PRIALT

Φαρμακοδυναμική κατηγορία

Αναλγητικά, άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, κωδικός ATC: N02BG08

Μηχανισμός δράσης

Η ζικονοτίδη είναι ένα συνθετικό ανάλογο του ω-κωνοπεπτιδίου, MVIIA, που υπάρχει στο δηλητήριο του θαλάσσιου σαλιγκαριού Conus magus. Πρόκειται για έναν αναστολέα των διαύλων ασβεστίου τύπου N (NCCB). Οι NCC ρυθμίζουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών σε ειδικούς πληθυσμούς νευρώνων, που είναι υπεύθυνοι για τη νωτιαία επεξεργασία του πόνου. Κατά τη δέσμευση σ’ αυτούς τους νευρωνικούς NCC, η ζικονοτίδη αναστέλλει την ευαίσθητη στη ροή ασβεστίου τάση στους πρωτογενείς μεταφορείς των ερεθισμάτων του πόνου που καταλήγουν στις επιφανειακές στιβάδες του ραχιαίου κέρατος του νωτιαίου μυελού. Με τη σειρά του, αυτό αναστέλλει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών (συμπεριλαμβανομένης της Ουσίας P) και επομένως τη νωτιαία σηματοδότηση του πόνου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Παρότι, μία ώρα μετά την ενδορραχιαία χορήγηση, παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές σχέσεις και λογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) (AUC, Cmax) και των μετρήσεων της κλινικής απόκρισης, δεν έχουν ακόμη προσδιοριστεί σαφώς οι σχέσεις δόσης-συγκέντρωσης - απόκρισης. Πολλοί ασθενείς που εμφανίζουν απόκριση επιτυγχάνουν σχεδόν τη μέγιστη αναλγησία εντός λίγων ωρών από τη χορήγηση της κατάλληλης δόσης. Ωστόσο, τα μέγιστα αποτελέσματα μπορεί να καθυστερήσουν μέχρι 24 ώρες περίπου σε μερικούς ασθενείς. Δεδομένου ότι προκύπτει αναλγησία και ανεπιθύμητες ενέργειες σε παρόμοιες δόσεις, το συνιστώμενο χρονικό διάστημα μεταξύ των αυξήσεων των δόσεων είναι 48 ώρες ή μεγαλύτερο. Αν είναι απαραίτητο, η δόση μπορεί να μειωθεί κατά οποιαδήποτε ποσότητα (ακόμη και μέχρι τη διακοπή της έγχυσης) για την αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ανεπιθύμητες ενέργειες στο νευρικό σύστημα, ιδιαίτερα ζάλη, ναυτία και μη φυσιολογικό βάδισμα, φαίνεται να συσχετίζονται με την έκθεση στο ΕΝΥ, παρότι δεν έχει αποδειχθεί σαφής σχέση. Χαμηλή έκθεση στο πλάσμα προκύπτει κατά τη διάρκεια της ενδορραχιαίας έγχυσης λόγω των χαμηλών συνιστώμενων ρυθμών ενδορραχιαίας έγχυσης και της σχετικά ταχείας αποβολής από το πλάσμα (βλ. Φαρμακοκινητικές). Επομένως, οι φαρμακολογικές ενέργειες που σχετίζονται με τη συστηματική έκθεση θα πρέπει να είναι ελάχιστες. Η διάμεση δόση για απόκριση είναι περίπου 6,0 μg/ημέρα και περίπου το 75% των ασθενών που εμφανίζουν απόκριση απαιτούν ≤ 9,6 μg/ημέρα. Για να περιοριστεί η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συνιστάται η μέγιστη δόση των 21,6 μg/ημέρα. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί σε κλινικές δοκιμές ότι ασθενείς στους οποίους είναι ανεκτές δόσεις των 21,6 μg/ημέρα μετά από βραδεία τιτλοδότηση για μια περίοδο 3-4 εβδομάδων, ανέχονται καλά δόσεις έως και 48,0 μg/ημέρα. Δεν υπάρχει απόδειξη ότι αναπτύσσεται φαρμακολογική ανοχή στη ζικονοτίδη από τους ασθενείς. Ωστόσο, λόγω των περιορισμένων δεδομένων, η ανάπτυξη ανοχής δε μπορεί να αποκλειστεί. Θα πρέπει να μελετάται η περίπτωση εξέτασης της βατότητας του ενδορραχιαίου καθετήρα αν η απαιτούμενη δόση ζικονοτίδης αυξάνεται συνεχώς και δεν υπάρχει όφελος ή αύξηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα, συμπεριλαμβανομένων της έναρξης δοσολογίας με χαμηλότερες δόσεις ζικονοτίδης και της ταχείας (bolus) χορήγησης, έχουν διερευνηθεί σε περιορισμένο αριθμό μελετών που είναι διαθέσιμες στη βιβλιογραφία. Η χρήση χαμηλότερων δόσεων μέσω συνεχούς χορήγησης απεδείχθη ότι επιτυγχάνει αποτελεσματικότητα με λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Μελέτες ταχείας (bolus) χορήγησης δείχνουν ότι η ταχεία (bolus) δοσολογία μπορεί να είναι χρήσιμη στον εντοπισμό ασθενών, οι οποίοι μπορεί να επωφεληθούν από τη μακροχρόνια χρήση ζικονοτίδης, ωστόσο, μπορεί να οδηγήσει σε περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση με συνεχή έγχυση. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ότι μπορεί να είναι πιθανές αυτές οι εναλλακτικές μέθοδοι χορήγησης της ζικονοτίδης ωστόσο, λόγω περιορισμένου αριθμού ασθενών, αυτά τα αποτελέσματα δεν είναι καταληκτικά και δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή στοιχεία διαθέσιμα για να γίνουν οριστικές συστάσεις για τέτοια εναλλακτικά δοσολογικά σχήματα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υπήρξαν τρεις κλινικές μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo), σχετικά με την ενδορραχιαία ζικονοτίδη. Δύο βραχυχρόνιες μελέτες, η 95-001 (κακοήθης πόνος) και η 96-002 (μη κακοήθης πόνος), που περιελάμβαναν 366 ασθενείς, απέδειξαν την αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σοβαρό χρόνιο πόνο χρησιμοποιώντας την ποσοστιαία αλλαγή στην Οπτική Αναλογική Κλίμακα Έντασης Πόνου (VASPI) ως βασική μέτρηση της αποτελεσματικότητας. Οι μελέτες αυτές ήταν βραχείας διάρκειας, 5 και 6 ημερών αντίστοιχα, και χρησιμοποίησαν ταχύτερη κλιμάκωση δόσης και υψηλότερες δόσεις από τις συνιστώμενες στην (βλ. Δοσολογία).

Αποτελέσματα από τη μελέτη 95-001 σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Αποτελέσματα από τη μελέτη 96-002 σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Οι αιτιολογίες του πόνου στις μελέτες 95-001 (κακοήθης πόνος) και 96-002 (μη κακοήθης πόνος) ήταν ποικίλες και περιελάμβαναν οστικό πόνο (n = 38) κυρίως λόγω μεταστάσεων στα οστά (n = 34), μυελοπάθεια (n = 38), όπου στις μισές περιπτώσεις υπήρχε κάκωση του νωτιαίου μυελού με παράλυση (n = 19), νευροπάθεια (n = 79), ριζοπάθεια (n = 24), ραχιαίο άλγος (n = 91) κυρίως λόγω αποτυχημένης χειρουργικής επέμβασης στη ράχη (n = 82) και άλλες αιτιολογίες (n = 82). Σε μερικούς ασθενείς υπήρχαν πάνω από μία αιτίες πόνου. Η αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης ήταν φανερή σε όλες τις ομάδες. Η μελέτη 301 (n = 220) ήταν μεγαλύτερης διάρκειας (21 ημέρες), περιελάμβανε πιο προσεκτική προς τα πάνω τιτλοδότηση και χαμηλότερες δόσεις ενδορραχιαίας ζικονοτίδης καθώς και τον πληθυσμό ασθενών με τη μεγαλύτερη αντίσταση στη θεραπεία από αυτούς που μελετήθηκαν και στις τρεις μελέτες. Όλοι οι ασθενείς της μελέτης 301 δεν είχαν κανένα αποτέλεσμα με ενδορραχιαία θεραπεία με συνδυασμούς αναλγητικών και οι γιατροί τους θεωρούσαν ότι το 97% των ασθενών παρουσίασαν αντίσταση στις τρέχουσες διαθέσιμες θεραπείες. Οι περισσότεροι από αυτούς είχαν ραχιαίο άλγος (n = 134), ιδιαίτερα μετά από αποτυχημένη χειρουργική επέμβαση στη ράχη (n = 110). Μια χαμηλότερη αναλογία είχε νευροπάθεια (n = 36). Μόνον πέντε είχαν κακοήθη πόνο. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στη βαθμολογία VASPI. Η αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας ζικονοτίδης στη μελέτη 301 ήταν χαμηλότερη από ότι στις προηγούμενες δύο βραχυχρόνιες μελέτες. Η συχνότητα και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης χαμηλότερες.

Αποτελέσματα από τη μελέτη 301 σχετικά με την αποτελεσματικότητα

Μελέτες συνδυασμού με ενδορραχιαία μορφίνη Οι κλινικές μελέτες 201 και 202 δείχνουν ότι ο συνδυασμός ενδορραχιαίας ζικονοτίδης και ενδορραχιαίας μορφίνης μπορεί να μειώσει αποτελεσματικά τον πόνο και τη συστηματική χρήση οπιοειδών σε μια παρατεταμένη χρονική περίοδο, σε ασθενείς στους οποίους ο πόνος ελέγχθηκε ανεπαρκώς με τη μέγιστη ανεκτή δόση ενδορραχιαίας ζικονοτίδης (διάμεσος 8,7 μg/ημέρα, μέση τιμή 25,7 μg/ημέρα - μελέτη 201) ή με ενδορραχιαία μορφίνη (μελέτη 202) μόνο. Κατά την προσθήκη ενδορραχιαίας ζικονοτίδης σε σταθερές δόσεις ενδορραχιαίας μορφίνης, όπως στην έναρξη μονοθεραπείας με ενδορραχιαία ζικονοτίδη, μπορεί να προκύψει εμφάνιση ψυχωσικών ανεπιθύμητων ενεργειών (π.χ., ψευδαισθήσεις, παρανοϊκές αντιδράσεις) ή διακοπή λόγω των αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών. (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ μελετήθηκαν μετά από ωριαίες ενδορραχιαίες εγχύσεις 1 - 10 μg ζικονοτίδης σε ασθενείς με χρόνιο πόνο. Μελετήθηκαν επίσης οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβιες δόσεις (0,3 - 10 μg/kg/24 ώρες). Πιο κάτω αναφέρονται συνοπτικά τα δεδομένα για τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες ενδορραχιαίας και ενδοφλέβιας χορήγησης.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ και το πλάσμα [μέση τιμή ± Τ.Α. (διάμεσος)]

Απορρόφηση

Μετά από ωριαία ενδορραχιαία χορήγηση (1 - 10 μg), τόσο η αθροιστική τιμή έκθεσης (AUC, κλίμακα τιμών: 83,6 -608 ng/h/ml) όσο και η ανώτατη τιμή έκθεσης (Cmax, κλίμακα τιμών: 16,4 - 132 ng/ml) ήταν μεταβλητές και εξαρτώμενες από τη δόση, αλλά εμφανίζονταν μόνο κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από συνεχή (≥ 48 ώρες) ενδορραχιαία έγχυση (≤ 21,6 μg/ημέρα) φαίνονται να είναι σχετικά χαμηλές και κατά κανόνα μη ανιχνεύσιμες (δηλαδή, περίπου το 80% των δειγμάτων πλάσματος που συλλέχθηκαν από ασθενείς με πόνο δεν περιέχουν φαρμακευτικό προϊόν που θα μπορούσε να προσδιοριστεί ποσοτικά, < 0,04 ng/ml). Δεν έχει παρατηρηθεί συσσώρευση της ζικονοτίδης στο πλάσμα μετά από μακροχρόνια ενδορραχιαία χορήγηση (έως 9 μήνες).

Κατανομή

Ο διάμεσος όγκος κατανομής του ΕΝΥ με τη ζικονοτίδη (Vd: 99 ml) είναι ανάμεσα στον όγκο ΕΝΥ του νωτιαίου μυελού (περίπου 75 ml) και στο συνολικό όγκο ΕΝΥ (περίπου 130 ml). Η ζικονοτίδη φαίνεται να κατανέμεται κυρίως μέσα στο ΕΝΥ μέχρι να μεταφερθεί στη συστηματική κυκλοφορία. Μόλις φθάσει στη συστηματική κυκλοφορία, η ζικονοτίδη φαίνεται να κατανέμεται εκτεταμένα, με βάση έναν όγκο κατανομής στο πλάσμα περίπου 30 l και δεσμεύεται μόνο κατά περίπου 53% (μη ειδικά) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η ζικονοτίδη είναι ένα πεπτίδιο που αποτελείται από 25 φυσικής προέλευσης L-αμινοξέα και δε φαίνεται να μεταβολίζεται στο ΕΝΥ με τρόπο που θα μπορούσε να εκτιμηθεί. Αφού περάσει στη συστηματική κυκλοφορία, η ζικονοτίδη αναμένεται να είναι καταρχήν ευαίσθητη σε πρωτεολυτική διάσπαση από διάφορες ευρέως διαδεδομένες πεπτιδάσες/πρωτεάσες που υπάρχουν στα περισσότερα όργανα (π.χ. νεφρός, ήπαρ, πνεύμονας, μύες, κ.λπ.) και έτσι διασπάται σε κλάσματα πεπτιδίων και τα μεμονωμένα συστατικά της ελεύθερα αμινοξέα. Τα παραγόμενα ελεύθερα αμινοξέα αναμένεται να συλλεχθούν από κυτταρικά συστήματα μεταφοράς και είτε να υποβληθούν σε φυσιολογικό ενδιάμεσο μεταβολισμό είτε να χρησιμοποιηθούν ως υποστρώματα για δομικές βιοσυνθετικές διαδικασίες. Λόγω της ευρείας κατανομής αυτών των πεπτιδασών δεν αναμένεται ότι η δυσλειτουργία της ηπατικής ή νεφρικής λειτουργίας θα επηρέαζε τη συστηματική αποβολή της ζικονοτίδης. Η βιολογική δράση των διαφόρων αναμενόμενων προϊόντων πρωτεολυτικής διάσπασης δεν έχει αξιολογηθεί. Είναι απίθανο τα προϊόντα διάσπασης της ζικονοτίδης να έχουν σημαντική βιολογική δράση, καθώς τα πεπτίδια που αποτελούνται από αγκυλοειδείς δομές μεμονωμένων πεπτιδίων έχει βρεθεί να έχουν δεσμευτικές συγγένειες για τους ευαίσθητους στην τάση διαύλους ασβεστίου τύπου N που είναι κατά αρκετές τάξεις μεγέθους μικρότεροι από την κύρια ουσία (ζικονοτίδη).

Αποβολή

Η μέση αποβολή (CL) της ζικονοτίδης (0,38 ml/λεπτό) προσεγγίζει το ρυθμό αναπλήρωσης του ΕΝΥ ενηλίκων ανθρώπων (0,3 - 0,4 ml/λεπτό). Έτσι, η ζικονοτίδη φαίνεται να αποβάλλεται κυρίως από το ΕΝΥ (μέση t½ = 4,6 ώρες) με μαζική ροή του ΕΝΥ εκτός του ΚΝΣ μέσω των αραχνοειδών λαχνών, με μεταγενέστερη μεταφορά στη συστηματική κυκλοφορία. Πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις ζικονοτίδης που κυκλοφορούν στο πλάσμα μπορούν να παρατηρηθούν μετά από ενδορραχιαία χορήγηση λόγω τόσο του χαμηλού ρυθμού ενδορραχιαίας έγχυσης όσο και της σχετικά ταχείας αποβολής από το πλάσμα. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή από το πλάσμα (t½) είναι 1,3 ώρες. Η ζικονοτίδη είναι ένα πεπτίδιο σχετικά μικρού μοριακού βάρους (Μ.Β. = 2.639) και διηθείται από το νεφρικό σπείραμα, αλλά μόνο ελάχιστες ποσότητες ζικονοτίδης (< 1%) ανακτώνται στα ανθρώπινα ούρα μετά από ενδοφλέβια έγχυση. Αυτό συμβαίνει επειδή όλη η διηθούμενη δραστική ουσία υποβάλλεται ταχέως σε ενδοκυττάρωση και τελικά μεταφέρεται πίσω στη συστηματική κυκλοφορία.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες που να αξιολογούν την επίδραση νεφρικής ή ηπατικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, δεδομένου ότι υπάρχουν πεπτιδάσες σε διάφορα όργανα του σώματος, η νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει σε μεγάλο βαθμό τη συστηματική έκθεση της ζικονοτίδης.

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Παρότι τα διαθέσιμα στοιχεία είναι περιορισμένα, δεν υπάρχει φανερή επίδραση της φυλής, του ύψους, του βάρους, του φύλου ή της ηλικίας στην έκθεση της ζικονοτίδης στο ΕΝΥ μετά από ενδορραχιαία χορήγηση.

Φαρμακοδυναμική κατηγορία Αναλγητικά, άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, κωδικός ATC: N02BG08 ### Μηχανισμός δράσης Η ζικονοτίδη είναι ένα συνθετικό ανάλογο του ω-κωνοπεπτιδίου, MVIIA, που υπάρχει στο δηλητήριο του θαλάσσιου σαλιγκαριού Conus magus….