VERAPAMIL(Βεραπαμίλη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: 3 και 7 ώρες (εφάπαξ δόση), μπορεί να παραταθεί σε διπλάσιες τιμές (επανειλημμένη χορήγηση)
- DrugBank: 2.8-7.4 ώρες
- PubChem: 2.8-7.4 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: κατά προτίμηση στη διάρκεια ή λίγο μετά το φαγητό
- Δόση έναρξης: μισό δισκίο κάθε πρωί (120mg)
- Τιτλοποίηση: Η θεραπεία αρχίζει με μισό δισκίο κάθε πρωί. Μετά από δύο εβδομάδες, εάν απαιτείται αύξηση της δόσης, αυτή μπορεί να φθάσει το μέγιστο στα 2 δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης την ημέρα (ένα το πρωί και μισό ως ένα το βράδυ, με μεσοδιαστήματα 12 ωρών).
-
ΕνήλικεςΔόση1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης την ημέραΜέγ. δόση480mgΗ δόση εξατομικεύεται, ανάλογα με τη βαρύτητα της υπέρτασης. Το δισκίο Βεραπαμίλη® 240mg μπορεί να κοπεί στη μέση.
-
Παιδιά ή ενήλικες που χρειάζονται μικρότερες δόσειςΔιατίθενται δισκία Βεραπαμίλη® 80mg και 40mg.
-
Ασθενείς με περιορισμένη ηπατική λειτουργίαΔόση1 δισκίο Βεραπαμίλη® 40mg δύο φορές την ημέρα (για κιρρωτικούς ασθενείς)Εξατομίκευση της δόσης με ιδιαίτερη προσοχή, αρχίζοντας από χαμηλές δόσεις.
-
Πάσχοντες από νεφρική ανεπάρκειαΗ χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή και ο άρρωστος να παρακολουθείται για παθολογική παράταση του PR καθώς και άλλα σημεία υπερβολικών φαρμακολογικών δράσεων της ουσίας.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
-
Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμού και σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου (σύνδρομο βραδυκαρδίας-ταχυκαρδίας), εκτός αν υπάρχει κάλυψη από βηματοδότη
-
Καρδιογενές shock και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με επιπλοκές
-
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια
-
Κολπική μαρμαρυγή/πτερυγισμός και ταυτόχρονο σύνδρομο Wolff-Parkinson-White
-
Ταυτόχρονη χορήγηση με χυμό γκρέιπφρουτ
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Κολποκοιλιακός αποκλεισμόςπροσοχήΝα χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή
-
ΥπότασηπροσοχήΝα χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή
-
ΒραδυκαρδίαπροσοχήΝα χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή
-
Ηπατική λειτουργίαπροσοχήΝα χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε σοβαρή διαταραχή
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΑύξηση της Cmax (~40%) της πραζοσίνης, χωρίς καμία επίδραση στο χρόνο ημιζωής. Πρόσθετη υποτασική δράση.
-
προσοχήΑύξηση της AUC (~24%) και Cmax (~25%) της τεραζοσίνης. Πρόσθετη υποτασική δράση.
-
προσοχήΑσήμαντη επίδραση στην κάθαρση της φλεκαϊνίδης στο πλάσμα (<~10%). Αμοιβαία ενίσχυση της δράσης στο καρδιαγγειακό σύστημα (π.χ. υψηλότερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, μείωση καρδιακού ρυθμού, καρδιακή ανεπάρκεια, υποτασική δράση).
-
προσοχήΜείωση της κάθαρσης της κινιδίνης (~35%) σε από του στόματος χορήγηση. Υπόταση. Σε ασθενείς με υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια μπορεί να εμφανισθεί πνευμονικό οίδημα.
-
παρακολούθησηΜείωση της κάθαρσης τόσο σε από του στόματος όσο και σε συστηματική χορήγηση κατά ~20%.
-
προσοχήΑύξηση της AUC της καρβαμαζεπίνης (~46%) σε επιληπτικούς ασθενείς, με αποτέλεσμα ανεπιθύμητες ενέργειες όπως διπλωπία, κεφαλαλγία, αταξία ή ζάλη.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC της ιμιπραμίνης (~15%).
-
GlyburideπαρακολούθησηΑύξηση της Cmax (~28%), AUC (~26%) της Glyburide.
-
παρακολούθησηΠιθανή αύξηση των επιπέδων της βεραπαμίλης.
-
ΡιφαμπίνηπροσοχήΜείωση της AUC (~97%), Cmax (~94%) και της βιοδιαθεσιμότητας (~92%) της βεραπαμίλης σε από του στόματος χορήγηση. Μείωση της υποτασικής δράσης.
-
παρακολούθησηΠιθανή αύξηση των επιπέδων της βεραπαμίλης.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC (89%) και Cmax (61%) της δοξορουβικίνης με βεραπαμίλη χορηγούμενη από το στόμα.
-
παρακολούθησηΑύξηση της κάθαρσης της βεραπαμίλης (~5 φορές), σε από του στόματος χορήγηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC, Cmax της βουσπιρόνης κατά ~3,4 φορές.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC (~3 φορές) και Cmax (~2 φορές) της μιδαζολάμης.
-
προσοχήΑύξηση της AUC (~32,5%) και Cmax (~41%) της μετοπρολόλης σε ασθενείς με στηθάγχη. Αμοιβαία ενίσχυση της δράσης στο καρδιαγγειακό σύστημα (π.χ. υψηλότερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, μείωση καρδιακού ρυθμού, καρδιακή ανεπάρκεια, υποτασική δράση).
-
προσοχήΑύξηση της AUC (~65%) και Cmax (~94%) της προπρανολόλης σε ασθενείς με στηθάγχη. Αμοιβαία ενίσχυση της δράσης στο καρδιαγγειακό σύστημα (π.χ. υψηλότερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, μείωση καρδιακού ρυθμού, καρδιακή ανεπάρκεια, υποτασική δράση).
-
ΔιγιτοξίνηπαρακολούθησηΜείωση της συνολικής κάθαρσης της διγιτοξίνης (~27%) και της εξωνεφρικής κάθαρσης (~29%).
-
παρακολούθησηΑύξηση της Cmax κατά ~45-53%, αύξηση της Css κατά ~42% και αύξηση της AUC κατά ~52%.
-
προσοχήΑύξηση της AUC της R- (~25%) και της S (~40%) βεραπαμίλης με αντίστοιχη μείωση της κάθαρσης της R- και S-βεραπαμίλης. Πιθανή αύξηση των επιπέδων της υδροχλωρικής βεραπαμίλης στο πλάσμα.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC, Css, Cmax της κυκλοσπορίνης ~45%.
-
παρακολούθησηΠιθανή αύξηση των επιπέδων του σιρόλιμους.
-
παρακολούθησηΠιθανή αύξηση των επιπέδων του τακρόλιμους.
-
προσοχήΠιθανή αύξηση των επιπέδων της ατορβαστατίνης. Η ταυτόχρονη χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή.ΣύστασηΗ θεραπεία με ατορβαστατίνη πρέπει να ξεκινήσει με τη μικρότερη δυνατή δόση και να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω. Εάν η βεραπαμίλη χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη ατορβαστατίνη, πρέπει να μειωθεί η δόση της στατίνης και να γίνει επανατιτλοποίηση.
-
προσοχήΠιθανή αύξηση των επιπέδων της λοβαστατίνης.ΣύστασηΗ θεραπεία με λοβαστατίνη πρέπει να ξεκινήσει με τη μικρότερη δυνατή δόση και να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω. Εάν η βεραπαμίλη χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη λοβαστατίνη, πρέπει να μειωθεί η δόση της στατίνης και να γίνει επανατιτλοποίηση.
-
προσοχήΑύξηση της AUC (~2,6 φορές), της Cmax (~4,6 φορές) της σιμβαστατίνης. Ο χρόνος ημιζωής και η νεφρική κάθαρση δεν επηρεάζονται.ΣύστασηΗ θεραπεία με σιμβαστατίνη πρέπει να ξεκινήσει με τη μικρότερη δυνατή δόση και να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω. Εάν η βεραπαμίλη χορηγηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη σιμβαστατίνη, πρέπει να μειωθεί η δόση της στατίνης και να γίνει επανατιτλοποίηση.
-
παρακολούθησηΑύξηση της AUC (~20%) της αλμοτριπτάνης. Αύξηση της Cmax (~24%).
-
ΣουλφινοπυραζόνηπροσοχήΑύξηση της κάθαρσης της βεραπαμίλης σε από του στόματος χορήγηση (~3 φορές). Μείωση της βιοδιαθεσιμότητας (~60%). Μείωση της υποτασικής δράσης.
-
Χυμός γκρέιπφρουτπροσοχήΑύξηση της AUC της R- (~49%) και S- (~37%) βεραπαμίλης. Αύξηση της Cmax της R- (~75%) και S- (~51%) βεραπαμίλης.
-
St. John’s WortπροσοχήΜείωση της AUC της R- (~78%) και S- (~80%) βεραπαμίλης με αντίστοιχη μείωση της Cmax.
-
Αντιυπερτασικά, διουρητικά, αγγειοδιασταλτικάπροσοχήΕνίσχυση της υποτασικής δράσης.
-
HIV αντιρετροϊκά φάρμακαπροσοχήΑύξηση της συγκέντρωσης της βεραπαμίλης στο πλάσμα.ΣύστασηΝα χορηγείται με προσοχή ή να μειωθεί η δόση της βεραπαμίλης.
-
προσοχήΑυξημένη νευροτοξικότητα από το λίθιο.
-
Νευρομυϊκοί αποκλειστέςπροσοχήΜπορεί να ενισχυθεί η δράση τους.
-
προσοχήΑυξημένη τάση αιμορραγίας.
-
Αιθανόλη (αλκοόλη)προσοχήΑύξηση των επιπέδων της αιθανόλης στο πλάσμα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αλλεργικές αντιδράσεις
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Παραισθησία
- Ίλιγγος
- Αστάθεια (τρόμος)
- Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 1ου, 2ου και 3ου βαθμού
- Φλεβοκομβική παύση
- Οίδημα σφυρών
- Καρδιακή ανεπάρκεια (ανάπτυξη ή επιδείνωση)
- Φλεβοκομβική βραδυκαρδία
- Αίσθημα παλμών
- Ταχυκαρδία
- Υπόταση
- Έξαψη
- Ναυτία
- Έμετος
- Δυσκοιλιότητα
- Ειλεός
- Υπερπλασία των ούλων
- Κοιλιακή δυσφορία/ άλγος
- Αγγειοοίδημα
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
- Κνίδωση
- Πορφύρα
- Κνησμός
- Μυϊκή αδυναμία
- Μυαλγία
- Αρθραλγία
- Ανικανότητα
- Γυναικομαστία
- Γαλακτόρροια
- Αίσθημα κόπωσης
- Αύξηση ηπατικών ενζύμων
- Αυξημένα επίπεδα προλακτίνης
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο Βεραπαμίλη® 240mg θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνον εάν κριθεί εντελώς απαραίτητο.Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης σε εγκύους γυναίκες. Η βεραπαμίλη διέρχεται τον πλακουντιακό φραγμό και μπορεί να ανιχνευθεί στο αίμα της ομφαλικής φλέβας κατά τον τοκετό.
-
ΓαλουχίαΟ θηλασμός πρέπει να διακόπτεται στη διάρκεια της θεραπείας με υδροχλωρική βεραπαμίλη.Η υδροχλωρική βεραπαμίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Υπόταση
- Βραδυκαρδία μέχρι υψηλού βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό
- Φλεβοκομβική παύση
- Υπεργλυκαιμία
- Λήθαργος
- Μεταβολική οξέωση
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Ο ανταγωνιστής του ασβεστίου υδροχλωρική βεραπαμίλη αναστέλλει τη διαμεμβρανική εισροή ιόντων ασβεστίου στην καρδιά και τις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων.
Η αντιυπερτασική δράση του Βεραπαμίλη® 240mg οφείλεται στην ελάττωση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων την οποία ασκεί το φάρμακο, χωρίς αντιρροπιστική ταχυκαρδία.
Ηδη από την πρώτη ημέρα έναρξης της θεραπείας, η αρτηριακή πίεση μειώνεται, αποτέλεσμα που παρατείνεται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας αγωγής.
Το Βεραπαμίλη® 240mg είναι κατάλληλο για την αντιμετώπιση όλων των βαθμών βαρύτητας της αρτηριακής υπέρτασης: ως μονοθεραπεία σε ήπια ή μέτρια υπέρταση και σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά, διουρητικά και αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης σε μεγαλύτερης βαρύτητας υπέρταση.
Λόγω της δράσης του Βεραπαμίλη® 240mg στις λείες μυϊκές ίνες των στεφανιαίων αρτηριών, το φάρμακο βελτιώνει την μυοκαρδιακή αιματική ροή και λύνει το σπασμό των στεφανιαίων.
Η υδροχλωρική βεραπαμίλη διαθέτει επιπλέον έντονη αντιαρρυθμική δράση, κυρίως στις υπερκοιλιακές διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, προκαλώντας επιβράδυνση στην αγωγή των ερεθισμάτων μέσα από τον κολποκοιλιακό κόμβο. Με τον τρόπο αυτό και ανάλογα με το είδος της διαταραχής του ρυθμού, αποκαθίσταται ο φλεβοκομβικός ρυθμός και/ή η κοιλιακή συχνότητα.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Η υδροχλωρική βεραπαμίλη απορροφάται ταχέως και σχεδόν αποκλειστικά στο λεπτό έντερο. Ο ρυθμός απορρόφησής της είναι της τάξης του 90-92%. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση, οι χρόνοι ημιζωής για την απομάκρυνση της αναλλοίωτης υδροχλωρικής βεραπαμίλης από το πλάσμα, κυμαίνονταν μεταξύ 3 και 7 ωρών. Κατά την επανειλημμένη χορήγηση δόσεων, ο χρόνος ημιζωής της υδροχλωρικής βεραπαμίλης μπορεί να παραταθεί, φθάνοντας σε διπλάσιες περίπου τιμές από εκείνες που ανευρίσκονται μετά την εφάπαξ χορήγηση. Η υδροχλωρική βεραπαμίλη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως. Οι κύριοι μεταβολίτες της είναι η νορβεραπαμίλη, καθώς και πρωτοταγείς και δευτεροταγείς αμίνες.
Σε μελέτες επί πειραματόζωων, μόνον η νορβεραπαμίλη παρουσίασε υπολογίσιμη φαρμακολογική δράση, ενώ οι άλλοι μεταβολίτες ήσαν πρακτικώς άνευ αποτελέσματος. Η υδροχλωρική βεραπαμίλη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κατά κύριο λόγο με τα ούρα. Μόνο 3-4% αυτής, αποβάλλεται ως αναλλοίωτη ουσία. Τα ποσοστά της χορηγηθείσης δόσης που απεκκρίνονται στα ούρα ανέρχονται σε 50% (μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση), 55-60% (μέσα σε 48 ώρες) και 70% (μέσα σε 5 ημέρες). Η ουσία αποβάλλεται στα κόπρανα μέχρι ποσοστού 16%. Πρόσφατα ευρήματα δείχνουν πως η φαρμακοκινητική της υδροχλωρικής βεραπαμίλης δεν παρουσιάζει διαφορές μεταξύ ατόμων με υγιείς νεφρούς και ασθενών με νεφρική βλάβη τελικού σταδίου.
Επί στεφανιαίας νόσου και επί υπέρτασης, δεν έχει ευρεθεί συσχέτιση μεταξύ του θεραπευτικού αποτελέσματος του φαρμάκου και των συγκεντρώσεών του στο πλάσμα. Σαφής συσχέτιση με τα επίπεδα στο πλάσμα, ευρέθη μόνο όσον αφορά την επίδραση της υδροχλωρικής βεραπαμίλης επί του διαστήματος PR. Η καμπύλη των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής βεραπαμίλης στο πλάσμα, παρατείνεται μετά από τη χορήγηση της μορφής παρατεταμένης αποδέσμευσης της ουσίας και η μορφή της είναι πιο επίπεδη και ομοιογενής από ότι μετά τη χορήγηση των μορφών άμεσης αποδέσμευσής της.
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ανέρχεται σε 90% περίπου.
Μεταφορά μέσω του πλακούντα: Η υδροχλωρική βεραπαμίλη διέρχεται από τον πλακουντιακό φραγμό. Οι συγκεντρώσεις της στο πλάσμα του αίματος της ομφαλικής φλέβας κυμαίνονται μεταξύ του 20% και του 92% των συγκεντρώσεών της στο πλάσμα της μητέρας.
Μεταφορά στο μητρικό γάλα: Παρά το ότι η υδροχλωρική βεραπαμίλη απεκκρίνεται διά του μητρικού γάλακτος, οι συγκεντρώσεις της σ’ αυτό μετά από χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, είναι τόσο χαμηλές, ώστε δεν αναμένεται υπολογίσιμη φαρμακολογική δράση στα νεογνά.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αρτηριακή πίεση | monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία | ανά τακτικά χρονικά διαστήματα | Κατά τη θεραπεία υπέρτασης με Isoptin® 240mg |
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η βεραπαμίλη είναι αναστολέας των διαύλων ασβεστίου τύπου L με αντιαρρυθμική, αντιστηθαγχική και αντιυπερτασική δράση. Η βεραπαμίλη άμεσης αποδέσμευσης έχει σχετικά μικρή διάρκεια δράσης, απαιτώντας χορήγηση 3 έως 4 φορές ημερησίως, αλλά διατίθενται σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης που επιτρέπουν τη χορήγηση μία φορά ημερησίως.
Καθώς η βεραπαμίλη είναι αρνητικός ινότροπος παράγοντας (δηλαδή, μειώνει την ισχύ της μυοκαρδιακής σύσπασης), δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, καθώς η μείωση της συσταλτικότητας που προκαλείται από τη βεραπαμίλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο επιδείνωσης αυτών των προϋπαρχουσών καταστάσεων.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η βεραπαμίλη αναστέλλει τους διαύλους ασβεστίου τύπου L συνδεόμενη σε μια συγκεκριμένη περιοχή της άλφα-1 υπομονάδας τους, Cav1.2, η οποία εκφράζεται έντονα στους διαύλους ασβεστίου τύπου L στον αγγειακό λείο μυ και στον καρδιακό ιστό, όπου αυτοί οι δίαυλοι είναι υπεύθυνοι για τον έλεγχο της περιφερικής αγγειακής αντίστασης και της καρδιακής συσταλτικότητας.
Η εισροή ασβεστίου μέσω αυτών των διαύλων επιτρέπει τη διάδοση δυναμικών ενέργειας που είναι απαραίτητα για τη σύσπαση του μυϊκού ιστού και την ηλεκτρική δραστηριότητα του καρδιακού βηματοδότη. Η βεραπαμίλη συνδέεται με αυτούς τους διαύλους με τρόπο εξαρτώμενο από την τάση και τη συχνότητα, που σημαίνει ότι η συγγένεια αυξάνεται 1) καθώς η δυναμική μεμβράνης του αγγειακού λείου μυός μειώνεται, και 2) με υπερβολικό αποπολωτικό ερέθισμα.
Ο μηχανισμός δράσης της βεραπαμίλης στη θεραπεία της στηθάγχης και της υπέρτασης είναι πιθανό να οφείλεται στον προαναφερθέντα μηχανισμό. Η αναστολή της εισροής ασβεστίου εμποδίζει τη σύσπαση του αγγειακού λείου μυός, προκαλώντας χαλάρωση/διαστολή των αιμοφόρων αγγείων σε όλη την περιφερική κυκλοφορία - αυτό μειώνει τη συστηματική αγγειακή αντίσταση (δηλαδή, την προφόρτιση) και, επομένως, την αρτηριακή πίεση. Αυτή η μείωση της αγγειακής αντίστασης μειώνει επίσης τη δύναμη με την οποία πρέπει να ωθήσει η καρδιά, μειώνοντας την ενεργειακή κατανάλωση και τις απαιτήσεις οξυγόνου του μυοκαρδίου και, επομένως, ανακουφίζοντας τη στηθάγχη.
Η ηλεκτρική δραστηριότητα μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου είναι υπεύθυνη για τον καθορισμό του καρδιακού ρυθμού, και αυτή η δραστηριότητα εξαρτάται από την εισροή ασβεστίου μέσω των διαύλων ασβεστίου τύπου L. Αναστέλλοντας αυτούς τους διαύλους και μειώνοντας την εισροή ασβεστίου, η βεραπαμίλη παρατείνει την περίοδο απαντοχής του κολποκοιλιακού κόμβου και επιβραδύνει την αγωγή, επιβραδύνοντας έτσι και ελέγχοντας τον καρδιακό ρυθμό σε ασθενείς με αρρυθμία.
Ο μηχανισμός δράσης της βεραπαμίλης στη θεραπεία της αθροιστικής κεφαλαλγίας είναι ασαφής, αλλά πιστεύεται ότι προκύπτει από επίδραση σε άλλους διαύλους ασβεστίου (π.χ. τύπου N, P, Q ή T).
Η βεραπαμίλη είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρά με άλλους στόχους, συμπεριλαμβανομένων άλλων διαύλων ασβεστίου, διαύλων καλίου και αδρενεργικών υποδοχέων.
Οι ανταγωνιστές ασβεστίου αναστέλλουν τη σύζευξη διέγερσης-σύσπασης στον καρδιακό και λείο μυ αναστέλλοντας τον διαμεμβρανικό φορέα του ασβεστίου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη καρδιακή συσταλτικότητα και αγγειοδιαστολή.
Η βεραπαμίλη έχει αποδειχθεί νευροπροστατευτική σε διάφορα μοντέλα οξείας νευροτοξικότητας λόγω αναστολής της εισόδου ασβεστίου στα νευρώνια. Ωστόσο, η πιθανή χρήση της βεραπαμίλης για τη θεραπεία χρόνιων νευροεκφυλιστικών ασθενειών δεν έχει αναφερθεί. Χρησιμοποιώντας καλλιέργειες πρωτογενών νευρώνων/γλοίων μεσεγκεφάλου από αρουραίους, αναφέρουμε ότι η βεραπαμίλη ανέστειλε σημαντικά την προκαλούμενη από LPS νευροτοξικότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων τόσο σε πειράματα προ- όσο και μετά-θεραπείας. Μελέτες ανασυσταθεισών καλλιεργειών αποκάλυψαν ότι η παρουσία μικρογλοίων ήταν απαραίτητη στην προστασία που προκαλείται από τη βεραπαμίλη. Μηχανιστικές μελέτες έδειξαν ότι η μειωμένη παραγωγή φλεγμονωδών μεσολαβητών από μικρογλοία που έχουν διεγερθεί από LPS υποκρύπτει την νευροπροστατευτική ιδιότητα της βεραπαμίλης. Περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι η NADPH οξειδάση των μικρογλοίων (PHOX), το βασικό ένζυμο που παράγει υπεροξείδιο, αλλά όχι ο δίαυλος ασβεστίου στα νευρώνια, είναι ο τόπος δράσης για την νευροπροστατευτική επίδραση της βεραπαμίλης. Αυτό το συμπέρασμα υποστηρίχθηκε από τις ακόλουθες δύο παρατηρήσεις: 1) Η βεραπαμίλη απέτυχε να δείξει προστατευτική επίδραση στην προκαλούμενη από LPS νευροτοξικότητα των ντοπαμινεργικών νευρώνων σε καλλιέργειες νευρώνων/γλοίων με έλλειψη PHOX (έλλειψη της καταλυτικής υπομονάδας του gp91(phox)). 2) Μελέτες σύνδεσης υποστρώματος έδειξαν ότι η σύνδεση της (3)H-βεραπαμίλης σε μεμβράνες κυττάρων COS7 που υπερεκφράζουν gp91(phox) ήταν υψηλότερη από τον μη υπερεκφρασμένο έλεγχο. Η ανεξάρτητη από τους διαύλους ασβεστίου νευροπροστατευτική ιδιότητα της βεραπαμίλης υποστηρίχθηκε περαιτέρω από το εύρημα ότι η R(+)-βεραπαμίλη, μια λιγότερο δραστική μορφή στην αναστολή των διαύλων ασβεστίου, έδειξε την ίδια ισχύ στην νευροπροστασία, την αναστολή της παραγωγής προφλεγμονωδών παραγόντων και την ικανότητα σύνδεσης με μεμβράνες gp91(phox) όπως η R(-)-βεραπαμίλη, το δραστικό ισομερές του αναστολέα των διαύλων ασβεστίου. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν μια νέα ένδειξη της νευροπροστασίας που μεσολαβείται από τη βεραπαμίλη μέσω μιας οδού ανεξάρτητης από τους διαύλους ασβεστίου και παρέχουν ένα πολύτιμο πεδίο για την ανάπτυξη θεραπείας για νευροεκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με φλεγμονή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Πάνω από το 90% της από του στόματος χορηγούμενης βεραπαμίλης απορροφάται - παρά το γεγονός αυτό, η βιοδιαθεσιμότητα κυμαίνεται μόνο από 20% έως 30% λόγω ταχείας βιομετατροπής μετά από μεταβολισμό πρώτης διόδου στην πυλαία κυκλοφορία.
Οι κινητικές παράμετροι απορρόφησης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τη συγκεκριμένη φόρμουλα της βεραπαμίλης που χρησιμοποιείται. Η βεραπαμίλη άμεσης αποδέσμευσης φθάνει σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (δηλαδή, Tmax) μεταξύ 1-2 ωρών μετά τη χορήγηση, ενώ τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης τείνουν να έχουν Tmax μεταξύ 6-11 ωρών.
Οι τιμές AUC και Cmax εξαρτώνται ομοίως από τη φόρμουλα. Η χρόνια χορήγηση βεραπαμίλης άμεσης αποδέσμευσης κάθε 6 ώρες οδήγησε σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα μεταξύ 125 και 400 ng/mL.
Οι τιμές σταθερής κατάστασης AUC0-24h και Cmax για ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν 1037 ng∙h/ml και 77.8 ng/mL για το R-ισομερές και 195 ng∙h/ml και 16.8 ng/mL για το S-ισομερές, αντίστοιχα.
Είναι ενδιαφέρον ότι η κινητική απορρόφησης της βεραπαμίλης είναι έντονα στερεοειδικά ειδική - μετά από από του στόματος χορήγηση βεραπαμίλης άμεσης αποδέσμευσης κάθε 8 ώρες, η σχετική συστηματική διαθεσιμότητα του S-ενantiomer σε σύγκριση με το R-enantiomer ήταν 13% μετά από εφάπαξ δόση και 18% σε σταθερή κατάσταση.
Περίπου το 70% μιας χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες στα ούρα και ≥16% στα κόπρανα εντός 5 ημερών. Περίπου το 3% - 4% απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
Η βεραπαμίλη έχει σταθερό όγκο κατανομής περίπου 300L για το R-ισομερές της και 500L για το S-ισομερές της.
Η συστηματική κάθαρση μετά από 3 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας ήταν περίπου 340 mL/min για την R-βεραπαμίλη και 664 mL/min για την S-βεραπαμίλη.
Σημειωτέον, η φαινόμενη από του στόματος κάθαρση φαίνεται να διαφέρει σημαντικά μεταξύ εφάπαξ δόσης και πολλαπλών δόσεων.
Η φαινόμενη από του στόματος κάθαρση μετά από εφάπαξ δόσεις βεραπαμίλης ήταν περίπου 1007 mL/min για την R-βεραπαμίλη και 5481 mL/min για την S-βεραπαμίλη, ενώ 3 εβδομάδες συνεχούς θεραπείας οδήγησαν σε φαινόμενες τιμές από του στόματος κάθαρσης περίπου 651 mL/min για την R-βεραπαμίλη και 2855 mL/min για την S-βεραπαμίλη.
/MILK/ Μητρικό γάλα: Η βεραπαμίλη μπορεί να ανιχνευθεί στο μητρικό γάλα.
/MILK/ Η βεραπαμίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Μια ημερήσια δόση 240 mg παρήγαγε επίπεδα γάλακτος που ήταν περίπου 23% των μητρικών ορών. Τα επίπεδα ορού στο βρέφος ήταν 2,1 ng/mL αλλά δεν μπορούσαν να ανιχνευθούν (<1 ng/mL) 38 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας. … Σε μια δεύτερη περίπτωση, μια μητέρα λάμβανε 80 mg 3 φορές/ημέρα για υπέρταση για 4 εβδομάδες πριν από τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων ορού & γάλακτος. Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης βεραπαμίλης και του μεταβολίτη, νορβεραπαμίλης, στο γάλα ήταν 25,8 και 8,8 ng/mL, αντίστοιχα. Αυτές οι τιμές ήταν 60% και 16% των συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Οι ερευνητές εκτίμησαν ότι το βρέφος που θηλάζει έλαβε <0,01% της δόσης της μητέρας. Ούτε η βεραπαμίλη ούτε ο μεταβολίτης ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα του βρέφους.
Η φαρμακοκινητική και οι αιμοδυναμικές επιδράσεις ενός συνδυασμού βεραπαμίλης και τραντολαπρίλης μελετήθηκαν σε 20 ασθενείς με υπέρταση (ηλικίες 29-71 ετών), 10 από τους οποίους είχαν επίσης λιπώδη ηπατική νόσο, οι οποίοι έλαβαν από του στόματος κάψουλα παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιείχε 180 mg βεραπαμίλης και 1 mg τραντολαπρίλης μία φορά ημερησίως για 7 ημέρες. Για τη βεραπαμίλη, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ασθενών με και χωρίς λιπώδη ηπατική νόσο όσον αφορά την Cmax (110,5 έναντι 76,5 ug/L), την AUC στο πλάσμα από 0-24 ώρες (1260,6 έναντι 941,2 ug/L hr) και τον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (9,8 έναντι 9,2 ώρες).
Μια ανοικτή, τυχαιοποιημένη, μελέτη εφάπαξ δόσης για τις επιδράσεις των τροφίμων στη βιοδιαθεσιμότητα της βεραπαμίλης υδροχλωρικής (Isoptin) παρατεταμένης αποδέσμευσης (SR) διεξήχθη σε 12 υγιείς εθελοντές (ηλικίας 19-65 ετών) οι οποίοι έλαβαν 240 mg του σκευάσματος SR με άδειο στομάχι ή με τροφή και ένα συμβατικό σκεύασμα με άδειο στομάχι. Παρόλο που ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της SR βεραπαμίλης δεν άλλαξε, ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης παρατάθηκε και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) ήταν 80% του κανονικού σκευάσματος. Η ταυτόχρονη χορήγηση τροφής παρέτεινε τον χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης από 7,3±3,4 σε 11,7±6,3 ώρες, αλλά είχε μικρή επίδραση στη μέγιστη συγκέντρωση, τον χρόνο ημίσειας ζωής ή την AUC της SR βεραπαμίλης.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Βεραπαμίλη (21 συνολικά), παρακαλούμε επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η βεραπαμίλη συνδέεται εκτενώς με πρωτεΐνες στο πλάσμα. Η R-βεραπαμίλη συνδέεται κατά 94% με την αλβουμίνη του ορού, ενώ η S-βεραπαμίλη συνδέεται κατά 88%. Επιπλέον, η R-βεραπαμίλη συνδέεται κατά 92% με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη και η S-βεραπαμίλη συνδέεται κατά 86%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η βεραπαμίλη μεταβολίζεται εκτενώς από το ήπαρ, με έως και 80% της χορηγούμενης δόσης να υπόκειται σε απέκκριση μέσω προ-συστηματικού μεταβολισμού - ενδιαφέρον παρουσιάζει ότι αυτός ο μεταβολισμός πρώτης διόδου φαίνεται να κάθαρση το S-ισομερές της βεραπαμίλης πολύ ταχύτερα από το R-ισομερές.
Το εναπομείναν μητρικό φάρμακο υφίσταται O-απομεθυλίωση, N-αποαλκυλίωση και N-απομεθυλίωση σε διάφορους μεταβολίτες μέσω του συστήματος ενζύμων κυτοχρώματος P450.
Η νορβεραπαμίλη, ένας από τους κύριους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, είναι αποτέλεσμα της N-απομεθυλίωσης της βεραπαμίλης μέσω CYP2C8, CYP3A4 και CYP3A5, και φέρει περίπου το 20% της καρδιαγγειακής δραστηριότητας του μητρικού φαρμάκου.
Η άλλη κύρια οδός που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της βεραπαμίλης είναι η N-αποαλκυλίωση μέσω CYP2C8, CYP3A4 και CYP1A2 προς τον μεταβολίτη D-617. Τόσο η νορβεραπαμίλη όσο και η D-617 μεταβολίζονται περαιτέρω από άλλα CYP ισοένζυμα σε διάφορους δευτερογενείς μεταβολίτες.
Τα CYP2D6 και CYP2E1 έχουν επίσης εμπλακεί στην μεταβολική οδό της βεραπαμίλης, αν και σε μικρότερο βαθμό.
Οι δευτερεύουσες οδοί μεταβολισμού της βεραπαμίλης περιλαμβάνουν την O-απομεθυλίωσή της σε D-703 μέσω CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C18, και σε D-702 μέσω CYP2C9 και CYP2C18.
Αρκετά βήματα στη μεταβολική οδό της βεραπαμίλης παρουσιάζουν στερεοειδική προτίμηση για το S-ισομερές του εκάστοτε υποστρώματος, συμπεριλαμβανομένης της παραγωγής του μεταβολίτη D-620 από CYP3A4/5 και του μεταβολίτη D-617 από CYP2C8.
Μεταβολίτες: Ο κύριος μεταβολίτης είναι η νορβεραπαμίλη, η οποία έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής πολύ παρόμοιο με αυτό του μητρικού παράγοντα, κυμαινόμενο από 4 έως 8 ώρες.
Η βεραπαμίλη υφίσταται εκτενή ηπατική μεταβολισμό. Λόγω σημαντικού ηπατικού φαινομένου πρώτης διόδου, η βιοδιαθεσιμότητα δεν υπερβαίνει το 20 - 35% σε φυσιολογικά άτομα. Έχουν περιγραφεί δώδεκα μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η νορβεραπαμίλη και οι άλλοι είναι διάφοροι N- και 0-αποαλκυλιωμένοι μεταβολίτες.
Απέκκριση κατά οδό έκθεσης: Νεφρά: Περίπου το 70% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα εντός 5 ημερών ως μεταβολίτες, εκ των οποίων το 3-4% απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο. Κόπρανα: Περίπου το 16% της λαμβανόμενης δόσης απεκκρίνεται εντός 5 ημερών στα κόπρανα ως μεταβολίτες. Μητρικό γάλα: Η βεραπαμίλη μπορεί να ανιχνευθεί στο μητρικό γάλα.
Η βεραπαμίλη αποδίδει στον σκύλο: 5-(3,4-διμεθοξυφαιναιθυλαμινο)-2-(3,4-διμεθοξυφαινυλ)-2-ισοπροπυλοβαλεrονιτrιlε· 2-(3,4-διμεθοξυφαινυλ)-5-(n-(4-υδροξυ-3-μεθοξυφαιναιθυλ)μεθυλαμινο)-2-ισοπροπυλοβαλεrονιτrιlε, και 2-(3,4-διμεθοξυφαινυλ)-2-ισοπροπυλ-5-μεθυλαμινοβαλεrονιτrιlε. Το τελευταίο βρέθηκε επίσης σε αρουραίους.
Η βεραπαμίλη και ο κύριος μεταβολίτης της νορβεραπαμίλη αναγνωρίστηκαν ως αναστολείς βασισμένοι στον μηχανισμό και υποστρώματα του CYP3A και αναφέρθηκαν να έχουν μη γραμμική φαρμακοκινητική στην κλινική πράξη. Οι μεταβολικές καθάρσεις της βεραπαμίλης και της νορβεραμίλης, καθώς και οι επιδράσεις τους στη δραστηριότητα του CYP3A, μετρήθηκαν για πρώτη φορά σε αναμεμιγμένους ανθρώπινους ηπατικούς μικροσωμάτιους. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα S-ισομερή μεταβολίζονταν προτιμησιακά σε σύγκριση με τα R-ισομερή τόσο για τη βεραπαμίλη όσο και για τη νορβεραπαμίλη, και οι ανασταλτικές τους επιδράσεις στη δραστηριότητα του CYP3A ήταν επίσης στερεοειδικά εκλεκτικές, με τα S-ισομερή να είναι πιο ισχυρά από τα R-ισομερή.
Ένα ημι-φυσιολογικό φαρμακοκινητικό μοντέλο (semi-PBPK) που χαρακτηρίζει την αυτο-αναστολή βασισμένη στον μηχανισμό αναπτύχθηκε για την πρόβλεψη των στερεοειδικά εκλεκτικών φαρμακοκινητικών προφίλ της βεραπαμίλης και της νορβεραπαμίλης μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές από του στόματος δόσεις. Επιτεύχθηκε καλή προσομοίωση, η οποία έδειξε ότι το αναπτυγμένο μοντέλο semi-PBPK μπορεί να προβλέψει ταυτόχρονα τα φαρμακοκινητικά προφίλ της S-βεραπαμίλης, της R-βεραπαμίλης, της S-νορβεραπαμίλης και της R-νορβεραπαμίλης.
Διερευνήθηκαν επίσης οι συνεισφορές της αυτο-αναστολής στη συσσώρευση βεραπαμίλης και νορβεραπαμίλης μετά την 38η από του στόματος δόση χαπιού βεραπαμίλης παρατεταμένης αποδέσμευσης (240 mg μία φορά ημερησίως). Ο προβλεπόμενος λόγος συσσώρευσης ήταν περίπου 1,3-1,5 φορές, που ήταν κοντά στα παρατηρούμενα δεδομένα 1,4-2,1 φορές.
Τέλος, το αναπτυγμένο μοντέλο semi-PBPK εφαρμόστηκε περαιτέρω για την πρόβλεψη αλληλεπιδράσεων φαρμάκων-φαρμάκων (DDI) μεταξύ βεραπαμίλης και τριών άλλων υποστρωμάτων CYP3A, συμπεριλαμβανομένων της μιδαζολάμης, της σιμβαστατίνης και της κυκλοσπορίνης Α. Επιτεύχθηκε επίσης επιτυχής πρόβλεψη, η οποία έδειξε ότι το αναπτυγμένο μοντέλο semi-PBPK που ενσωματώνει αυτο-αναστολή έδειξε επίσης μεγάλο πλεονέκτημα στην πρόβλεψη DDI με υποστρώματα CYP3A.
Η οδός βιομετατροπής της βεραπαμίλης, ενός ευρέως συνταγογραφούμενου αναστολέα διαύλων ασβεστίου, διερευνήθηκε με ηλεκτροχημεία (EC) συνδεδεμένη online με υγρή χρωματογραφία (LC) και φασματομετρία μάζας ηλεκτροψεκασμού (ESI-MS). Η προσομοίωση της οξειδωτικής φάσης I του μεταβολισμού επιτεύχθηκε σε απλό αμπερομετρικό κυψελίδιο λεπτού στρώματος εξοπλισμένο με εργασιακό ηλεκτρόδιο από διαμάντι εμποτισμένο με βόριο (BDD). Οι δομές των ηλεκτροχημικά παραγόμενων μεταβολιτών διευκρινίστηκαν με βάση ακριβή δεδομένα μάζας και επιπρόσθετα πειράματα MS/MS. Καταφέραμε να αποδείξουμε ότι όλα τα σημαντικότερα μεταβολικά προϊόντα του ανταγωνιστή ασβεστίου, συμπεριλαμβανομένης της νορβεραπαμίλης (που σχηματίζεται από N-απομεθυλίωση), μπορούν εύκολα να προσομοιωθούν χρησιμοποιώντας αυτήν την καθαρά οργανοληπτική τεχνική. Επιπλέον, νέα αναφερόμενα μεταβολικά προϊόντα αντίδρασης, όπως καρβινολαμίνες ή ιμινο-μεθυλο-αιθέρες, γίνονται προσβάσιμα. Τα αποτελέσματα που λήφθηκαν με EC συγκρίθηκαν με συμβατικές in vitro μελέτες με την πραγματοποίηση επωάσεων με μικροσωμάτια αρουραίου καθώς και ανθρώπινου ήπατος (RLMs, HLMs). Και οι δύο μέθοδοι έδειξαν καλή συμφωνία με τα δεδομένα από EC/LC/MS. Έτσι, μπορεί να σημειωθεί ότι η EC είναι πολύ κατάλληλη για την προσομοίωση του οξειδωτικού μεταβολισμού της βεραπαμίλης. Συνοπτικά, αυτή η μελέτη επιβεβαιώνει ότι η EC/LC/MS μπορεί να είναι ένα ισχυρό εργαλείο στην ανακάλυψη και ανάπτυξη φαρμάκων όταν εφαρμόζεται συμπληρωματικά σε καθιερωμένες in vitro ή in vivo προσεγγίσεις.
Η μηχανισμικά βασισμένη αδρανοποίηση (MBI) του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A από βεραπαμίλη και οι προκύπτουσες αλληλεπιδράσεις φαρμάκων-φαρμάκων έχουν μελετηθεί in vitro, αλλά η αναστολή της βεραπαμίλης στην αυτο-μεταβολική της κάθαρση στην κλινική πράξη, δηλαδή η αυτο-αναστολή του μεταβολισμού της βεραπαμίλης, δεν έχει αναπαραχθεί ποτέ in vitro. Αυτή η εργασία είχε ως στόχο την αξιολόγηση της χρησιμότητας των ενσωματωμένων σε γέλη ηπατοκυττάρων αρουραίων για την αντικατοπτρισμό τέτοιας μεταβολικής αυτο-αναστολής, χρησιμοποιώντας ηπατοκυτταρικές μονοστρώσεις ως έλεγχο. Παρά το ότι παρουσίαζε παρόμοιο προφίλ ανάλογο της συγκέντρωσης και του χρόνου, η αυτο-αναστολή του μεταβολισμού της βεραπαμίλης παρουσίασε εμφανείς διαφορές μεταξύ των δύο μοντέλων καλλιέργειας. Πρώτον, τα ενσωματωμένα σε γέλη ηπατοκύτταρα ήταν πιο ευαίσθητα σε τέτοια αναστολή, γεγονός που θα μπορούσε να οφείλεται σε μεγάλο βαθμό στην υψηλότερη δραστηριότητα CYP3A τους, όπως ανιχνεύθηκε από τους ρυθμούς σχηματισμού 6-βήτα-υδροξυτεστοστερόνης και 1’-υδροξυμιδαζολάμης. Επιπλέον, η ανασταλτική επίδραση της κετοκοναζόλης και της βεραπαμίλης στη δραστηριότητα του CYP 3A, καθώς και η μείωση της εγγενούς κάθαρσης της βεραπαμίλης (CL(int)) από την κετοκοναζόλη, παρατηρήθηκαν μόνο σε ενσωματωμένα σε γέλη ηπατοκύτταρα. Από αυτή την άποψη, η εμπλοκή του CYP3A στην αυτο-αναστολή του μεταβολισμού της βεραπαμίλης θα μπορούσε να καταδειχθεί σε ενσωματωμένα σε γέλη ηπατοκύτταρα, αλλά όχι σε ηπατοκυτταρικές μονοστρώσεις. Όλα αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα ηπατοκύτταρα ενσωματωμένα σε γέλη αντικατόπτριζαν περισσότερο την αυτο-αναστολή του μεταβολισμού της βεραπαμίλης από τις ηπατοκυτταρικές μονοστρώσεις και θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως κατάλληλο σύστημα για τη διερεύνηση του μεταβολισμού των φαρμάκων.
Η βεραπαμίλη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν τη Νορεραπαμίλη, D-617, 2-(3,4-διμεθοξυφαινυλ)αιθανάλη, D-702, και M9 (D-703).
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μελέτες εφάπαξ δόσης άμεσης αποδέσμευσης βεραπαμίλης έδειξαν χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από 2,8 έως 7,4 ώρες, ο οποίος αυξάνεται σε 4,5 έως 12,0 ώρες μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής παρατείνεται επίσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (14 έως 16 ώρες) και σε ηλικιωμένους (περίπου 20 ώρες).
Η ενδοφλεβίως χορηγούμενη βεραπαμίλη έχει ταχεία φάση κατανομής με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 4 λεπτών, ακολουθούμενη από τελική φάση αποβολής με χρόνο ημίσειας ζωής 2 έως 5 ωρών.
Η φαρμακοκινητική της βεραπαμίλης και του μεταβολίτη της, της νορβεραπαμίλης, μελετήθηκε σε 10 ασθενείς (ηλικίες 19-69 ετών) με πυλαία υπέρταση και σε 6 υγιείς μάρτυρες (ηλικίες 21-69 ετών) οι οποίοι έλαβαν από του στόματος δόση 80 mg βεραπαμίλης υδροχλωρικής (Isoptin). Η τελική φάση ημίσειας ζωής της βεραπαμίλης ήταν 210 ώρες στους μάρτυρες και 1384 ώρες στους ασθενείς.
Μια μελέτη τοξικοκινητικής που διεξήχθη σε δύο περιπτώσεις έδειξε χρόνους ημίσειας ζωής πλάσματος 7,9 και 13,2 ώρες, συνολικές κάθαρση σώματος 425 και 298 mL/min.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογικής
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη καρδιακών αρρυθμιών. Μπορούν να επηρεάσουν τη φάση πόλωσης-επαναπόλωσης του δυναμικού ενέργειας, την διεγερσιμότητά του ή την απαντοχή του, ή την αγωγή ή την ανταπόκριση της μεμβράνης εντός των καρδιακών ινών. Οι αντι-αρρυθμικοί παράγοντες ταξινομούνται συχνά σε τέσσερις κύριες ομάδες ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους: αναστολή διαύλων νατρίου, β-αδρενεργική αναστολή, παράταση επαναπόλωσης ή αναστολή διαύλων ασβεστίου.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν μέσω εκλεκτικής αναστολής της εισροής ασβεστίου μέσω κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση διαστολής των αιμοφόρων αγγείων.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογικής
CJ0O37KU29
VERAPAMIL
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Διαύλων Ασβεστίου
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Διαύλων Ασβεστίου
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Η βεραπαμίλη είναι Αναστολέας Διαύλων Ασβεστίου. Ο μηχανισμός δράσης της βεραπαμίλης είναι ως Ανταγωνιστής Διαύλων Ασβεστίου, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης.
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Anti-anginal-1-CCB C08DA01Συμπτωματική 1ης γραμμής — αναστολείς ασβεστίουΣταθερή στηθάγχη — εναλλακτικά ή σε συνδυασμό. Σε ΥΤ/βρογχόσπασμο/μη ανοχή β-αναστολέαΔοσολογία: 240–480 mg · Συνεχής
Το φάρμακο περιλαμβάνεται στο φαρμακευτικό οπλοστάσιο (ΑΔΑ — Αποκλειστές διαύλων ασβεστίου (1η γραμμή)) του πρωτοκόλλου. Δείτε την πλήρη οδηγία για τα κριτήρια συνταγογράφησης.
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Acute-Narrow C08DA01Άμεση Διαχείριση — Στενά QRS, Ρυθμική (αιμοδυναμικά σταθερός)Ρυθμική ταχυκαρδία στενά QRS, αιμοδυναμικά σταθερός — βαγοτονικοί χειρισμοί 1ης γραμμήςΔοσολογία: 5–10 mg IV · Άμεσα
-
ΒΗΜΑ Sinus-Reentry C08DA01Φλεβόκομβο ΕπανεισόδουΤαχυκαρδία επανεισόδου στον φλεβόκομβοΔοσολογία: 120–360 mg/ημέρα · Συνεχής
-
ΒΗΜΑ Focal-AT C08DA01Εστιακή Κολπική Ταχυκαρδία (Focal AT)Εστιακή κολπική ταχυκαρδίαΔοσολογία: 5–10 mg IV · Άμεσα
-
ΒΗΜΑ Focal-AT C08DA01Εστιακή Κολπική Ταχυκαρδία (Focal AT)Εστιακή κολπική ταχυκαρδίαΔοσολογία: 120–360 mg · Συνεχής
-
ΒΗΜΑ Multifocal-AT C08DA01Πολυεστιακή Κολπική Ταχυκαρδία (Multifocal AT)Πολυεστιακή κολπική ταχυκαρδία — υποκείμενο νόσημαΔοσολογία: 120–360 mg/ημέρα · Συνεχής
-
ΒΗΜΑ AVNRT C08DA01Κολποκοιλιακή Κομβική Ταχυκαρδία Επανεισόδου (AVNRT)AVNRT (τυπική / άτυπη)Δοσολογία: 5–10 mg IV · Άμεσα
-
ΒΗΜΑ Orthodromic-AVRT C08DA01Ορθόδρομη Κολποκοιλιακή Ταχυκαρδία Επανεισόδου (συμπεριλαμβάνεται PJRT)Ορθόδρομη AVRTΔοσολογία: 5–10 mg IV · Άμεσα
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 3A C08DA01Ιδιοπαθής VT από χώρο εξόδου δεξιάς κοιλίας ή δεσμιδική
-
ΒΗΜΑ 6.1 C08DA01Ιδιοπαθείς συμπτωματικές κοιλιακές αρρυθμίες — Χρόνια διαχείριση
-
ΒΗΜΑ 6.1 C08DA01Ιδιοπαθείς συμπτωματικές κοιλιακές αρρυθμίες — Χρόνια διαχείριση
-
ΒΗΜΑ 6.1 C08DA01Ιδιοπαθείς συμπτωματικές κοιλιακές αρρυθμίες — Χρόνια διαχείριση
Απόσυρση / Deprescribing
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογικής
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ή την πρόληψη καρδιακών αρρυθμιών. Μπορούν να επηρεάσουν τη φάση πόλωσης-επαναπόλωσης του δυναμικού ενέργειας, την διεγερσιμότητά του ή την απαντοχή του, ή την αγωγή ή την ανταπόκριση της μεμβράνης εντός των καρδιακών ινών. Οι αντι-αρρυθμικοί παράγοντες ταξινομούνται συχνά σε τέσσερις κύριες ομάδες ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους: αναστολή διαύλων νατρίου, β-αδρενεργική αναστολή, παράταση επαναπόλωσης ή αναστολή διαύλων ασβεστίου.
Μια κατηγορία φαρμάκων που δρουν μέσω εκλεκτικής αναστολής της εισροής ασβεστίου μέσω κυτταρικών μεμβρανών.
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την πρόκληση διαστολής των αιμοφόρων αγγείων.