VINFLUNINE
Βινφλουνίνη
**Φαρμακοδυναμική** Οι αντικαρκινικές επιδράσεις της βινφλουνίνης είναι εξαρτώμενες από τη συγκέντρωση και τη διάρκεια έκθεσης στο φάρμακο. Η βινφλουνίνη μεσολαβεί σε αντι-μιτωτική δράση αναστέλλοντας τη συναρμολόγηση των μικροσωληνιδίων σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις και …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Οι αντικαρκινικές επιδράσεις της βινφλουνίνης είναι εξαρτώμενες από τη συγκέντρωση και τη διάρκεια έκθεσης στο φάρμακο. Η βινφλουνίνη μεσολαβεί σε αντι-μιτωτική δράση αναστέλλοντας τη συναρμολόγηση των μικροσωληνιδίων σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις και μειώνοντας τον ρυθμό και την έκταση των γεγονότων ανάπτυξης των μικροσωληνιδίων. In vivo, η βινφλουνίνη εμφανίζει σημαντική αντικαρκινική δράση έναντι ενός ευρέος φάσματος ανθρώπινων ξενομοσχευμάτων σε ποντίκια, τόσο όσον αφορά την παράταση της επιβίωσης όσο και την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου. Σε σύγκριση με άλλα αλκαλοειδή βίνκα, η βινφλουνίνη είναι λιγότερο ισχυρός επαγωγέας ανθεκτικότητας στα φάρμακα in vitro.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Τα μικροσωληνίδια αποτελούν κύριο συστατικό του κυτταροσκελετού που παίζουν κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση του σχήματος, της κινητικότητας, της πρόσφυσης και της ενδοκυττάριας ακεραιότητας των κυττάρων. Παίζουν επίσης ρόλο στο σχηματισμό του μιτωτικού ατράκτου και στην κυτταρική διαίρεση των θυγατρικών κυττάρων κατά τη μίτωση. Μέσω της υδρόλυσης GTP στην υπομονάδα β-τουμπουλίνης και της πολυμερίωσης της τουμπουλίνης σε γραμμικά πολυμερή, τα μικροσωληνίδια, ή μακρομοριακά νήματα που αποτελούνται από ετεροδιμερή τουμπουλίνης, σχηματίζονται μέσω ενός μηχανισμού πυρηνοποίησης-επιμήκυνσης. Στην έναρξη της μίτωσης, το δίκτυο μικροσωληνιδίων της μεσοφάσης διασπάται στην τουμπουλίνη. Η τουμπουλίνη ανασυναρμολογείται σε έναν νέο πληθυσμό μιτωτικών μικροσωληνιδίων που υφίστανται ταχεία διαδοχή επιμήκυνσης και βράχυνσης μέχρι να συνδεθούν με τα πρόσφατα διπλασιασμένα αδελφά χρωματίδια στα κεντρομερίδιά τους. Η δυναμική συμπεριφορά των μικροσωληνιδίων χαρακτηρίζεται από δύο μηχανικές διαδικασίες: τη δυναμική αστάθεια που υποδηλώνει επαναλαμβανόμενες εναλλαγές ανάπτυξης και βράχυνσης στα άκρα, και το μικροσωληνιδιακό treadmilling που περιλαμβάνει τη γρήγορη ανάπτυξη (+) άκρου του μικροσωληνιδίου συνοδευόμενη από καθαρή απώλεια του αντίθετου βραδέως αναπτυσσόμενου (-) άκρου. Το μικροσωληνιδιακό treadmilling παίζει κρίσιμο ρόλο στη μίτωση παράγοντας τις δυνάμεις για τον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων στον μιτωτικό άτρακτο από το κεντροσώμα και τα κινητοχώρια. Τόσο στα καρκινικά όσο και στα φυσιολογικά κύτταρα, η βινφλουνίνη δεσμεύεται στην τουμπουλίνη στα ή κοντά στις θέσεις δέσμευσης βίνκα στην β-τουμπουλίνη. Προτείνεται ότι, ομοίως με άλλα αλκαλοειδή βίνκα, η βινφλουνίνη είναι πιθανότερο να δεσμεύεται στην υπομονάδα β-τουμπουλίνης στη διεπιπεδική διεπαφή. Μέσω άμεσης δέσμευσης στην τουμπουλίνη, η βινφλουνίνη αναστέλλει την πολυμερίωση της τουμπουλίνης και προκαλεί διακοπή G2+M ή μιτωτική διακοπή. Η βινφλουνίνη διαταράσσει τη δυναμική λειτουργία των μικροσωληνιδίων καταστέλλοντας το treadmilling και επιβραδύνοντας τον ρυθμό ανάπτυξης των μικροσωληνιδίων, ενώ αυξάνει τη διάρκεια ανάπτυξης. Τελικά, η συσσώρευση κατά τη μίτωση στη μετάβαση μεταφάσης/ανάφασης οδηγεί σε απόπτωση του κυττάρου.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η βινφλουνίνη εμφανίζει γραμμικό φαρμακοκινητικό προφίλ στο εύρος των χορηγούμενων δόσεων (από 30 mg/m2 έως 400 mg/m2) σε ασθενείς με καρκίνο.
Η απέκκριση στα κόπρανα αποτελεί τα 2/3 της συνολικής αποβολής της βινφλουνίνης και των μεταβολιτών της, και το υπόλοιπο 1/3 της αποβολής τους υποδεικνύει νεφρική απέκκριση.
Ο τελικός όγκος κατανομής είναι μεγάλος, 2422 ± 676 L (περίπου 35 L/kg), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Ο λόγος μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και στο αίμα είναι 0.80 ± 0.12.
Η συνολική κάθαρση από το αίμα ήταν 40 L/h σύμφωνα με ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής σε 372 ασθενείς. Η δια- και ενδο-ατομική μεταβλητότητα ήταν χαμηλή, με συντελεστή μεταβλητότητας περίπου 25% και 8%, αντίστοιχα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η βινφλουνίνη συνδέεται σε ποσοστό 67.2 ± 1.1% με πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Συνδέεται κυρίως με λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας και λευκωματίνη ορού, και είναι μη-κορεσμένη στο εύρος των συγκεντρώσεων βινφλουνίνης που παρατηρούνται στους ασθενείς. Η σύνδεση με την αλφα-1 οξεογλυκοπρωτεΐνη και με τα αιμοπετάλια είναι αμελητέα (< 5%).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Οι μεταβολίτες της βινφλουνίνης είναι κυρίως μέσω κυτοχρώματος P450 3A4, αλλά η 4-O-δεακετυλβινφλουνίνη (DVFL) μπορεί να σχηματιστεί αργά από πολλαπλές εστεράσες. Η DVFL είναι ο κύριος μεταβολίτης και ο μόνος μεταβολίτης που διατηρεί φαρμακολογική δραστικότητα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 40 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του κύριου μεταβολίτη, DVFL, είναι περίπου 120 ώρες.