EXFORGE

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II και αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB01

Μηχανισμός δράσης

Η αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη συνδυάζει δύο αντιυπερτασικές ουσίες με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης ασθενών με ιδιοπαθή υπέρταση: η αμλοδιπίνη ανήκει στην ομάδα των ανταγωνιστών του ασβεστίου και η βαλσαρτάνη στην ομάδα των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ο συνδυασμός αυτών των ουσιών έχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση, που μειώνει την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ότι το κάθε συστατικό μεμονωμένα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη Ο συνδυασμός αμλοδιπίνης και βαλσαρτάνης οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη αθροιστική μείωση της αρτηριακής πίεσης σε όλο το εύρος της θεραπευτικής του δόσης. Η αντιυπερτασική δράση μίας εφάπαξ δόσης του συνδυασμού διατηρήθηκε για 24 ώρες.

Κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Περισσότεροι από 1.400 υπερτασικοί ασθενείς έλαβαν αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη άπαξ ημερησίως σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Στις δοκιμές συμμετείχαν ενήλικες με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας μη επιπλεγμένη ιδιοπαθή υπέρταση (μέση διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση ≥ 95 και <110 mmHg). Αποκλείστηκαν ασθενείς με υψηλούς καρδιαγγειακούς κινδύνους -καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτη τύπου Ι και ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη τύπου ΙΙ και ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου εντός ενός έτους.

Κλινικές δοκιμές ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν σε μονοθεραπεία Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων δοκιμή έδειξε ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης (κατώτατη διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση <90 mmHg στο τέλος της δοκιμής) σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με βαλσαρτάνη 160 mg στο 75% των ασθενών που έλαβαν αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη 10 mg/160 mg και στο 62% των ασθενών που έλαβαν αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη 5 mg/160 mg, σε σύγκριση με το 53% των ασθενών που παρέμειναν στο σχήμα βαλσαρτάνης 160 mg. Η προσθήκη αμλοδιπίνης 10 mg και 5 mg οδήγησε σε περαιτέρω μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 6,0/4,8 mmHg και 3,9/2,9 mmHg αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρέμειναν στη μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη 160 mg.

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων δοκιμή έδειξε ομαλοποίηση της αρτηριακής πίεσης (κατώτατη διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση <90 mmHg στο τέλος της δοκιμής) σε ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με αμλοδιπίνη 10 mg στο 78% των ασθενών που έλαβαν αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη 10 mg/160 mg, σε σύγκριση με το 67% των ασθενών που παρέμειναν στο σχήμα αμλοδιπίνης 10 mg. Η προσθήκη βαλσαρτάνης 160 mg οδήγησε σε περαιτέρω μείωση της συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 2,9/2,1 mmHg σε σύγκριση με τους ασθενείς που παρέμειναν στο σχήμα μονοθεραπείας με αμλοδιπίνη 10 mg.

Η αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη μελετήθηκε επίσης σε μια ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη με 130 υπερτασικούς ασθενείς με μέση διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση ≥110 mmHg και <120 mmHg. Στη μελέτη αυτή (αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης 171/113 mmHg), δοσολογικό σχήμα αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης 5 mg/160 mg που τιτλοποιήθηκε σε 10 mg/160 mg μείωσε την αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά 36/29 mmHg σε σύγκριση με την κατά 32/28 mmHg μείωση που επετεύχθη με δοσολογικό σχήμα λισινοπρίλης/υδροχλωροθειαζίδης 10 mg/12,5 mg που τιτλοποιήθηκε σε 20 mg/12,5 mg.

Σε δύο μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης, η δράση της αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης διατηρήθηκε για πάνω από ένα χρόνο. Απότομη διακοπή της αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Η ηλικία, το φύλο, η φυλή ή ο δείκτης μάζας σώματος (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) δεν επηρέασαν την ανταπόκριση στην αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη.

Η αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε άλλο πληθυσμό ασθενών εκτός από υπερτασικούς. Η βαλσαρτάνη έχει μελετηθεί σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιακή ανεπάρκεια. Η αμλοδιπίνη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με χρόνια σταθερή στηθάγχη, αγγειοσυσπαστική στηθάγχη και αγγειογραφικά τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο.

Αμλοδιπίνη Το συστατικό αμλοδιπίνη του συνδυασμού αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και στον αγγειακό λείο μυ. Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της αμλοδιπίνης οφείλεται στην άμεση χάλαση του αγγειακού λείου μυός, που προκαλεί μείωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων και της αρτηριακής πίεσης. Πειραματικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αμλοδιπίνη δεσμεύεται σε θέσεις σύνδεσης τόσο των διυδροπυριδινών όσο και των ουσιών που δεν ανήκουν στην ομάδα των διυδροπυριδινών. Οι διαδικασίες συστολής του καρδιακού μυός και του αγγειακού λείου μυός εξαρτώνται από τη μετακίνηση των εξωκυττάριων ιόντων ασβεστίου σε αυτά τα κύτταρα μέσω ειδικών διαύλων ιόντων.

Μετά από χορήγηση θεραπευτικών δόσεων σε υπερτασικούς ασθενείς, η αμλοδιπίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και σε όρθια θέση. Αυτές οι μειώσεις της αρτηριακής πίεσης δεν συνοδεύονται από σημαντική μεταβολή του καρδιακού ρυθμού ή των επιπέδων κατεχολαμινών στο πλάσμα με χρόνια χορήγηση.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σχετίζονται με το αποτέλεσμα τόσο σε νέους όσο και σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι θεραπευτικές δόσεις της αμλοδιπίνης οδήγησαν σε μείωση της νεφρικής αγγειακής αντίστασης και σε αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και σε ενεργή νεφρική ροή πλάσματος, χωρίς μεταβολή του κλάσματος διήθησης ή πρωτεϊνουρία.

Όπως και με άλλους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, οι αιμοδυναμικές μετρήσεις της καρδιακής λειτουργίας σε ηρεμία και κατά τη διάρκεια άσκησης (ή βηματισμού) σε ασθενείς με φυσιολογική κοιλιακή λειτουργία που έλαβαν αμλοδιπίνη έχουν δείξει γενικά μικρή αύξηση του καρδιακού δείκτη χωρίς σημαντική επίδραση στο λόγο dP/dt ή στην τελοδιαστολική πίεση ή στον τελοδιαστολικό όγκο της αριστερής κοιλίας. Σε αιμοδυναμικές μελέτες, η αμλοδιπίνη δεν έχει συσχετιστεί με αρνητική ινότροπο δράση όταν χορηγήθηκε στο εύρος θεραπευτικών δόσεων σε υγιή ζώα και ανθρώπους, ακόμα και όταν συγχορηγήθηκε με βήτα αποκλειστές σε ανθρώπους.

Η αμλοδιπίνη δεν μεταβάλλει τη λειτουργία του φλεβοκόμβου ή την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα σε υγιή ζώα ή ανθρώπους. Σε κλινικές μελέτες όπου η αμλοδιπίνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με βήτα αποκλειστές σε ασθενείς είτε με υπέρταση είτε με στηθάγχη, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε ηλεκτροκαρδιογραφικές παραμέτρους.

Χρήση σε ασθενείς με υπέρταση Μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη νοσηρότητας-θνησιμότητας που ονομάζεται Δοκιμή Αντιυπερτασικής και Αντιλιπιδαιμικής Θεραπείας για την Πρόληψη Καρδιακού Επεισοδίου (ALLHAT), διεξήχθη για να συγκρίνει νεότερες θεραπείες: αμλοδιπίνη 2,5-10 mg/ημέρα (αποκλειστής διαύλων ασβεστίου) ή λισινοπρίλη 10-40 mg/ημέρα (αναστολέας ΜΕΑ) ως θεραπείες πρώτης γραμμής έναντι του διουρητικού θειαζίδης, χλωροθαλιδόνη 12,5-25 mg/ημέρα στην ήπια έως μέτρια υπέρταση.

Συνολικά 33.357 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας 55 ετών ή μεγαλύτεροι τυχαιοποιήθηκαν και παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 4,9 ετών. Οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν πρόσθετο παράγοντα κινδύνου στεφανιαίας νόσου, συμπεριλαμβανομένων: προηγούμενου εμφράγματος μυοκαρδίου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (>6 μήνες πριν την ένταξη) ή άλλης τεκμηριωμένης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου (συνολικά 51,5%), διαβήτη τύπου 2 (36,1%), υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης - χοληστερόλη <35 mg/dl ή <0,906 mmol/l (11,6%), διαγνωσθείσας υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος ή ηχοκαρδιογραφήματος (20,9%), ενεργού καπνίσματος (21,9%).

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν σύνθετο και περιελάμβανε θανατηφόρο στεφανιαία νόσο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο μεταξύ της βασισμένης σε αμλοδιπίνη θεραπείας και της βασισμένης σε χλωροθαλιδόνη θεραπείας: σχετικός κίνδυνος (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Από τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας (συνιστώσα ενός σύνθετου συνδυασμένου καρδιαγγειακού καταληκτικού σημείου) ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα της αμλοδιπίνης σε σύγκριση με την ομάδα της χλωροθαλιδόνης (10,2% έναντι 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p <0,001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ της βασισμένης σε αμλοδιπίνη θεραπείας και της βασισμένης σε χλωροθαλιδόνη θεραπείας RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.

Βαλσαρτάνη Η βαλσαρτάνη είναι ένας χορηγούμενος από στόματος δραστικός, ισχυρός και ειδικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Δρα εκλεκτικά στον υποδοχέα υποτύπου AT1, που είναι υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα μετά από αποκλεισμό του υποδοχέα AT1 με βαλσαρτάνη μπορεί να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα υποτύπου AT2, ο οποίος φαίνεται ότι αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα AT1. Η βαλσαρτάνη δεν επιδεικνύει καμία μερική αγωνιστική δράση στον υποδοχέα AT1 και έχει πολύ μεγαλύτερη (περίπου 20.000 φορές) συγγένεια για τον υποδοχέα AT1 απ’ ότι για τον υποδοχέα AT2.

Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, επίσης γνωστό και ως κινινάση ΙΙ, η οποία μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν παρατηρείται καμία επίδραση στο ΜΕΑ και καμία ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας P, οι ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν είναι πιθανό να σχετίζονται με βήχα. Σε κλινικές δοκιμές όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα ΜΕΑ, η επίπτωση ξηρού βήχα ήταν σημαντικά (p <0,05) χαμηλότερη στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με βαλσαρτάνη απ’ ότι στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με αναστολέα ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9%, αντίστοιχα). Σε μια κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ, 19,5% των ατόμων της δοκιμής που έλαβαν βαλσαρτάνη και 19,0% των ατόμων που έλαβαν ένα θειαζιδικό διουρητικό παρουσίασε βήχα, έναντι ποσοστού 68,5% των ασθενών που έλαβαν αναστολέα ΜΕΑ (p <0,05). Η βαλσαρτάνη δεν συνδέεται ή δεν αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Η χορήγηση βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε πτώση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεάζει τον καρδιακό ρυθμό.

Στους περισσότερους ασθενείς, μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης από στόματος, η έναρξη της αντιυπερτασική δράσης παρουσιάζεται εντός 2 ωρών, και η μέγιστη πτώση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός 4-6 ωρών. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται για 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης με οποιαδήποτε δόση επιτυγχάνεται εντός 2-4 εβδομάδων και διατηρείται κατά την μακροχρόνια θεραπεία. Απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης (φαινόμενο rebound) ή άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.

Άλλα: Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ).

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και τους ΑΥΑΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ΑΥΑΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν ΑΥΑΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη διακόπηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης απ’ ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσίαζαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης απ’ ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Γραμμικότητα

Η αμλοδιπίνη και η βαλσαρτάνη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική.

Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη

Μετά την από στόματος χορήγηση αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 3 και 6-8 ώρες, αντίστοιχα. Ο ρυθμός και ο βαθμός απορρόφησης της αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης είναι ισοδύναμοι με τη βιοδιαθεσιμότητα της βαλσαρτάνης και της αμλοδιπίνης όταν χορηγούνται ως μεμονωμένα δισκία.

Αμλοδιπίνη

Απορρόφηση: Μετά την από στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων μονοθεραπείας αμλοδιπίνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 6-12 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα έχει υπολογιστεί ότι κυμαίνεται μεταξύ 64% και 80%. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Κατανομή: Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 l/kg. Μελέτες in vitro με την αμλοδιπίνη έχουν δείξει ότι το 97,5% περίπου του κυκλοφορούντος φαρμάκου δεσμεύεται στις πρωτεΐνες πλάσματος. Βιομετασχηματισμός: Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό (περίπου 90%) στο ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες. Αποβολή: Η αποβολή της αμλοδιπίνης από το πλάσμα είναι διφασική, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής περίπου 30 έως 50 ώρες. Επίπεδα σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από συνεχή χορήγηση για 7-8 ημέρες. Το 10% της αρχικής αμλοδιπίνης και το 60% των μεταβολιτών της αμλοδιπίνης απεκκρίνονται στα ούρα.

Βαλσαρτάνη

Απορρόφηση: Μετά την από στόματος χορήγηση μονοθεραπείας βαλσαρτάνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23%. Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετράται μέσω της AUC) στη βαλσαρτάνη κατά 40% περίπου και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) κατά 50% περίπου, αν και 8 ώρες περίπου μετά τη δόση οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα των ασθενών που έλαβαν τροφή και για την ομάδα αυτών που δεν έλαβαν. Ωστόσο, αυτή η μείωση της AUC δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση του θεραπευτικού αποτελέσματος, και επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Κατανομή: Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, υποδεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες ορού (94-97%), κυρίως στη λευκωματίνη ορού. Βιομετασχηματισμός: Η βαλσαρτάνη δεν μετασχηματίζεται σε μεγάλο βαθμό καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης ανακτάται σε μορφή μεταβολιτών. Ένας μεταβολίτης υδροξέος έχει εντοπιστεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά μη ενεργός. Αποβολή: Η βαλσαρτάνη εμφανίζει πολυεκθετική κινητική απομάκρυνσης (t½α <1 ώρας και t½β περίπου 9 ώρες). Η βαλσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα (περίπου το 83% της δόσης) και στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης από το πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρική της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της ολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας κάτω των 18 ετών) Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής όσον αφορά τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω) Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις της αμλοδιπίνης στο πλάσμα είναι παρόμοιος για τους νέους και τους ηλικιωμένους ασθενείς. Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται, γεγονός που προκαλεί αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και στο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής. Η μέση συστηματική AUC της βαλσαρτάνης είναι μεγαλύτερη κατά 70% στους ηλικιωμένους απ’ ότι στους νέους, επομένως απαιτείται προσοχή όταν αυξάνεται η δοσολογία.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Όπως ήταν αναμενόμενο για μια ουσία όπου η νεφρική κάθαρση αποτελεί μόνο το 30% της ολικής κάθαρσης από το πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε συσχετισμός μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη.

Ηπατική δυσλειτουργία Είναι διαθέσιμα πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση της αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρουσιάζουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης με συνεπακόλουθη αύξηση της AUC κατά 40-60% περίπου. Κατά μέσο όρο, σε ασθενείς με ήπιας έως μέτριας βαρύτητας χρόνια ηπατική νόσο η έκθεση (μετρηθείσα με τιμές AUC) στη βαλσαρτάνη είναι δύο φορές μεγαλύτερη από αυτή των υγιών εθελοντών (με χαρακτηριστικά εξομοιωμένα ως προς την ηλικία, το φύλο και το σωματικό βάρος). Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ηπατική νόσο (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II και αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB01 ### Μηχανισμός δράσης Η αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη…

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης II και αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, κωδικός ATC: C09DB01 ### Μηχανισμός δράσης Η αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη…

Γραμμικότητα Η αμλοδιπίνη και η βαλσαρτάνη παρουσιάζουν γραμμική φαρμακοκινητική. ### Αμλοδιπίνη/βαλσαρτάνη Μετά την από στόματος χορήγηση αμλοδιπίνης/βαλσαρτάνης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης και της αμλοδιπίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε…