ZICONOTIDE
Ζικονοτίδη
Ο ζικονοτίδη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου τύπου Ν, οι οποίοι εμπλέκονται στη σηματοδότηση του πόνου, κυρίως στη ραχιαία κόρνη του νωτιαίου μυελού. Παρόλο που η πρόσδεση είναι αναστρέψιμη, απαιτείται προσεκτική δοσολογία για τη διασφάλιση θεραπευτικών αποτελεσμάτων, …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η σηματοδότηση του πόνου είναι μια πολύπλοκη οδός επεξεργασίας που περιλαμβάνει περιφερικούς νοκίoreceptors, πρωτογενείς προσαγωγούς νευρικές ίνες και κατώτερους νευρώνες του ΚΝΣ στον νωτιαίο μυελό. Οι διαύλοι ασβεστίου εξαρτώμενοι από τάση (VGCCs) είναι σημαντικά ρυθμιστικά στοιχεία της νευρικής σηματοδότησης και περιλαμβάνουν τους διαύλους ασβεστίου τύπου Ν (Cav2.2) που εξαρτώνται από υψηλή τάση. Οι χρόνιες παθήσεις πόνου, συμπεριλαμβανομένου του φλεγμονώδους και νευροπαθητικού πόνου, συχνά περιλαμβάνουν την ανώμαλη αύξηση της δραστηριότητας των VGCCs μέσω διαφόρων κυτταρικών μηχανισμών, που μπορεί να οδηγήσει σε αλλοδυνία και υπεραλγησία. Συγκεκριμένα, η ενεργοποίηση διαύλων τύπου Ν σε ελαφρώς μυελινωμένες ίνες Αδ και C είναι γνωστό ότι μεσολαβεί την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών ουσία P (SP), πεπτίδιο σχετιζόμενο με γονίδιο καλσιτονίνης (CGRP) και γλουταμινικό οξύ, τα οποία επηρεάζουν την κατώτερη νευρωνική ενεργοποίηση και την αντίληψη του πόνου. Επιπλέον, η SP και η CGRP προκαλούν φλεγμονή, πιθανώς επιδεινώνοντας προϋπάρχοντα φλεγμονώδη χρόνιο πόνο. Ο ζικονοτίδη ανήκει στην κατηγορία ω-κονοτοξινών, νευροτοξικών πεπτιδίων που προέρχονται από το κωνοειδές σαλιγκάρι Conus magus, τα οποία είναι ικανά να αναστέλλουν τους VGCCs τύπου Ν. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί, πιστεύεται ότι οι ω-κονοτοξίνες λειτουργούν μέσω άμεσης απόφραξης του ιόντος πόρου για να αποτρέψουν τη μεταφορά ασβεστίου μέσω της μεμβράνης. Πρόσθετες μελέτες που περιλαμβάνουν την έκφραση χιμαιρικών υπομονάδων και μοριακή μοντελοποίηση υποδηλώνουν ότι η εισαγωγή του κατάλοιπου Met12 του ζικονοτίδη σε μια υδρόφοβη θύλακα που σχηματίζεται από Ile300, Phe302 και Leu305 του Cav2.2 αυξάνει την πρόσδεση και μπορεί να σχετίζεται με τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Ο ζικονοτίδη είναι ένας αναστολέας διαύλων ασβεστίου τύπου Ν (NCCB). Η αγωγιμότητα των διαύλων ασβεστίου που εξαρτώνται από την τάση (VSCC) παίζει σημαντικό ρόλο στη μετάδοση του πόνου. Οι VSCC τύπου Ν βρίσκονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στα κύτταρα των ραχιαίων ριζών που είναι υπεύθυνα για την επεξεργασία του πόνου στον νωτιαίο μυελό. Ο ζικονοτίδη δεσμεύεται επιλεκτικά και αναστρέψιμα και αναστέλλει αυτούς τους διαύλους χωρίς να αλληλεπιδρά με άλλους ιοντικούς διαύλους ή χολινεργικούς, μονοαμινεργικούς ή υποδοχείς μ και δ-οπιοειδών. Έτσι, ο ζικονοτίδη αναστέλλει τη σηματοδότηση του πόνου στον νωτιαίο μυελό.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Ο ζικονοτίδη που χορηγείται ενδοραχιαία για μία ώρα σε δόσεις μεταξύ 1 και 10 mcg παρήγαγε υπολογιζόμενες τιμές AUC μεταξύ 83.6-608 ng*h/mL και Cmax μεταξύ 16.4-132 ng/mL· αυτές οι τιμές είναι περίπου ανάλογες της δόσης. Δεδομένης της ενδοραχιαίας χορήγησης και της χαμηλής διαπερατότητας των μεμβρανών λόγω του μεγέθους του, ο ζικονοτίδη αναμένεται να παραμένει κυρίως στο ΕΝΥ· τα επίπεδα στο πλάσμα, όπου ανιχνεύονται, παραμένουν σταθερά έως και εννέα μήνες μετά τη χορήγηση.
Μικρό ποσοστό ενδοφλέβιου ζικονοτίδη (< 1%) ανακτήθηκε στα ούρα.
Σε ασθενείς που χορηγήθηκαν 1-10 mcg ενδοραχιαίου ζικονοτίδη για μία ώρα, ο φαινόμενος όγκος κατανομής υπολογίστηκε σε 155 ± 263 mL· αυτή η τιμή είναι περίπου ισοδύναμη με τον αναμενόμενο όγκο του ΕΝΥ. Παρόλο που η ενδοφλέβια χορήγηση δεν ενδείκνυται, η ενδοφλέβια χορήγηση 0.3-10 mcg/kg/ημέρα ζικονοτίδη έδωσε φαινόμενο όγκο κατανομής 30.460 ± 6366 mL.
Η κάθαρση ζικονοτίδη από το ΕΝΥ είναι 0.38 ± 0.56 mL/min, ενώ η κάθαρση από το πλάσμα είναι 270 ± 44 mL/min.
Ο ζικονοτίδη έφτασε στη μέγιστη εγκεφαλική συγκέντρωση μεταξύ 0.003 και 0.006% του εγχυθέντος υλικού ανά γραμμάριο ιστού 3-20 λεπτά μετά από ενδοφλέβια ένεση, και αυτή μειώθηκε κάτω από 0.001%/g μετά από 2 ώρες. … Το πεπτίδιο διαχύθηκε μέσω προοριζόμενων για ενδοφλέβια χορήγηση συσκευών διάλυσης που εμφυτεύτηκαν στον ιππόκαμπο. Η ανάλυση εικόνας και η σειριακή τομογραφία έδειξαν ότι η διάχυση του ζικονοτίδη στον εξωκυττάριο υγρό γύρω από τη συσκευή διάλυσης ήταν ελάχιστη, με το πεπτίδιο να εντοπίζεται εντός 1 mm από τη συσκευή μετά από 2 ώρες. … Η διέλευση από το αίμα στον εγκέφαλο επιβεβαιώθηκε επίσης με in situ έγχυση μέσω της καρωτίδας αρτηρίας. Στατιστικά μεγαλύτερη ποσότητα ραδιενέργειας βρέθηκε να διασχίζει τον ΑΙΜ μετά από έγχυση ραδιοϊωδιούχου ζικονοτίδη σε σύγκριση με την 14C-ινουλίνη.
Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ζικονοτίδη αξιολογήθηκαν σε διάστημα 48 ωρών μετά από ενδοραχιαία (i.t.) χορήγηση (1, 5, 7.5 ή 10 ug) σε 22 ασθενείς με χρόνιο, μη κακοήθη πόνο. Δείγματα πλάσματος και εγκεφαλονωτιαίου υγρού λήφθηκαν σε διάστημα 24 ωρών. Η αναλγητική αποτελεσματικότητα παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας μετρήσεις Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) και Category Pain Relief Scores (CPRS). Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (PK) υπολογίστηκαν με μη-διαμερισματικές μεθόδους. Τα δεδομένα ζικονοτίδη στο πλάσμα ήταν ανεπαρκή για φαρμακοκινητικούς υπολογισμούς. Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, η διάμεση ημιζωή του ζικονοτίδη ήταν 4,5 ώρες. Η διάμεση κάθαρση και ο όγκος κατανομής στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 0,26 mL/min και 99 mL, αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν γραμμικές, βάσει της σωρευτικής έκθεσης και των μέγιστων συγκεντρώσεων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Παρατηρήθηκε αναλγησία που εξαρτάται από τη δόση. …
Η ενδοραχιαία χορήγηση ζικονοτίδη οδηγεί σε μικρή συστημική έκθεση. Μετά τη διέλευση από το ΕΝΥ στην συστημική κυκλοφορία, αναμένεται ότι ο ζικονοτίδη θα διασπαστεί σε πεπτιδικά θραύσματα και τα συστατικά αμινοξέα τους από ενδοπεπτιδάσες και εξωπεπτιδάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα.
Ο ζικονοτίδη δεσμεύεται περίπου 50% σε πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος. Ο μέσος όγκος κατανομής (Vd) του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) μετά από ενδοραχιαία χορήγηση προσεγγίζει τον εκτιμώμενο συνολικό όγκο του ΕΝΥ (140 mL).
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για το ZICONOTIDE (σύνολο 6), επισκεφθείτε τη σελίδα αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Ο ζικονοτίδη αναμένεται να μεταβολίζεται από διάφορες πεπτιδάσες κατά την είσοδό του στη συστημική κυκλοφορία· δεν έχουν αναφερθεί λεπτομερείς πληροφορίες για το μεταβολισμό του ζικονοτίδη.
Ο ζικονοτίδη κατανέμεται και/ή μεταβολίζεται ταχέως στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μετά από ενδοραχιαία χορήγηση, ακολουθούμενος από σχετικά ταχεία μαζική μεταφορά του προϊόντος από το ΕΝΥ στο πλάσμα. Οι σχετικές συνεισφορές της μαζικής μεταφοράς, εντός και εκτός του νωτιαίου μυελού, και του μεταβολισμού εντός αυτού, είναι ασαφείς. Υπάρχουν σίγουρα ενδείξεις ταχείας μεταφοράς στο αίμα και ο μεταβολισμός εντός του νωτιαίου μυελού πιθανότατα παίζει σημαντικό ρόλο. Μετά την είσοδο στο αίμα, η ένωση μεταβολίζεται γρήγορα με τους συνήθεις πρωτεολυτικούς μηχανισμούς, τελικά στα συστατικά της αμινοξέα· μπορεί να υποτεθεί ότι αυτά θα μεταβολιστούν περαιτέρω ή θα ενσωματωθούν σε πρωτεΐνες με τους συνήθεις μηχανισμούς.
Ο ζικονοτίδη διασπάται από ενδοπεπτιδάσες και εξωπεπτιδάσες σε πολλαπλά σημεία στο πεπτίδιο. Μετά τη διέλευση από το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) στην συστημική κυκλοφορία κατά τη διάρκεια συνεχούς χορήγησης IT, αναμένεται ότι ο ζικονοτίδη θα είναι ευαίσθητος σε πρωτεολυτική διάσπαση από διάφορες πανταχού παρούσες πεπτιδάσες/πρωτεάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα (π.χ., νεφρά, ήπαρ, πνεύμονες, μυς κ.λπ.), και έτσι θα διασπαστεί εύκολα σε πεπτιδικά θραύσματα και τα επιμέρους συστατικά τους ελεύθερα αμινοξέα. Το ανθρώπινο και ζωικό ΕΝΥ και αίμα εμφανίζουν ελάχιστη υδρολυτική δραστηριότητα έναντι του ζικονοτίδη in vitro. Η βιολογική δραστηριότητα των διαφόρων αναμενόμενων πρωτεολυτικών προϊόντων διάσπασης του ζικονοτίδη δεν έχει αξιολογηθεί.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Σε ασθενείς που χορηγήθηκαν 1-10 mcg ενδοραχιαίου ζικονοτίδη για μία ώρα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής υπολογίστηκε σε 4,6 ± 0,9 ώρες. Παρόλο που η ενδοφλέβια χορήγηση δεν ενδείκνυται, η ενδοφλέβια χορήγηση 0,3-10 mcg/kg/ημέρα ζικονοτίδη έδωσε χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 1,3 ± 0,3 ώρες.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του ζικονοτίδη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά από ενδοραχιαία χορήγηση ήταν περίπου 4,6 ώρες (εύρος 2,9-6,5 ώρες).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν με επιλεκτική αναστολή της εισόδου ασβεστίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που προορίζονται για την πρόληψη βλάβης στον εγκέφαλο ή τον νωτιαίο μυελό από ισχαιμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμούς ή τραύμα. Ορισμένα πρέπει να χορηγούνται πριν από το συμβάν, αλλά άλλα μπορεί να είναι αποτελεσματικά για κάποιο χρονικό διάστημα μετά. Δρουν με διάφορους μηχανισμούς, αλλά συχνά ελαχιστοποιούν άμεσα ή έμμεσα τη βλάβη που παράγεται από ενδογενή διεγερτικά αμινοξέα.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν δεσμεύονται σε ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη οπιοειδή αναλγητικά προσφέρονται ως φάρμακα που χορηγούνται ΧΩΡΙΣ συνταγή.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
7I64C51O16
ZICONOTIDE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ασβεστίου τύπου Ν
Καθορισμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Ανταγωνιστής Διαύλου Ασβεστίου τύπου Ν
Ο ζικονοτίδη είναι ένας ανταγωνιστής διαύλου ασβεστίου τύπου Ν. Ο μηχανισμός δράσης του ζικονοτίδη είναι ως ανταγωνιστής υποδοχέα διαύλου ασβεστίου τύπου Ν.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν με επιλεκτική αναστολή της εισόδου ασβεστίου μέσω των κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που προορίζονται για την πρόληψη βλάβης στον εγκέφαλο ή τον νωτιαίο μυελό από ισχαιμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, σπασμούς ή τραύμα. Ορισμένα πρέπει να χορηγούνται πριν από το συμβάν, αλλά άλλα μπορεί να είναι αποτελεσματικά για κάποιο χρονικό διάστημα μετά. Δρουν με διάφορους μηχανισμούς, αλλά συχνά ελαχιστοποιούν άμεσα ή έμμεσα τη βλάβη που παράγεται από ενδογενή διεγερτικά αμινοξέα.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν δεσμεύονται σε ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΟΠΙΟΕΙΔΩΝ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη οπιοειδή αναλγητικά προσφέρονται ως φάρμακα που χορηγούνται ΧΩΡΙΣ συνταγή.