HOPPAS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ Κωδικός ATC: B01AC21

Μηχανισμός δράσης

Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη συστηματική αρτηριακή κυκλοφορία και αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Στα ζώα, οι αγγειοδιασταλτικές δράσεις μειώνουν το μεταφορτίο της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας και αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού. Η επίδραση της τρεπροστινίλης στην καρδιακή συχνότητα στα ζώα ποικίλλει ανάλογα με τη δόση. Δεν έχουν παρατηρηθεί μείζονες επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Μελέτες με υποδορίως χορηγούμενη τρεπροστινίλη Διεξήχθησαν δύο τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ με τρεπροστινίλη χορηγούμενη μέσω υποδόριας συνεχούς έγχυσης σε άτομα με σταθερή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Στις δύο αυτές δοκιμές, συμπεριλήφθηκαν συνολικά 469 ενήλικες: 270 παρουσίαζαν ιδιοπαθή ή κληρονομική πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ομάδα τρεπροστινίλης = 134 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 136 ασθενείς), 90 ασθενείς παρουσίαζαν πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (κυρίως σκληρόδερμα) (ομάδα τρεπροστινίλης = 41 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 49 ασθενείς) και 109 ασθενείς παρουσίαζαν πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια με αριστεροδεξιά διαφυγή (τρεπροστινίλη = 58 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 51 ασθενείς). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση απόσταση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ήταν 326 + 5 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε τρεπροστινίλη μέσω υποδόριας έγχυσης και 327 + 6 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Η δόση και των δύο συγκρινόμενων θεραπειών αυξήθηκε προοδευτικά κατά τη διάρκεια της μελέτης ανάλογα με τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και την κλινική ανοχή. Η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 εβδομάδες ήταν 9,3 ng/kg/λεπτό στην ομάδα τρεπροστινίλης και 19,1 ng/kg/λεπτό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση διακύμανση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία υπολογίστηκε στο συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών, ήταν -2 μέτρα ± 6,61 μέτρα στους ασθενείς που λάμβαναν τρεπροστινίλη και -21,8 μέτρα ± 6,18 μέτρα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα αυτά αντιπροσωπεύουν μια μέση θεραπευτική επίδραση που αξιολογήθηκε με τη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ίση με 19,7 μέτρα (p = 0,0064) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών. Οι μέσες μεταβολές σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές των αιμοδυναμικών παραμέτρων (μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAPm), της δεξιάς κολπικής πίεσης (RAP), της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR), του καρδιακού δείκτη (CI) και του φλεβικού κορεσμού οξυγόνου (SvO2)) έδειξαν ότι η τρεπροστινίλη είναι ανώτερη από το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση των σημείων και των συμπτωμάτων της πνευμονικής υπέρτασης (συγκοπή, ζάλη, θωρακικό άλγος, κόπωση και δύσπνοια) ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επιπλέον, η Βαθμολογία Δύσπνοιας-Κόπωσης και η Βαθμολογία Δύσπνοιας στην κλίμακα Borg βελτιώθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τρεπροστινίλη μετά από 12 εβδομάδες (p<0,0001). Η ανάλυση ενός συνδυασμένου κριτηρίου που συσχετίζει τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών) κατά 10% τουλάχιστον σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες, τη βελτίωση κατά τουλάχιστον μία τάξη κατά NYHA σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες και την απουσία επιδείνωσης της πνευμονικής υπέρτασης σε συνδυασμό με την απουσία θανάτου που αναφέρθηκε πριν από την εβδομάδα 12 για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών, έδειξε ότι το ποσοστό των ατόμων που ανταποκρίθηκαν στην τρεπροστινίλη ήταν 15,9% (37/233), ενώ 3,4% (8/236) των ατόμων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανταποκρίθηκε. Η ανάλυση υποομάδων του συνολικού πληθυσμού έδειξε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική επίδραση της τρεπροστινίλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, στον υποπληθυσμό των ατόμων με ιδιοπαθή ή κληρονομική πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (p=0,043), όχι όμως στον υποπληθυσμό των ατόμων με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με σκληρόδερμα ή συγγενή καρδιοπάθεια. Η επίδραση που παρατηρήθηκε στο κύριο τελικό σημείο (δηλαδή, η αλλαγή στην απόσταση βάδισης έξι λεπτών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας) ήταν μικρότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ιστορικές μεθόδους ελέγχου με βοσεντάνη, ιλοπρόστη και εποπροστενόλη. Δεν έχει διεξαχθεί καμία μελέτη, η οποία να συγκρίνει άμεσα την ενδοφλέβια έγχυση της τρεπροστινίλης και της εποπροστενόλης. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για παιδιά με ΠΑΥ. Δεν υπάρχουν δεδομένα από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με δραστικά συγκριτικά φάρμακα σε ασθενείς με ΠΑΥ.

Στους ανθρώπους, οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη είτε της υποδόριας είτε της ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη δόση σε ρυθμούς έγχυσης 2,5 έως 125 ng/kg/λεπτό. Η υποδόρια και η ενδοφλέβια χορήγηση τρεπροστινίλης κατέδειξε βιοϊσοδυναμία σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε δόση 10 ng/kg/λεπτό. Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής της αποβολής μετά από υποδόρια χορήγηση κυμάνθηκε από 1,32 έως 1,42 ώρες μετά από εγχύσεις διάρκειας 6 ωρών, 4,61 ώρες μετά από εγχύσεις διάρκειας 72 ωρών, και 2,93 ώρες μετά από εγχύσεις διάρκειας τουλάχιστον τριών εβδομάδων. Ο μέσος όγκος κατανομής για την τρεπροστινίλη κυμάνθηκε από 1,11 έως 1,22 l/kg, και η κάθαρση από το πλάσμα κυμάνθηκε από 586,2 έως 646,9 ml/kg/ώρα. Η κάθαρση είναι χαμηλότερη σε παχύσαρκους ασθενείς (ΔΜΣ > 30 kg/m2). Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ραδιενεργή [14C] τρεπροστινίλη, το 78,6% και το 13,4% της υποδόριας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, σε διάστημα 224 ωρών. Δεν παρατηρήθηκε κάποιος μεμονωμένος κύριος μεταβολίτης. Ανιχνεύθηκαν πέντε μεταβολίτες στα ούρα, σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 10,2% έως 15,5% της χορηγηθείσας δόσης. Αυτοί οι πέντε μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν ένα συνδυασμένο σύνολο 64,4%. Οι τρεις αποτελούν προϊόντα οξείδωσης της 3-υδροξυλοκτυλικής πλευρικής αλυσίδας, ένας είναι παράγωγο της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδική τρεπροστινίλη) και ένας δεν έχει ταυτοποιηθεί. Μόνο το 3,7% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωτη μητρική ουσία. Σε μια επταήμερη χρόνια φαρμακοκινητική μελέτη σε 14 υγιείς εθελοντές με δόσεις τρεπροστινίλης που κυμαίνονταν από 2,5 έως 15 ng/kg/λεπτό χορηγούμενες μέσω υποδόριας έγχυσης, οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση στο πλάσμα παρουσίασαν δύο κορυφές (στη 1 π.μ. και στις 10 π.μ., αντίστοιχα) και δύο ελάχιστα (στις 7 π.μ. και 4 μ.μ., αντίστοιχα). Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ήταν περίπου 20% έως 30% υψηλότερες από τις ελάχιστες συγκεντρώσεις. Μια μελέτη in vitro κατέδειξε ότι η τρεπροστινίλη δεν έχει ανασταλτικό δυναμικό στα ισοενζύμα του ανθρώπινου ηπατικού μικροσωμικού κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A). Επιπλέον, η χορήγηση τρεπροστινίλης δεν είχε επαγωγική δράση στην ηπατική μικροσωμική πρωτεΐνη, στη συνολική περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα (CYP) P450 ή στις δραστηριότητες των ισοενζύμων CYP1A, CYP2B και CYP3A. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την παρακεταμόλη (4 g/ημέρα) και τη βαρφαρίνη (25 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης. Μια μελέτη που διεξήχθη με βαρφαρίνη δεν έδειξε να υπάρχει εμφανής φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ τρεπροστινίλης και βαρφαρίνης. Ο μεταβολισμός της τρεπροστινίλης αφορά κυρίως το CYP2C8.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με πυλαία-πνευμονική υπέρταση και ήπια (n=4) ή μέτρια (n=5) ηπατική ανεπάρκεια, η τρεπροστινίλη σε υποδόρια δόση 10 ng/kg/λεπτό επί 150 λεπτά είχε AUC0-24 h που ήταν αυξημένη κατά 260% και 510%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ήταν μειωμένη έως και κατά 80% σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες (δείτε τη Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που χρήζουν αιμοκάθαρσης (n=8), η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 1 mg τρεπροστινίλης χορηγούμενης από του στόματος πριν και μετά την αιμοκάθαρση είχε ως αποτέλεσμα μια AUC0-inf που δεν ήταν σημαντικά τροποποιημένη σε σύγκριση με υγιή άτομα.