HOPPAS

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ Κωδικός ATC: B01A C21

Μηχανισμός δράσης

Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη συστηματική κυκλοφορία και αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Στα ζώα, η αγγειοδιασταλτική δράση ελαττώνει το μεταφορτίο της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας και αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού. Η επίδραση της τρεπροστινίλης στην καρδιακή συχνότητα στα ζώα ποικίλλει, ανάλογα με τη δόση. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή αγωγή.

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Μελέτες με υποδόρια χορηγούμενο Τρεπροστινίλη Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ με έλεγχο εικονικού φαρμάκου στις οποίες χορηγήθηκε το Τρεπροστινίλη (τρεπροστινίλη) μέσω υποδόριας συνεχούς έγχυσης σε ασθενείς με σταθερή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Στις δύο αυτές δοκιμές συμμετείχαν συνολικά 469 ενήλικες: 270 ασθενείς έπασχαν από ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ομάδα τρεπροστινίλης = 134 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 136 ασθενείς), 90 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (κυρίως σκληρόδερμα) (ομάδα τρεπροστινίλης = 41 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 49 ασθενείς) και 109 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια με αριστεροδεξιά διαφυγή (τρεπροστινίλη = 58 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 51 ασθενείς). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση απόσταση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ήταν 326 ± 5 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε τρεπροστινίλη μέσω υποδόριας έγχυσης και 327 ± 6 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Η δόση και των δύο συγκρινόμενων θεραπευτικών σχημάτων αυξήθηκε προοδευτικά κατά τη διάρκεια της μελέτης, ανάλογα με τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και την κλινική ανοχή. Η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 εβδομάδες ήταν 9,3 ng/kg/λεπτό στην ομάδα τρεπροστινίλης και 19,1 ng/kg/λεπτό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση απόκλιση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία υπολογίστηκε στο συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών, ήταν -2 ± 6,61 μέτρα στους ασθενείς που λάμβαναν τρεπροστινίλη και -21,8 ± 6,18 μέτρα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα αυτά αντιπροσωπεύουν μια μέση θεραπευτική δράση που υπολογίστηκε από την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης ίση με 19,7 μέτρα (p = 0,0064), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών. Η μέση μεταβολή σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές των αιμοδυναμικών παραμέτρων (μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAPm)), της δεξιάς κολπικής πίεσης (RAP), της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR), του καρδιακού δείκτη (CI) και του φλεβικού κορεσμού οξυγόνου (SvO2) έδειξαν ότι το Τρεπροστινίλη είναι ανώτερο από το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της πνευμονικής υπέρτασης (λιποθυμία, ζάλη, θωρακικό άλγος, κόπωση και δύσπνοια) ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επιπλέον, η βαθμολογία δύσπνοιας, κόπωσης και η βαθμολογία δύσπνοιας στην κλίμακα Borg βελτιώθηκαν σε ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία με Τρεπροστινίλη, μετά από 12 εβδομάδες (p<0,0001). Η ανάλυση ενός συνδυασμένου κριτηρίου το οποίο συσχετίζει τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών) κατά τουλάχιστον 10% σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες, τη βελτίωση κατά τουλάχιστον μία τάξη κατά NYHA σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες και την απουσία επιδείνωσης της πνευμονικής υπέρτασης σε συνδυασμό με τη μη αναφορά θανάτου μέχρι τη 12η εβδομάδα για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών έδειξε ότι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην τρεπροστινίλη ήταν 15,9% (37/233) ενώ η απόκριση των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 3,4% (8/236). Η ανάλυση υποομάδων του συνολικού πληθυσμού έδειξε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική δράση του Τρεπροστινίλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, στον υποπληθυσμό των ασθενών με ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (p=0,043), όχι όμως στον υποπληθυσμό των ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με σκληρόδερμα ή συγγενή καρδιοπάθεια.

Η επίδραση που παρατηρήθηκε στο κύριο τελικό σημείο (δηλαδή η αλλαγή στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας) ήταν μικρότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ιστορικές μεθόδους ελέγχου με βοζεντάνη, ιλοπρόστη και εποπροστενόλη. Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη η οποία να συγκρίνει άμεσα την ενδοφλέβια έγχυση του Τρεπροστινίλη και της εποπροστενόλης. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για παιδιά με ΠΑΥ. Δεν υπάρχουν στοιχεία από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με δραστικά συγκριτικά φάρμακα, σε ασθενείς με ΠΑΥ.

Στους ανθρώπους, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη της υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη δόση, σε ρυθμούς έγχυσης 2,5 έως 125 ng/kg/λεπτό.

Από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση του Τρεπροστινίλη επεδείχθη βιο-ισοδυναμία σε σταθερή κατάσταση σε δόση 10 ng/kg/λεπτό.

Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση μετά από υποδόρια χορήγηση κυμάνθηκε από 1,32 έως 1,42 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 6 ωρών, 4,61 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 72 ωρών και 2,93 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας τουλάχιστον τριών εβδομάδων. Ο μέσος όγκος κατανομής για την τρεπροστινίλη κυμάνθηκε από 1,11 έως 1,22 l/kg και η κάθαρση από το πλάσμα κυμάνθηκε από 586,2 έως 646,9 ml/kg/ώρα. Η κάθαρση είναι μικρότερη σε παχύσαρκους ασθενείς (BMI > 30 kg/m²).

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ραδιενεργή [14C] τρεπροστινίλη, το 78,6% και το 13,4% της υποδόριας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα εντός μιας περιόδου 224 ωρών. Δεν παρατηρήθηκε κάποιος κύριος μεταβολίτης. Ανιχνεύτηκαν πέντε μεταβολίτες στα ούρα, σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 10,2% έως 15,5% της χορηγηθείσας δόσης. Αυτοί οι πέντε μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν ένα συνολικό ποσοστό 64,4%. Οι τρεις αποτελούν προϊόντα οξείδωσης της 3-υδροξυλοκτυλικής πλευρικής αλυσίδας, ο ένας είναι παράγωγο της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδική τρεπροστινίλη) και ο τελευταίος δεν έχει ταυτοποιηθεί. Μόνο το 3,7% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωτη μητρική ουσία.

Σε μια 7ήμερη μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 14 υγιείς εθελοντές, οι οποίοι λάμβαναν Τρεπροστινίλη μέσω υποδόριας έγχυσης σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2,5 έως 15 ng/kg/λεπτό, οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα παρουσίασαν δύο κορυφές (στη 1 π.μ. και στις 10 π.μ.) και δύο ελάχιστα (στις 7 π.μ. και 4 μ.μ.). Οι συγκεντρώσεις κορυφής ήταν περίπου 20% έως 30% υψηλότερες από τις ελάχιστες συγκεντρώσεις.

Μια μελέτη in vitro έδειξε ότι η τρεπροστινίλη δεν έχει δράση αναστολής των ισοενζύμων του ανθρώπινου ηπατικού μικροσωμικού κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A). Επιπλέον, η χορήγηση τρεπροστινίλης δεν είχε επαγωγική δράση στην ηπατική μικροσωμική πρωτεΐνη, στη συνολική περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα (CYP) P 450 ή στη δραστικότητα των ισοενζύμων CYP1A, CYP2B και CYP3A. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την παρακεταμόλη (4 g/ημέρα) και τη βαρφαρίνη (25 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης. Μια μελέτη που διεξήχθη με βαρφαρίνη δεν έδειξε να υπάρχει εμφανής φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ τρεπροστινίλης και βαρφαρίνης.

Ο μεταβολισμός της τρεπροστινίλης αφορά κυρίως το CYP2C8.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με πυλαία-πνευμονική υπέρταση και ελαφρά (n=4) ή μέτρια (n=5) ηπατική ανεπάρκεια, το Τρεπροστινίλη σε υποδόρια δόση 10 ng/kg/λεπτό επί 150 λεπτά είχε AUC 0-24 h, το οποίο ήταν αυξημένο κατά 260% και 510%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ήταν μειωμένη έως και κατά 80% σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες (βλ. Δοσολογία).