% των ασθενών ανήκαν σε λειτουργική κατηγορία Ι, II, III και IV κατά ΠΟΥ, αντίστοιχα, κατά την περίοδο αναφοράς. Η ιδιοπαθής ή η κληρονομική ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (58%), κατόπιν η ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (29%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (10%) και η ΠΑΥ που σχετίζεται με άλλες αιτίες (ναρκωτικά και τοξίνες [2%] και HIV [1%]). Κατά την περίοδο αναφοράς, η πλειονότητα των εγγεγραμμένων ασθενών (80%) λάμβανε μια σταθερή δόση ειδικής θεραπείας για την ΠΑΥ, είτε με ERA (15%), είτε με αναστολέα PDE-5 (32%), είτε με ERA και αναστολέα PDE-5 (33%). Η συνολική διάμεση διάρκεια της διπλά τυφλής θεραπείας ήταν 63,7 εβδομάδες για την ομάδα εικονικού φαρμάκου και 70,7 εβδομάδες για την ομάδα selexipag. Το 23% των ασθενών που λάμβανε selexipag πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 200-400 μικρογραμμάριων, το 31% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 600-1.000 μικρογραμμάριων και το 43% πέτυχε δόσεις συντήρησης της τάξης των 1.200-1.600 μικρογραμμάριων. Η θεραπεία με 200-1.600 μικρογραμμάρια selexipag δύο φορές ημερησίως οδήγησε σε 40% μείωση (λόγος κινδύνου [HR] 0,60, 99% CI: 0,46, 0,78, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς < 0,0001) της εμφάνισης συμβάντων νοσηρότητας ή θνησιμότητας έως 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Σχήμα 1). Η ευεργετική επίδραση του selexipag κυρίως αποδόθηκε σε μείωση της νοσηλείας λόγω ΠΑΥ και μείωση των άλλων συμβάντων εξέλιξης της νόσου (Πίνακας 1).
Σχήμα 1 Εκτιμήσεις Kaplan-Meier του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας-θνησιμότητας
Πίνακας 1 Περίληψη συμβάντων έκβασης
| Τελικά σημεία & στατιστικά στοιχεία | Ασθενείς με συμβάν | Σχετική μείωση κινδύνου (99% CI) | Απόλυτη μείωση κινδύνου (99% CI) | HR | Τιμή p |
|---|---|---|---|---|---|
| Συμβάν νοσηρότητας-θνησιμότηταςα | 58,3% (Εικονικό), 41,8% (Selexipag) | 40% (22%, 54%) | 16,5% | 0,60 (0,46, 0,78) | < 0,0001 |
| Νοσηλεία λόγω ΠΑΥβ (n (%)) | 109 (18,7%) (Εικονικό), 78 (13,6%) (Selexipag) | 33% (2%, 54%) | 5,1% | 0,67 (0,46, 0,98) | 0,04 |
| Εξέλιξη της νόσουβ (n (%)) | 100 (17,2%) (Εικονικό), 38 (6,6%) (Selexipag) | 64% (41%, 78%) | 10,6% | 0,36 (0,22, 0,59) | < 0,0001 |
| Έναρξη i.v./s.c. προστανοειδών ή οξυγονοθεραπείαβ,γ (n (%)) | 15 (2,6%) (Εικονικό), 11 (1,9%) (Selexipag) | 32% (-90%, 76%) | 0,7% | 0,68 (0,24, 1,90) | 0,53 |
| Θάνατος έως την EOT + 7 ημέρεςδ (n (%)) | 37 (6,4%) (Εικονικό), 46 (8,0%) (Selexipag) | -17% (-107%, 34%) | -1,7% | 1,17 (0,66, 2,07) | 0,77 |
| Θάνατος έως τον τερματισμό της μελέτηςδ (n (%)) | 105 (18,0%) (Εικονικό), 100 (17,4%) (Selexipag) | 3% (-39%, 32%) | 0,6% | 0,97 (0,68, 1,39) | 0,42 |
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EOT = λήξη της θεραπείας, HR = λόγος κινδύνου, i.v. = ενδοφλέβια, ΠΑΥ = πνευμονική αρτηριακή υπέρταση, s.c. = υποδόρια. α % των ασθενών με συμβάν στους 36 μήνες = 100 × (1 - εκτίμηση Kaplan-Meier). Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς β % των ασθενών με συμβάν που αποτελούσε μέρος του κύριου τελικού σημείου έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με τη μέθοδο Aalen Johansen. Αμφίπλευρη τιμή p βάσει του τεστ Gray γ Περιλαμβάνει την «Ανάγκη για μεταμόσχευση πνευμόνων ή κολπική διαφραγματοστομία» (1 ασθενής που λάμβανε selexipag και 2 που λάμβαναν εικονικό φάρμακο) δ % των ασθενών με συμβάν έως την ΕΟΤ + 7 ημέρες ή έως και τον τερματισμό της μελέτης. Ο λόγος κινδύνου υπολογίστηκε με το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox. Μη διαστρωματωμένη τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς
Η αριθμητική αύξηση των θανάτων έως το τέλος της θεραπείας + 7 ημέρες αλλά όχι έως τον τερματισμό της μελέτης διερευνήθηκε περαιτέρω με χρήση μαθηματικού μοντέλου, το οποίο κατέδειξε ότι η ανισορροπία στους θανάτους είναι σύμφωνη με την υπόθεση της ουδέτερης επίδρασης στη θνησιμότητα λόγω ΠΑΥ και της μείωσης των μη θανατηφόρων συμβάντων. Η παρατηρηθείσα επίδραση του selexipag έναντι του εικονικού φαρμάκου στο κύριο τελικό σημείο ήταν ίδια για όλες τις ατομικές δόσεις συντήρησης, όπως αποδείχτηκε από τον λόγο κινδύνου για τις τρεις προκαθορισμένες κατηγορίες (0,60 για 200-400 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, 0,53 για 600-1.000 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως και 0,64 για 1.200-1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως), ο οποίος συμφωνούσε με τη συνολική θεραπευτική επίδραση (0,60). Η αποτελεσματικότητα του selexipag στο κύριο τελικό σημείο ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες βάσει ηλικίας, φύλου, φυλής, αιτιολογίας, γεωγραφικής περιοχής, λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ και ως μονοθεραπεία, ή σε συνδυασμό με ERA ή με αναστολέα PDE-5, ή σε τριπλό συνδυασμό με ERA και με αναστολέα PDE-5. Ο χρόνος έως τον θάνατο που σχετίζεται με ΠΑΥ ή τη νοσηλεία λόγω ΠΑΥ αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Ο κίνδυνος συμβάντος για αυτό το τελικό σημείο μειώθηκε κατά 30% στους ασθενείς που λάμβαναν selexipag σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,70, 99% CI: 0,50, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,0031). Τα ποσοστά ασθενών με συμβάν κατά τον Μήνα 36 ήταν 28,9% και 41,3% για τις ομάδες selexipag και εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα, με απόλυτη μείωση κινδύνου 12,4%. Ο αριθμός των ασθενών που αντιμετώπισαν, ως πρώτο συμβάν, θάνατο λόγω ΠΑΥ ή νοσηλεία λόγω ΠΑΥ έως το τέλος της θεραπείας ήταν 102 (17,8%) στην ομάδα selexipag και 137 (23,5%) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Θάνατος λόγω ΠΑΥ ως παράγοντας του τελικού σημείου παρατηρήθηκε σε 16 (2,8%) ασθενείς που λάμβαναν selexipag και 14 (2,4%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Νοσηλεία λόγω ΠΑΥ παρατηρήθηκε σε 86 (15,0%) ασθενείς που λάμβαναν selexipag και 123 (21,1%) ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το selexipag μείωσε τον κίνδυνο νοσηλείας λόγω ΠΑΥ ως πρώτη έκβαση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98, τιμή p της μονόπλευρης λογαριθμικής σειράς = 0,04). Ο συνολικός αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 100 (17,4%) για την ομάδα selexipag και 105 (18,0%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Ο αριθμός θανάτων λόγω ΠΑΥ έως τον τερματισμό της μελέτης ήταν 70 (12,2%) για την ομάδα selexipag και 83 (14,3%) για την ομάδα εικονικού φαρμάκου.
Συμπτωματικά τελικά σημεία Η δυνατότητα άσκησης εκτιμήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η διάμεση 6MWD κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 376 m (εύρος: 90-482 m) και 369 m (εύρος: 50-515 m) για τους ασθενείς που λάμβαναν selexipag και τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η θεραπεία με selexipag οδήγησε σε διορθωμένη με εικονικό φάρμακο διάμεση επίδραση στην 6MWD που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση (δηλ. περίπου 12 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) των 12 m κατά την Εβδομάδα 26 (99% CI: 1, 24 m, μονόπλευρη τιμή p = 0,0027). Σε ασθενείς χωρίς ταυτόχρονη θεραπεία ειδική για την ΠΑΥ, η διορθωμένη με εικονικό φάρμακο θεραπευτική επίδραση που μετρήθηκε στη χαμηλότερη συγκέντρωση ήταν 34 m (99% CI: 10, 63 m). Η ποιότητα ζωής αξιολογήθηκε για ένα υποσύνολο ασθενών στη μελέτη GRIPHON με τη χρήση του ερωτηματολογίου Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική θεραπευτική επίδραση από την περίοδο αναφοράς έως την Εβδομάδα 26.
Μακροχρόνια δεδομένα στην ΠΑΥ Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στη βασική μελέτη (GRIPHON) πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να ενταχθούν σε μία μακράς διάρκειας ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης. Συνολικά 574 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με selexipag στη μελέτη GRIPHON. Από αυτούς, 330 ασθενείς συνέχισαν την θεραπεία με selexipag στην ανοικτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης. Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,5 χρόνια και η διάμεση έκθεση στο selexipag ήταν 3 χρόνια. Κατά την διάρκεια της παρακολούθησης, τουλάχιστον ένα ακόμα φαρμακευτικό προϊόν για την ΠΑΥ προστέθηκε στο selexipag στο 28,4% των ασθενών. Ωστόσο, το μεγαλύτερο μέρος της έκθεσης στην θεραπεία (86,3%) και στους 574 ασθενείς, συσσωρεύθηκε χωρίς την προσθήκη κάποιου νέου φαρμακευτικού προϊόντος για την ΠΑΥ. Οι εκτιμήσεις Kaplan-Meier για την επιβίωση αυτών των 574 ασθενών στην GRIPHON και στην μακράς διάρκειας μελέτη επέκτασης στα 1, 2, 5 και 7 χρόνια ήταν 92%, 85%, 71% και 63%, αντίστοιχα. Η επιβίωση στα 1, 2, 5, και 7 χρόνια για 273 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς της βασικής μελέτης ήταν 97%, 91%, 80% και 70% αντίστοιχα, και για 294 ασθενείς με λειτουργική κατηγορία ΙΙΙ κατά ΠΟΥ κατά την περίοδο αναφοράς ήταν 88%, 80%, 62% και 56% αντίστοιχα. Δεδομένου ότι επιπρόσθετες θεραπείες για την ΠΑΥ ξεκίνησαν σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών και ότι δεν υπήρχε ομάδα ελέγχου στην μελέτη επέκτασης, το όφελος του selexipag στην επιβίωση δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί από αυτά τα δεδομένα.
Αρχική θεραπεία τριπλού συνδυασμού με selexipag, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, συνολικά 247 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΠΑΥ τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να αξιολογηθεί η θεραπευτική επίδραση της αρχικής τριπλής (selexipag, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη) (N = 123) θεραπείας έναντι της αρχικής διπλής (εικονικό φάρμακο, μακιτεντάνη και ταδαλαφίλη) (N = 124) θεραπείας. Το κύριο τελικό σημείο, η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στην πνευμονική αγγειακή αντίσταση (PVR) κατά την Εβδομάδα 26, δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων, ενώ παρουσίασε βελτίωση από την τιμή αναφοράς και στις δύο ομάδες θεραπείες (σχετική μείωση κατά 54% στην ομάδα αρχικής τριπλής θεραπείας έναντι 52% στην ομάδα αρχικής διπλής θεραπείας). Σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 2 ετών, 4 (3,4%) ασθενείς στην ομάδα τριπλής θεραπείας και 12 (9,4%) ασθενείς στην ομάδα διπλής θεραπείας κατέληξαν.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ενδιάμεση αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΑΥ (SALTO) Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 έως < 18 ετών με ΠΑΥ αξιολογήθηκαν με περιγραφικό τρόπο σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων-ομάδων μελέτη φάσης 3 (SALTO). Συνολικά 138 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν είτε selexipag (N = 69) είτε εικονικό φάρμακο (N = 69) δύο φορές ημερησίως. Οι δόσεις του selexipag των 100, 150 ή 200 μικρογραμμαρίων τιτλοποιήθηκαν ανοδικά στα 800, 1.200 ή 1.600 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με την κατηγορία βάρους και την ανεκτικότητα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η ενδιάμεση ανάλυση πραγματοποιήθηκε όταν 92 ασθενείς έφτασαν τις 24 εβδομάδες θεραπείας. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από Επιτροπή Κλινικών Συμβάντων (CEC) εξέλιξη της νόσου έως και 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση της μελέτης θεραπείας. Tα δευτερεύοντα και τα διερευνητικά τελικά σημεία περιελάμβαναν ασφάλεια και ανεκτικότητα, μεταβολή στην 6MWD, στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ και στα δεδομένα για το αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP), ηχοκαρδιογραφία, σωματική δραστηριότητα και μετρήσεις ποιότητας ζωής. Συνολικά, η διάμεση διάρκεια θεραπείας ήταν 50 εβδομάδες και περίπου το 50% των ασθενών έφτασαν τους 12 μήνες θεραπείας. Η πλειονότητα των ασθενών είχαν ιδιοπαθή ΠΑΥ (55,8%), ήταν υπό αγωγή με συνδυαστική θεραπεία υποβάθρου (74,6%) και ήταν λειτουργικής κατηγορίας II κατά ΠΟΥ (76,8%). Η μέση ηλικία ήταν 11,8 έτη (εύρος 3-18 έτη). Επιβεβαιωμένα από CEC συμβάντα εξέλιξης της νόσου αναφέρθηκαν σε 16 (23,2%) ασθενείς στην ομάδα του selexipag και 11 (15,9%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η φύση των ανεπιθύμητων συμβάντων που αναφέρθηκαν ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του selexipag (χαρακτηριζόμενο κυρίως από ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την προστακυκλίνη, βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) και με τα αναμενόμενα συμβάντα σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, περιλαμβανομένων ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με την εξέλιξη της νόσου της ΠΑΥ. Κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοποίησης, η ανεπιθύμητη ενέργεια του εμέτου αναφέρθηκε με υψηλότερη συχνότητα (19 [27,5%] στην ομάδα του selexipag και 5 [7,2%] στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) σε σύγκριση με τους ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η εξέλιξη της νόσου της ΠΑΥ ήταν το πιο συχνά αναφερόμενο σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν σε 8 (11,6%) ασθενείς στην ομάδα του selexipag σε σύγκριση με 4 (5,8%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ο συνολικός αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία ήταν 7 (10,1%) στην ομάδα του selexipag και 5 (7,2%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εκ των οποίων 5 (7,2%) και 3 (4,3%) σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το selexipag και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Όλοι οι θάνατοι πλην ενός σχετίζονταν με την ΠΑΥ.
Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του έχει μελετηθεί κυρίως σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του, μετά τη χορήγηση μίας ή πολλαπλών δόσεων, ήταν ανάλογη της δόσης έως τη μία δόση των 800 μικρογραμμαρίων και τις πολλαπλές δόσεις μέχρι τα 1.800 μικρογραμμάρια δύο φορές ημερησίως. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων, συνθήκες σταθερής κατάστασης του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του επετεύχθησαν σε διάστημα 3 ημερών. Δεν σημειώθηκε συσσώρευση πλάσματος, είτε της μητρικής ένωσης είτε του ενεργού μεταβολίτη, έπειτα από χορήγηση πολλαπλής δόσης. Σε υγιή άτομα, η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στην έκθεση (περιοχή κάτω από την καμπύλη σε διάστημα μεταξύ δοσολογιών) σε σταθερή κατάσταση ήταν 43% και 39% για το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα. Η ενδοατομική μεταβλητότητα έκθεσης ήταν 24% και 19% για το selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη, αντίστοιχα. Η έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια για ασθενείς με ΠΑΥ και υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν επηρεάστηκε από τη βαρύτητα της νόσου και δεν άλλαξε με την πάροδο του χρόνου.
Απορρόφηση Το selexipag απορροφάται γρήγορα και υδρολύεται στο ήπαρ από καρβοξυλεστεράσες στον ενεργό μεταβολίτη του. Οι μέγιστες παρατηρηθείσες συγκεντρώσεις του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα έπειτα από χορήγηση από το στόμα επετεύχθησαν μέσα σε 1-3 ώρες και 3-4 ώρες, αντίστοιχα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του selexipag σε ανθρώπους είναι περίπου 49%. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στην επίδραση κατά την πρώτη δίοδο του selexipag, καθώς οι συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα είναι παρόμοιες μετά από την ίδια ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση δόσης. Παρουσία φαγητού, η έκθεση στο selexipag έπειτα από μία δόση 400 μικρογραμμαρίων αυξήθηκε κατά 10% σε καυκάσιους ασθενείς και μειώθηκε κατά 15% σε Ιάπωνες ασθενείς, ενώ η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη μειώθηκε κατά 27% (Καυκάσιοι ασθενείς) και 12% (Ιάπωνες ασθενείς). Περισσότεροι ασθενείς ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας παρά σε κατάσταση λήψης τροφής.
Κατανομή Το selexipag και ο ενεργός μεταβολίτης του δεσμεύονται ιδιαίτερα με πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 99% συνολικά, και στον ίδιο βαθμό με τη λευκωματίνη και την άλφα 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη). Ο όγκος κατανομής του selexipag σε σταθερή κατάσταση είναι 11,7 L.
Βιομετασχηματισμός Το selexipag υδρολύεται στον ενεργό μεταβολίτη του στο ήπαρ και το έντερο από καρβοξυλεστεράσες. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός που καταλύεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερη έκταση από το CYP3A4 οδηγεί σε δημιουργία υδροξυλιωμένων και από-αλκυλιωμένων προϊόντων. Τα UGT1A3 και UGT2B7 εμπλέκονται στη γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη. Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, κανένας από τους μεταβολίτες που κυκλοφορούν στο ανθρώπινο πλάσμα δεν υπερβαίνει το 3% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο. Τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθενείς με ΠΑΥ, κατόπιν χορήγησης από στόματος, η έκθεση σε σταθερή κατάσταση στον ενεργό μεταβολίτη είναι περίπου 3 με 4 φορές υψηλότερη από ό,τι στη μητρική ένωση.
Αποβολή Η αποβολή του selexipag πραγματοποιείται μέσω μεταβολισμού, με μέση τελική διάρκεια ημιζωής 0,8-2,5 ώρες. Ο ενεργός μεταβολίτης έχει ημιζωή 6,2-13,5 ώρες. Η συνολική κάθαρση του selexipag είναι 17.9 L ανά ώρα. Η απέκκριση σε υγιή άτομα ολοκληρώθηκε σε 5 ημέρες μετά τη χορήγηση και πραγματοποιήθηκε κυρίως μέσω των κοπράνων (αντιστοιχούσε στο 93% της χορηγούμενης δόσης) σε σύγκριση με 12% μέσω των ούρων.
Ειδικοί πληθυσμοί Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις λόγω φύλου, φυλής, ηλικίας ή σωματικού βάρους στην φαρμακοκινητική του selexipag και του ενεργού μεταβολίτη του σε υγιή άτομα ή ασθενείς με ΠΑΥ.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του selexipag σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 2 έως < 18 ετών με ΠΑΥ μελετήθηκε στην ανοικτής επισήμανσης, μονού σκέλους, μελέτη φάσης 2 (AC-065A203 [N = 62]) και στη μελέτη SALTO [N = 36] (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Στους παιδιατρικούς ασθενείς χορηγήθηκε selexipag στη δόση έναρξης των 100 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 9 kg και < 25 kg), των 150 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 25 kg και < 50 kg) και των 200 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 50 kg). Η δόση τιτλοποιήθηκε ανοδικά στην ανώτερη ατομικά ανεκτή δόση έως το μέγιστο των 800 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 9 kg και < 25 kg), των 1.200 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 25 kg και < 50 kg) και των 1.600 μικρογραμμαρίων δύο φορές ημερησίως (σωματικό βάρος ≥ 50 kg). Το εφαρμοζόμενο, προσαρμοσμένο βάσει σωματικού βάρους, δοσολογικό σχήμα οδήγησε σε συνδυασμένη έκθεση στο selexipag και στον δραστικό μεταβολίτη του συγκρίσιμη με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς.
Νεφρική ανεπάρκεια Παρατηρήθηκε αύξηση κατά 1,4 με 1,7 φορές στην έκθεση (μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος και περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου) στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (eGFR < 30 mL/λεπτό/1,73 m2).
Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με ήπια (κατηγορία Α σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έως μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο selexipag ήταν 2 με 4 φορές υψηλότερη αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητη σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια και διπλασιάστηκε σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μόνο δύο ασθενείς με σοβαρή (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια έλαβαν δόσεις selexipag. Η έκθεση στο selexipag και τον ενεργό μεταβολίτη του στους δύο αυτούς ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) ηπατική ανεπάρκεια. Βάσει δεδομένων μοντέλου και προσομοίωσης από μελέτη σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η έκθεση στο selexipag σε σταθερή κατάσταση για ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Β σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) έπειτα από σχήμα μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι περίπου 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη σε σταθερή κατάσταση για αυτούς τους ασθενείς κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως προβλέπεται να είναι παρόμοια με εκείνη για υγιή άτομα που ακολουθούν σχήμα δύο δόσεων ημερησίως. Ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία Γ σύμφωνα με την ταξινόμηση κατά Child-Pugh) επέδειξαν παρόμοια προβλεπόμενη έκθεση σε σταθερή κατάσταση με ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια κατά τη χορήγηση σχήματος μίας δόσης ημερησίως.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Θυρεοειδική λειτουργία | endocrinologyΘυρεοειδής & ορμόνες | — | Παρουσία σημείων ή συμπτωμάτων υπερθυρεοειδισμού |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Στη μέγιστη ανεκτή δόση των 1600 mcg δύο φορές την ημέρα, η σελεξιπάγη δεν βρέθηκε να παρατείνει το διάστημα QT σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Τόσο η σελεξιπάγη όσο και ο μεταβολίτης της προκάλεσαν εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αναστολή της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων in vitro με IC50 5,5 µM και 0,21 µM, αντίστοιχα. Ωστόσο, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στις παραμέτρους της δοκιμασίας συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης σελεξιπάγης σε υγιείς ασθενείς.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η σελεξιπάγη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα προσταγlandiνης (IP, γνωστός και ως PGI2). Τα βασικά χαρακτηριστικά της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης περιλαμβάνουν τη μείωση της προσταγlandiνης και της συνθάσης προσταγlandiνης (ένζυμο που βοηθά στην παραγωγή προσταγlandiνης) στον πνεύμονα. Η προσταγlandiνη είναι ένας ισχυρός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας με αντι-πολλαπλασιαστικά, αντι-φλεγμονώδη και αντι-θρομβωτικά αποτελέσματα· επομένως, υπάρχει ισχυρή αιτιολόγηση για τη θεραπεία με αγωνιστές του υποδοχέα IP. Η σελεξιπάγη είναι χημικά διακριτή, καθώς δεν είναι PGI2 ούτε ανάλογο της PGI2 και έχει υψηλή εκλεκτικότητα για τον υποδοχέα IP. Μεταβολίζεται από καρβοξυλεστέραση 1 (carboxylesterase 1) για να δώσει έναν ενεργό μεταβολίτη (ACT-333679) που είναι περίπου 37 φορές πιο ισχυρός από τη σελεξιπάγη. Τόσο η σελεξιπάγη όσο και ο μεταβολίτης της είναι εκλεκτικοί για τον υποδοχέα IP έναντι άλλων προστανοειδών υποδοχέων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, μέγιστες συγκεντρώσεις της σελεξιπάγης και του μεταβολίτη της παρατηρήθηκαν ότι επιτυγχάνονται σε 1-3 και 3-4 ώρες, αντίστοιχα. Η απορρόφηση επηρεάστηκε δυσμενώς παρουσία τροφής, οδηγώντας σε καθυστερημένο χρόνο για τη μέγιστη συγκέντρωση, καθώς και σε ~30% χαμηλότερη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση. Ωστόσο, η έκθεση δεν βρέθηκε να επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή.
93% στα κόπρανα, 12% στα ούρα.
Κατά μέσο όρο, 35 L/ώρα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Τόσο η σελεξιπάγη όσο και ο ενεργός μεταβολίτης της συνδέονται εκτενώς με τις πρωτεΐνες, περίπου 99%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η σελεξιπάγη αποδίδει τον ενεργό μεταβολίτη της μέσω υδρόλυσης της ακετυλοσουλφοναμίδης από το ένζυμο ηπατική καρβοξυλεστέραση 1 (hepatic carboxylesterase 1). Ο οξειδωτικός μεταβολισμός που καταλύεται από CYP3A4 και CYP2C8 οδηγεί σε υδροξυλιωμένα και δεαλκυλιωμένα προϊόντα. Οι UGT1A3 και UGT2B7 εμπλέκονται στη γλυκουρονιδίωση του ενεργού μεταβολίτη. Εκτός από τον ενεργό μεταβολίτη, άλλοι μεταβολίτες σε κυκλοφορία δεν υπερβαίνουν το 3% του συνολικού υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της σελεξιπάγης είναι 0,8-2,5 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του ενεργού μεταβολίτη είναι 6,2-13,5 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογικής Δράσης
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ· (ιδίως ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ, ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ)· Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ· και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογικής Δράσης
5EXC0E384L
SELEXIPAG
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Προσταγlandiνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Υποδοχέα Προσταγlandiνης
Η σελεξιπάγη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα Προσταγlandiνης. Ο μηχανισμός δράσης της σελεξιπάγης είναι ως Αγωνιστής Υποδοχέα Προσταγlandiνης.
SELEXIPAG
Αγωνιστής Υποδοχέα Προσταγlandiνης [EPC]· Αγωνιστές Υποδοχέα Προσταγlandiνης [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογικής Δράσης
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ· (ιδίως ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ, ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ)· Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΣ· ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ· ΑΝΑΜΟΝΕΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ· και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.