HERZUMA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, αναστολείς HER2, κωδικός ATC: L01FD03

Μηχανισμός δράσης

Το Τραστουζουμάμπη, τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, είναι ένα HER2-στοχευμένο συζευγμένο αντίσωμα-φάρμακο, το οποίο περιέχει την εξανθρωποποιημένη αντι-HER2 IgG1, τραστουζουμάμπη, η οποία συνδέεται ομοιοπολικά με τον αναστολέα μικροσωληνίσκων DM1 (παράγωγο της μαϋτανσίνης) μέσω του σταθερού θειοαιθερικού συνδέτη MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Το emtansine αναφέρεται στο σύμπλεγμα MCC-DM1. Κατά μέσο όρο 3,5 μόρια DM1 συζευγνύονται σε κάθε μόριο τραστουζουμάμπης. Η σύζευξη του DM1 στην τραστουζουμάμπη συνεπάγεται την εκλεκτικότητα του κυτταροτοξικού παράγοντα για τα καρκινικά κύτταρα που υπερεκφράζουν τον HER2, αυξάνοντας κατά συνέπεια την ενδοκυττάρια παροχή DM1 απευθείας στα κακοήθη κύτταρα. Με τη δέσμευσή του στον HER2, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη υπόκειται σε διαμεσολαβούμενη από τον υποδοχέα εσωτερίκευση και επακόλουθη λυσοσωμική αποδόμηση, οδηγώντας στην απελευθέρωση κυτταροτοξικών καταβολιτών που περιέχουν DM1 (κυρίως λυσίνη-MCC-DM1).

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη διαθέτει τους μηχανισμούς δράσης τόσο της τραστουζουμάμπης όσο και του DM1:

• Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, δεσμεύεται στην περιοχή IV του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 (ECD), καθώς και στους υποδοχείς Fcγ και το συμπλήρωμα C1q. Επιπλέον, η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όπως και η τραστουζουμάμπη, αναστέλλει την αποκοπή του εξωκυττάριου τμήματος του HER2 ECD, αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της φωσφατιδυλινοσιτολ 3-κινάσης (PI3-K), και διαμεσολαβεί την εξαρτώμενη από το αντίσωμα, κυτταρικά επαγόμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC) σε ανθρώπινα κύτταρα καρκίνου του μαστού, τα οποία υπερεκφράζουν τον HER2.
• Το DM1, το κυτταροτοξικό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, δεσμεύεται στην τουμπουλίνη. Αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, τόσο το DM1 όσο και η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη προκαλούν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M, οδηγώντας τελικά σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Τα αποτελέσματα των in vitro δοκιμασιών κυτταροτοξικότητας δείχνουν ότι το DM1 είναι 20-200 φορές δραστικότερο από τις ταξάνες και τα αλκαλοειδή της βίνκα.
• Ο συνδέτης MCC έχει σχεδιαστεί ώστε να περιορίζει τη συστηματική απελευθέρωση και να αυξάνει τη στοχευμένη παροχή του DM1, όπως καταδεικνύεται από τον εντοπισμό πολύ χαμηλών επιπέδων ελεύθερου DM1 στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Πρώιμος Καρκίνος του Μαστού

BO27938 (KATHERINE) Η BO27938 (KATHERINE) ήταν μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοικτής επισήμανσης δοκιμή 1486 ασθενών με HER2-θετικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού με υπολειπόμενο διηθητικό όγκο (ασθενείς που δεν είχαν επιτύχει πλήρη ιστοπαθολογική ανταπόκριση (pathological Complete Response, pCR)) στο μαστό και/ή στους μασχαλιαίους λεμφαδένες μετά την ολοκλήρωση της προεγχειρητικής συστηματικής θεραπείας που περιελάμβανε χημειοθεραπεία και HER2-στοχευμένη θεραπεία. Οι ασθενείς μπορούσαν να έχουν λάβει περισσότερες από μία HER2-στοχευμένες θεραπείες. Οι ασθενείς έλαβαν ακτινοθεραπεία και/ή ορμονική θεραπεία ταυτόχρονα με τη θεραπεία της μελέτης, σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Τα δείγματα όγκου μαστού απαιτούντο να παρουσιάζουν υπερέκφραση του HER2 που ορίστηκε ως βαθμολογία 3+ βάσει ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή αναλογία ενίσχυσης ≥ 2,0 σε in situ υβριδισμό (ISH), που προσδιορίστηκε σε κεντρικό εργαστήριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (1:1) για να λάβουν τραστουζουμάμπη ή τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 3,6 mg/kg την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Η τραστουζουμάμπη χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 6 mg/kg κατά την Ημέρα 1 ενός κύκλου 21 ημερών. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ή τραστουζουμάμπη για συνολικά 14 κύκλους, εκτός εάν υπήρξε υποτροπή της νόσου, ανάκληση της συγκατάθεσης ή μη αποδεκτή τοξικότητα, όποιο και αν συνέβαινε πρώτο. Ασθενείς που διέκοψαν την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη μπορούσαν να ολοκληρώσουν την προτιθέμενη για αυτούς διάρκεια θεραπείας της μελέτης για έως και 14 κύκλους HER2-στοχευμένης θεραπείας με τραστουζουμάμπη, εφόσον αυτό θεωρούνταν κατάλληλο, με βάση τα ζητήματα τοξικότητας και τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η Επιβίωση Ελεύθερη Διηθητικής Νόσου (Invasive Disease-Free Survival, IDFS). H IDFS ορίστηκε ως ο χρόνος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως το πρώτο περιστατικό υποτροπής ομόπλευρου διηθητικού όγκου στο μαστό, ομόπλευρης τοπικής ή περιοχικής υποτροπής του διηθητικού καρκίνου του μαστού, απομακρυσμένης υποτροπής, ετερόπλευρου διηθητικού καρκίνου του μαστού, ή θάνατος από οποιαδήποτε αιτία. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την IDFS, συμπεριλαμβανομένου του δεύτερου πρωτογενούς καρκίνου πέραν του μαστού, της επιβίωσης ελεύθερης νόσου (disease- free survival, DFS), της συνολικής επιβίωσης (OS) και του διαστήματος ελεύθερου απομακρυσμένης υποτροπής (distant recurrence-free interval, DRFI).

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά του όγκου κατά την έναρξη της θεραπείας ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν περίπου 49 έτη (εύρος 23-80 ετών), 72,8% ήταν Λευκοί, 8,7% ήταν Ασιάτες και 2,7% ήταν Μαύροι ή Αφροαμερικανοί. Όλοι, εκτός από 5 ασθενείς, ήταν γυναίκες˙ 3 άνδρες συμπεριλήφθηκαν στο σκέλος της τραστουζουμάμπης και 2 στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Το 22,5% των ασθενών εντάχθηκαν στη Βόρεια Αμερική, 54,2% στην Ευρώπη και 23,3% στον υπόλοιπο κόσμο. Προγνωστικά χαρακτηριστικά του όγκου, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης ορμονικού υποδοχέα (θετικοί: 72,3%, αρνητικοί: 27,7%), του κλινικού σταδίου κατά την παρουσίαση (μη εγχειρήσιμος: 25,3%, εγχειρήσιμος: 74,8%) και της ιστοπαθολογικής κατάστασης των λεμφαδένων μετά από προεγχειρητική θεραπεία (θετικοί λεμφαδένες: 46,4%, αρνητικοί λεμφαδένες ή που δεν αξιολογήθηκαν: 53,6%) ήταν παρόμοια μεταξύ των σκελών της μελέτης. Η πλειονότητα των ασθενών (76,9%) είχαν λάβει ένα εισαγωγικό χημειοθεραπευτικό θεραπευτικό σχήμα που περιείχε ανθρακυκλίνη. Το 19,5% των ασθενών έλαβαν και άλλο HER2-στοχευμένο παράγοντα επιπλέον της τραστουζουμάμπης, ως μέρος της εισαγωγικής θεραπείας. Το 93,8% των ασθενών αυτών έλαβαν περτουζουμάμπη. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ταξάνες ως μέρος της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας. Κατά τη στιγμή της κύριας ανάλυσης, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στο IDFS σε ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν τραστουζουμάμπη, βλ. Πίνακα 6. Η τελική περιγραφική ανάλυση IDFS διεξήχθη όταν είχαν παρατηρηθεί 385 συμβάντα IDFS και έδειξε αποτελέσματα που συνάδουν με την κύρια ανάλυση (HR = 0,54, 95% CI: 0,44 - 0,66), βλ. Εικόνα 1. Η δεύτερη διάμεση ανάλυση OS πραγματοποιήθηκε μετά από διάμεση παρακολούθηση 101 μηνών και έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS σε ασθενείς που έλαβαν τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε σύγκριση με τραστουζουμάμπη (μη στρωματοποιημένη HR = 0,66, 95% CI: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Βλ. τον Πίνακα 6 και την Εικόνα 2.

Πίνακας 6 Περίληψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη BO27938 (KATHERINE)

Κλειδί για τις συντομογραφίες (Πίνακας 6): HR: Λόγος κινδύνου; ΔΕ: Διάστημα Εμπιστοσύνης,

1. Δεδομένα από την κύρια ανάλυση
2. Ποσοστό τριετίας χωρίς συμβάν και ποσοστό επταετούς επιβίωσης, όπως προκύπτουν από εκτιμήσεις KaplanMeier
3. Ιεραρχικοί έλεγχοι που εφαρμόστηκαν για την IDFS και την OS
4. Δεδομένα από τη δεύτερη ενδιάμεση ανάλυση OS
5. Αυτά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία δεν προσαρμόστηκαν για πολλαπλότητα

Στη μελέτη KATHERINE, παρατηρήθηκε συνεπές θεραπευτικό όφελος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης στην IDFS σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αξιολογήθηκαν, υποστηρίζοντας του συνολικό αποτέλεσμα.

Μεταστατικός Καρκίνος του Μαστού

TDM4370g/BO21977/(EMILIA) Διεξήχθη μία φάσης III, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διεθνής, ανοιχτού σχεδιασμού κλινική μελέτη σε ασθενείς με HER2-θετικό, ανεγχείρητο, τοπικά προχωρημένο καρκίνο του μαστού (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού (ΜΚΜ), οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με βάση τις ταξάνες και την τραστουζουμάμπη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που έλαβαν προηγούμενη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και ταξάνη σε επικουρικό πλαίσιο και οι οποίοι εμφάνισαν υποτροπή κατά τη διάρκεια ή σε διάστημα έξι μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας. Μόνο οι ασθενείς με βαθμολογία 0 ή 1 στην κατάσταση λειτουργικότητας Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ήταν κατάλληλοι. Πριν από την ένταξη, τα δείγματα του καρκίνου του μαστού ήταν απαραίτητο να επιβεβαιωθούν κεντρικά ως προς την κατάσταση θετικότητας του HER2, η οποία ορίζεται ως βαθμολογία 3 + κατά IHC ή γονιδιακή ενίσχυση κατά ISH. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών και του όγκου ήταν καλά ισοσκελισμένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Οι ασθενείς, οι οποίοι είχαν ακολουθήσει θεραπεία για εγκεφαλικές μεταστάσεις, ήταν κατάλληλοι για ένταξη εάν δεν έχρηζαν θεραπείας για τον έλεγχο των συμπτωμάτων. Για τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, η διάμεση ηλικία ήταν τα 53 έτη, οι περισσότεροι ασθενείς ήταν γυναίκες (99,8%), η πλειοψηφία των ασθενών άνηκε στην Καυκάσια φυλή (72%), και το 57% είχε νόσο θετική στον υποδοχέα των οιστρογόνων και/ή προγεστερόνης. Η μελέτη συνέκρινε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης με εκείνη της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Συνολικά, 991 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ή λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη ως εξής:

• Σκέλος τραστουζουμάμπης εμτανσίνης: 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως με έγχυση διάρκειας 30-90 λεπτών στην Ημέρα 1 κύκλου 21 ημερών
• Σκέλος ελέγχου (λαπατινίμπη συν καπεσιταμπίνη): 1.250 mg/ημέρα λαπατινίμπης από του στόματος άπαξ ημερησίως σε κύκλο 21 ημερών συν 1.000 mg/m2 από του στόματος καπεσιταμπίνης δις ημερησίως στις ημέρες 1-14 κύκλου 21 ημερών

Τα συγκύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση της ανεξάρτητης επιτροπής εξέτασης (IRC) και η συνολική επιβίωση (OS) (βλέπε Πίνακα 7 και Εικόνες 3 έως 4). Ο χρόνος έως την εξέλιξη των συμπτωμάτων, ο οποίος ορίζεται από τη μείωση κατά 5 βαθμούς στη βαθμολογία της υποκλίμακας TOI-B (Trials Outcome Index-Breast - Δείκτης έκβασης μελετών-Μαστός) του ερωτηματολογίου FACT-B QoL (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life - Λειτουργική εκτίμησης της αντικαρκινικής θεραπείας - Ποιότητα ζωής μαστού) εκτιμήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης. Μεταβολή κατά 5 βαθμούς στην κλίμακα TOI-B θεωρείται κλινικά σημαντική. Το Τραστουζουμάμπη επιβράδυνε τον αναφερθέντα από τον ασθενη χρόνο έως την εξέλιξη του συμπτώματος για 7,1 μήνες συγκριτικά με τους 4,6 μήνες για το σκέλος ελέγχου (Λόγος κινδύνου 0,796 (0,667, 0,951), τιμή p 0,0121). Τα δεδομένα προέρχονται από μία μελέτη ανοιχτού σχεδιασμού και δεν μπορούν να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα.

Πίνακας 7 Σύνοψη αποτελεσματικότητας από τη μελέτη TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

OS: συνολική επιβίωση, PFS: ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση, ORR: ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, OR: αντικειμενική ανταπόκριση, IRC: ανεξάρτητη επιτροπή εξέτασης, HR: λόγος κινδύνου, ΔΕ: διάστημα εμπιστοσύνης

• Διαστρωμάτωση ανά: περιοχή του πλανήτη (Ηνωμένες Πολιτείες, Δυτική Ευρώπη, άλλο), αριθμός προηγούμενων χημειοθεραπευτικών σχημάτων για την τοπικά προχωρημένη ή μεταστατική νόσο (0-1 έναντι > 1), και τη σπλαχνική έναντι μη σπλαχνικής νόσου. ** Η ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση (OS) πραγματοποιήθηκε όταν παρατηρήθηκαν 331 συμβάντα. Από τη στιγμή που σημειώθηκε υπέρβαση του ορίου αποτελεσματικότητας στη συγκεκριμένη ανάλυση, η συγκεκριμένη ανάλυση θεωρείται οριστική.

Παρατηρήθηκε όφελος από τη θεραπεία στην υποομάδα των ασθενών, οι οποίοι είχαν εμφανίσει υποτροπή σε διάστημα 6 μηνών από την ολοκλήρωση της επικουρικής θεραπείας και δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική αντικαρκινική θεραπεία σε μεταστατικό πλαίσιο (n=118). Οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0.51 (95% ΔΕ: 0,30, 0,85) και 0,61 (95% ΔΕ: 0,32, 1,16), αντίστοιχα. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και η συνολική επιβίωση (OS) για την ομάδα της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 10,8 μήνες και δεν επετεύχθη, αντίστοιχα, συγκριτικά με τους 5,7 μήνες και τους 27,9 μήνες, αντίστοιχα, για την ομάδα της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Στη μελέτη TDM4370g/BO21977, παρατηρήθηκε συνεπές όφελος από τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στην πλειοψηφία των προκαθορισμένων υποομάδων που αξιολογήθηκαν, υποστηρίζοντας την ισχύ του συνολικού αποτελέσματος. Στην υποομάδα των ασθενών με νόσο αρνητική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=426), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,56 (95% ΔΕ: 0,44, 0,72) και 0,75 (95% ΔΕ: 0,54, 1,03), αντίστοιχα. Στην υποομάδα ασθενών με νόσο θετική σε ορμονικούς υποδοχείς (n=545), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,72 (95% ΔΕ: 0,58, 0,91) και 0,62 (95% ΔΕ: 0,46, 0,85), αντίστοιχα. Στην υποομάδα των ασθενών με μη μετρήσιμη νόσο (n=205), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,91 (95% ΔΕ: 0,59, 1,42) και 0,96 (95% ΔΕ: 0,54, 1,68), αντίστοιχα. Στους ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών (n=138 σε αμφότερα τα σκέλη θεραπείας) οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) και 1,05 (95% CI: 0,58, 1.91), αντίστοιχα. Στους ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών (n=113), βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 0,88 (95% ΔΕ: 0,53, 1,45) και 0,74 (95% ΔΕ: 0,37, 1,47), αντίστοιχα. Για τους ασθενείς ηλικίας 75 ετών ή άνω, βάσει των εκτιμήσεων της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC), οι λόγοι κινδύνου για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) ήταν 3,51 (95% ΔΕ: 1,22, 10,13) και 3,45 (95% ΔΕ: 0,94, 12,65), αντίστοιχα. Η υποομάδα των ασθενών ηλικίας 75 ετών ή άνω δεν επέδειξε όφελος για την ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ή τη συνολική επιβίωση (OS), αλλά ήταν πολύ μικρή (n=25) για να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα. Στην περιγραφική ανάλυση παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0,75 (95% ΔΕ 0,64, 0,88). Η διάμεση διάρκεια συνολικής επιβίωσης ήταν 29,9 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε σύγκριση με 25,9 μήνες στο σκέλος λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη. Κατά τη στιγμή της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης συνολικής επιβίωσης, συνολικά 27,4% των ασθενών μεταπήδησαν από το σκέλος της λαπατινίμπης συν καπεσιταμπίνη στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Σε μία ανάλυση ευαισθησίας στην οποία αποκόπτονται οι ασθενείς από τα δεδομένα τη στιγμή της μεταπήδησης, ο λόγος κινδύνου ήταν 0.69 (95% ΔΕ 0,59, 0,82). Τα αποτελέσματα αυτής της περιγραφικής ανάλυσης παρακολούθησης είναι σύμφωνα με την επιβεβαιωτική ανάλυση συνολικής επιβίωσης.

TDM4450g Μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτού σχεδιασμού μελέτη φάσης ΙΙ αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης έναντι της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη σε ασθενείς με HER2-θετικό ΜΚΜ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία για τη μεταστατική νόσο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 67) ή ενδοφλέβιας δόσης εφόδου 8 mg/kg τραστουζουμάμπης, ακολουθούμενη από 6 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες συν 75-100 mg/m2 δοσεταξέλης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες (n = 70). Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) σύμφωνα με την εκτίμηση του ερευνητή. Η διάμεση ελεύθερη επιδείνωσης επιβίωση (PFS) ήταν 9,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης συν δοσεταξέλη και 14,2 μήνες στο σκέλος της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης (λόγος κινδύνου, 0,59, p = 0,035), με διάμεση παρακολούθηση περίπου 14 μηνών σε αμφότερα τα σκέλη. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 58,0% με την τραστουζουμάμπη συν δοσεταξέλη και 64,2% με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης δεν επετεύχθη με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη έναντι 9,5 μηνών στο σκέλος ελέγχου.

TDM4374g Μία μελέτη φάσης II, ενός σκέλους, ανοιχτού σχεδιασμού αξιολόγησε τις επιδράσεις της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό ανίατο, τοπικό προχωρημένο (ΤΠΚΜ) ή μεταστατικό (ΜΚΜ) καρκίνο του μαστού. Όλοι οι ασθενείς είχαν ακολουθήσει προηγούμενες θεραπείες με στόχο τον HER2 (τραστουζουμάμπη και λαπατινίμπη), και χημειοθεραπεία (ανθρακυκλίνη, ταξάνη και καπεσιταμπίνη) στο εισαγωγικό, επικουρικό, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό πλαίσιο. Ο διάμεσος αριθμός αντικαρκινικών παραγόντων που έλαβαν οι ασθενείς σε οποιοδήποτε πλαίσιο ήταν 8,5 (εύρος, 5-19) και σε μεταστατική νόσο ήταν 7,0 (εύρος, 3-17), συμπεριλαμβανομένων όλων των παραγόντων, οι οποίοι αποσκοπούσαν στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Οι ασθενείς (n = 110) έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπη εμτανσίνη ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες μέχρι να σημειωθεί εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Οι κύριες αναλύσεις αποτελεσματικότητας ήταν το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) βάσει της ανεξάρτητης ακτινολογικής αξιολόγησης και η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης. Το αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 32,7% (95% ΔΕ: 24,1, 42,1), n = 36 ανταποκριθέντες, σύμφωνα με την αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής αξιολόγησης (IRC) και του ερευνητή. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης σύμφωνα με την ανεξάρτητη επιτροπής αξιολόγησης (IRC) δεν επετεύχθη (95% ΔΕ, 4,6 μήνες έως μη υπολογίσιμο).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την τραστουζουμάμπη εμτανσίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον καρκίνο του μαστού (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού δεν υποδήλωσε διαφορά στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης βάσει της κατάστασης νόσου (επικουρικού έναντι μεταστατικού θεραπευτικού πλαισίου)

Απορρόφηση

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Οι ασθενείς στη Μελέτη TDM4370g/BO21977 και στη Μελέτη BO29738, οι οποίοι έλαβαν 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες είχαν στον Κύκλο 1 μέση μέγιστη συγκέντρωση ορού (Cmax) τραστουζουμάμπης εμτανσίνης 83,4 (± 16,5) µg/mL και 72,6 (± 24,3) µg/mL, αντίστοιχα. Βάσει της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση, ο κεντρικός όγκος κατανομής της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν (3,13 L) και προσέγγιζε αυτόν του όγκου στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός (τραστουζουμάμπη εμτανσίνη και DM1)

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη αναμένεται να υποστεί αποσύζευξη και καταβολισμό μέσω της πρωτεόλυσης στα κυτταρικά λυσοσώματα. In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα υποδεικνύουν ότι το DM1, ένα μικρομοριακό συστατικό της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP3A5. Το DM1 δεν ανέστειλε μείζονα ένζυμα του CYP450 in vitro. Στο ανθρώπινο πλάσμα, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης MCC-DM1, LysMCC-DM1 και DM1 ανιχνεύτηκαν σε χαμηλά επίπεδα. In vitro, το DM1 ήταν ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Αποβολή

Βάσει της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) ανάλυσης πληθυσμού, μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού, η κάθαρση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν 0,68 L/ημέρα και η ημίσεια ζωή αποβολής (t1/2) ήταν περίπου 4 ημέρες. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μετά από επανειλημμένη δοσολογία της ενδοφλέβιας έγχυσης κάθε 3 εβδομάδες. Βάσει της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού, το σωματικό βάρος, η λευκωματίνη, το άθροισμα της μέγιστης διαμέτρου των βλαβών-στόχων σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors),το εξωκυττάριο τμήμα που έχει αποκοπεί από τον HER2 (ECD), οι αρχικές συγκεντρώσεις της τραστουζουμάμπης και τα επίπεδα της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) αναγνωρίστηκαν ως στατιστικά σημαντικές συμμεταβλητές των ΦΚ παραμέτρων της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Ωστόσο, το μέγεθος της επίδρασης αυτών των συμμεταβλητών στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης, υποδεικνύει ότι οι συμμεταβλητές αυτές είναι απίθανο να ασκήσουν οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Επιπρόσθετα, διερευνητική ανάλυση έδειξε ότι η επίδραση των συμμεταβλητών (δηλαδή νεφρική λειτουργία, φυλή και ηλικία) στη φαρμακοκινητική της ολικής τραστουζουμάμπης και του DM1 ήταν περιορισμένη και δεν ήταν κλινικά σχετική. Σε μη κλινικές μελέτες, οι καταβολίτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης συμπεριλαμβανομένων των DM1, Lys-MCC-DM1 και MCC-DM1 απεκκρίνονται κυρίως στη χολή με ελάχιστη αποβολή στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τραστουζουμάμπη εμτανσίνη, όταν χορηγήθηκε ενδοφλεβίως κάθε 3 εβδομάδες εμφάνισε γραμμική ΦΚ σε δόσεις, οι οποίες κυμαίνονταν από 2,4 σε 4,8 mg/kg. Οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν δόσεις μικρότερες από ή ίσες με 1,2 mg/kg είχαν ταχύτερη κάθαρση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η ηλικία δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης μεταξύ των ασθενών ηλικίας < 65 ετών (n = 577), των ασθενών ηλικίας 65-75 ετών (n = 78) και των ασθενών ηλικίας > 75 ετών (n = 16).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχει πραγματοποιηθεί επίσημη ΦΚ μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η κάθαρση κρεατινίνης δεν επηρέασε τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης CLcr 60 έως 89 mL/λεπτό, n = 254) ή μέτρια (CLcr 30 έως 59 mL/λεπτό, n = 53) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με αυτή σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 mL/λεπτό, n = 361). Τα δεδομένα φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως 29 mL/λεπτό) είναι περιορισμένα (n = 1), επομένως, δεν μπορούν να δοθούν συστάσεις για τη δοσολογία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το ήπαρ είναι το κύριο όργανο για την απομάκρυνση του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1. Η φαρμακοκινητική της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 αξιολογήθηκαν μετά τη χορήγηση 3,6 mg/kg τραστουζουμάμπης εμτανσίνης σε ασθενείς με HER2+ μεταστατικό καρκίνο μαστού με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10), ήπια (Child-Pugh A; n=10) και μέτρια (Child-Pugh B; n=8) ηπατική δυσλειτουργία.

• Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του DM1 και των καταβολιτών που περιέχουν DM1 (LysMCC-DM1 και MCC-DM1) ήταν χαμηλές και συγκρίσιμες μεταξύ των ασθενών με και χωρίς ηπατική δυσλειτουργία.
• Οι συστημικές εκθέσεις (AUC) στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη στον Κύκλο 1 σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περίπου 38% και 67% χαμηλότερες σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, αντίστοιχα. Η έκθεση στην τραστουζουμάμπη εμτανσίνη (AUC) στον Κύκλο 3 μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν εντός του εύρους που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη φαρμακοκινητική μελέτη και δεν έχουν συλλεχθεί φαρμακοκινητικά (ΦΚ) δεδομένα πληθυσμού σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. (Child-Pugh τάξη C).

Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί

Η ΦΚ ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η φυλή δεν φάνηκε να επηρεάζει τη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης. Καθώς οι περισσότερες ασθενείς στις κλινικές μελέτες της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης ήταν γυναίκες, η επίδραση του φύλου στη ΦΚ της τραστουζουμάμπης εμτανσίνης δεν αξιολογήθηκε επίσημα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, αναστολείς HER2, κωδικός ATC: L01FD03 ### Μηχανισμός δράσης Το Τραστουζουμάμπη,…