IMATINIB TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01ΕΑ01

Μηχανισμός δράσης

Η ιματινίμπη είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης που αναστέλλει ισχυρά τη δράση της Bcr-Abl κινάσης της τυροσίνης (ΤΚ), καθώς επίσης και ΤΚ διαφόρων υποδοχέων: τον Kit, τον υποδοχέα για τον βλαστοκυτταρικό παράγοντα (SCF), τους υποδοχείς της περιοχής της δισκοϊδίνης (DDR1 και DDR2), τον υποδοχέα του παράγοντα διέγερσης αποικιών (CSF-1R) και τους υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων άλφα και βήτα (PDGFR-alpha και PDGFR-beta). Επιπλέον μπορεί να αναστείλει κυτταρικές διεργασίες που διαμεσολαβούνται από την ενεργοποίηση τέτοιων κινασών υποδοχέων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ιματινίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης ο οποίος αναστέλλει ισχυρά την Bcr-Abl κινάση της τυροσίνης σε επίπεδο in vitro, κυτταρικό και in vivo. Η χημική ένωση επιλεκτικά αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κυτταρικές σειρές θετικές για τη χρωμοσωμική μετατόπιση Bcr-Abl, όπως επίσης σε νεαρά λευχαιμικά κύτταρα ασθενών με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας και ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ).

In vivo, η χημική ένωση δείχνει αντινεοπλασματική δραστηριότητα ως μοναδικός παράγοντας σε μοντέλα ζώων που χρησιμοποιούνται κύτταρα όγκων θετικά στη χρωμοσωμική μετατόπιση Bcr-Abl.

Η ιματινίμπη είναι επίσης ένας αναστολέας των κινασών της τυροσίνης πρωτεϊνών του υποδοχέα PDGF-R για τον αυξητικό παράγοντα που παράγεται από τα αιμοπετάλια (PDGF), και c-Kit του βλαστοκυτταρικού παράγοντα (SCF) και αναστέλλει τις διαμεσολαβούμενες από τον PDGF και τον SCF κυτταρικές διεργασίες. In vitro, η ιματινίμπη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και επάγει την απόπτωση σε κύτταρα γαστρεντερικού στρωματικού όγκου (GIST), τα οποία εκφράζουν μια ενεργό kit μετάλλαξη. Στην παθογένεση των MDS/MPD, HES/CEL και DFSP, έχουν εμπλακεί η ιδιοσυστατική ενεργοποίηση του υποδοχέα PDGF ή των πρωτεϊνικών κινασών της τυροσίνης Abl ως αποτέλεσμα της σύντηξης με διαφορετικές συνεργατικές πρωτεΐνες ή της ιδιοσυστατικής παραγωγής PDGF. Η ιματινίμπη αναστέλλει τη διαδικασία μεταγωγής σήματος και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που προκαλείται από την απορυθμισμένη δραστικότητα των PDGFR και της κινάσης Abl.

Κλινικές μελέτες σε χρόνια μυελογενή λευχαιμία

• Η αποτελεσματικότητα της ιματινίμπης βασίζεται στα συνολικά ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης και στην επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου. Εκτός από τη νεοδιαγνωσθείσα χρόνια φάση της ΧΜΛ, δεν υπάρχουν ελεγχόμενες δοκιμές που να καταδεικνύουν κλινικό όφελος, όπως βελτίωση στα σχετιζόμενα με τη νόσο συμπτώματα ή αυξημένη επιβίωση.
• Τρεις μεγάλες, διεθνείς, ανοιχτού σχεδιασμού, μη ελεγχόμενες, φάσης ΙΙ μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με ΧΜΛ θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+) σε προχωρημένο στάδιο, σε βλαστική ή σε επιταχυνόμενη νόσο, με άλλες Ph+ λευχαιμίες ή με ΧΜΛ σε χρόνια φάση, στους οποίους προγενέστερη θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα (IFN) είχε αποβεί ανεπιτυχής. Μια μεγάλη, ανοιχτού σχεδιασμού, πολυκεντρική, διεθνής, τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙΙ μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΧΜΛ. Επιπλέον, παιδιά έλαβαν αγωγή σε δύο μελέτες φάσης Ι και σε μια μελέτη φάσης ΙΙ.
• Σε όλες τις κλινικές μελέτες το 38-40% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 60 ετών και το 10-12% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 70 ετών.

Χρόνια φάση, νεοδιαγνωσθείσα φάση

• Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ενήλικες ασθενείς: Σύγκριση ιματινίμπης (400 mg/ημέρα) με IFN + κυταραβίνη (Ara-C). Η ιματινίμπη έδειξε υψηλότερα ποσοστά αιματολογικής και κυτταρογενετικής ανταπόκρισης. Το εκτιμώμενο ποσοστό ασθενών χωρίς εξέλιξη της νόσου σε επιταχυνόμενη φάση ή σε βλαστική κρίση στους 84 μήνες ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της ιματινίμπης (92,5% έναντι 85,1%, p<0,001). Η εκτιμώμενη συνολική επιβίωση στους 84 μήνες ήταν 86,4% για την ιματινίμπη έναντι 83,3% για το IFN+Ara-C.
• Οι κλιμακώσεις δόσης από 400 mg σε 600 mg ή 800 mg ημερησίως ήταν επιτρεπτές. Σε 4 από 11 ασθενείς με απώλεια κυτταρογενετικής ανταπόκρισης που αύξησαν τη δόση στα 800 mg, οι 2 επανέκτησαν την ανταπόκριση.

Χρόνια φάση, Αποτυχία στην ιντερφερόνη

• Σε 532 ενήλικες ασθενείς με δόση έναρξης 400 mg, επιτεύχθηκε μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση στο 65% των ασθενών (πλήρης στο 53%). Πλήρης αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 95% των ασθενών.

Επιταχυνόμενη φάση

• Σε 235 ενήλικες ασθενείς (οι πρώτοι 77 με 400 mg, οι υπόλοιποι 158 με 600 mg), επιβεβαιωμένη αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 71,5%. Μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 27,7% (πλήρης στο 20,4%). Η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσους και η συνολική επιβίωση ήταν 22,9 και 42,5 μήνες αντίστοιχα για τους ασθενείς που έλαβαν 600 mg.

Μυελοειδής βλαστική κρίση

• Σε 260 ασθενείς, αιματολογική ανταπόκριση επιτεύχθηκε στο 31% των ασθενών (36% στους μη θεραπευθέντες, 22% στους προθεραπευθέντες). Το ποσοστό ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο με 600 mg (33%) έναντι 400 mg (16%).

Λεμφοειδής βλαστική κρίση

• Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών (n=10), το ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 70% με διάρκεια 2-3 μήνες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Σε δοκιμή φάσης Ι με 26 παιδιατρικούς ασθενείς, 44% επιτεύχθηκε πλήρης κυτταρογενετική ανταπόκριση και 33% μερική, για συνολικό MCyR 77% (δόσεις 260-570 mg/m2/ημέρα).
• Σε δοκιμή φάσης ΙΙ με 51 παιδιατρικούς ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα ΧΜΛ (340 mg/m2/ημέρα), CHR σε ποσοστό 78% μετά από 8 εβδομάδες, CCyR σε ποσοστό 65% και PCyR σε 16% (MCyR 81%).

Κλινικές μελέτες σε Ph+ ΟΛΛ

Νεοδιαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ

• Σε μελέτη (ADE10) σε ασθενείς > 55 ετών, η ιματινίμπη ως μονοθεραπεία οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό πλήρους αιματολογικής ανταπόκρισης (96,3% έναντι 50% με χημειοθεραπεία). Σε 9 από 11 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης με ιματινίμπη, επιτεύχθηκε πλήρης αιματολογική ανταπόκριση.
• Σε 4 μη ελεγχόμενες μελέτες (n=211), ιματινίμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία εφόδου οδήγησε σε πλήρη αιματολογική ανταπόκριση 93% και μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση 90%. Η επιβίωση ελεύθερη νόσου και η συνολική επιβίωση υπερέβησαν το 1 έτος.

Παιδιατρικός πληθυσμός

• Στη μελέτη I2301 (n=93, 1-22 ετών), ιματινίμπη (340 mg/m2/ημέρα) σε συνδυασμό με εντατική χημειοθεραπεία βελτίωσε την 4-ετών επιβίωση ελεύθερη συμβαμάτων (EFS) (69,6% έναντι 31,6% ιστορικών μαρτύρων). Η εκτιμώμενη 4-ετών συνολική επιβίωση (OS) ήταν 83,6% συγκριτικά με 44,8% στους ιστορικούς μάρτυρες.

Υποτροπιάζουσα/ανθεκτική Ph+ ΟΛΛ

• Ως μονοθεραπεία, οδήγησε σε αιματολογική ανταπόκριση 30% (9% πλήρης) και μέγιστη κυτταρογενετική ανταπόκριση 23% σε 53 αξιολογήσιμους ασθενείς. Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου κυμάνθηκε από 2,6 έως 3,1 μήνες και η διάμεση συνολική επιβίωση από 4,9 έως 9 μήνες.

Κλινικές μελέτες σε MDS/MPD

• Σε μελέτη φάσης ΙΙ (Β2225, n=7), 3 ασθενείς παρουσίασαν πλήρη αιματολογική ανταπόκριση (CHR) και 1 μερική (PHR). Τρεις από τους τέσσερις ασθενείς με ανιχνεύσιμες PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις ανέπτυξαν αιματολογική ανταπόκριση (2 CHR και 1 PHR).
• Σε μελέτη παρακολούθησης (L2401, n=23) με διάμεση δόση 264 mg για 7,2 έτη, CHR παρατηρήθηκε σε 20/23 (87%) ασθενείς, CCyR σε 9/23 (39,1%) και MR σε 11/23 (47,8%).
• Άλλοι 24 ασθενείς αναφέρθηκαν σε δημοσιεύσεις, με 21 να λαμβάνουν 400 mg/ημέρα. Από 11 ασθενείς με PDGFR γονιδιακές αναδιατάξεις, 9 CHR και 1 PHR.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε 4 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν 5 ασθενείς (3 μηνών - 4 ετών), όλοι με πλήρη αιματολογική ανταπόκριση, κυτταρογενετική ανταπόκριση και/ή κλινική ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε HES/CEL

• Σε μελέτη φάσης ΙΙ (Β2225, n=14) και 162 ασθενείς από δημοσιεύσεις, όλοι οι 65 θετικοί στην κινάση σύντηξης FIP1L1-PDGFRα ασθενείς, πέτυχαν CHR σταθερή για μήνες. Σε 21 από αυτούς, επιτεύχθηκε επίσης πλήρης μοριακή ύφεση.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν 3 ασθενείς (2-16 ετών), όλοι με πλήρη αιματολογική, κυτταρογενετική και/ή μοριακή ανταπόκριση.

Κλινικές μελέτες σε μη-εγχερήσιμο και/ή μεταστατικό GIST

• Σε μελέτη φάσης II (n=147), ασθενείς έλαβαν 400 mg ή 600 mg ημερησίως. Αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης: 66,7% μερική ανταπόκριση, 15,6% σταθεροποιημένη νόσος. Η διάμεση τιμή της συνολικής επιβίωσης δεν επιτεύχθηκε (εκτίμηση 68% στους 36 μήνες).
• Κλιμάκωση δόσης στα 800 mg: Σε 103 ασθενείς, 6 επιτεύχθηκε μερική ανταπόκριση και 21 σταθεροποίηση της νόσου (συνολικό κλινικό όφελος 26%).

Κλινικές μελέτες σε επικουρικό GIST

• Μελέτη φάσης ΙΙΙ (Ζ9001, n=773): Ιματινίμπη 400 mg/ημέρα για ένα χρόνο. Αύξησε σημαντικά την επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (RFS): 75% στους 38 μήνες στην ομάδα ιματινίμπης έναντι 20 μηνών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (HR = 0,398, p<0,0001). Κανένα όφελος δεν παρατηρήθηκε στις ομάδες χαμηλού και πολύ χαμηλού κινδύνου.
• Μελέτη φάσης ΙΙΙ (SSG XVIII/AIO, n=397): Σύγκριση 12 μηνών έναντι 36 μηνών θεραπείας με 400 mg/ημέρα. Θεραπεία 36 μηνών παρέτεινε σημαντικά την RFS (HR = 0,46, p<0,0001) και τη συνολική επιβίωση (OS) (HR = 0,45, p=0,0187).
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε 7 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν 17 ασθενείς (8-18 ετών), με μεικτές κλινικές εκβάσεις λόγω έλλειψης δεδομένων επιβεβαίωσης c-Kit ή PDGFR μεταλλάξεων.

Κλινικές μελέτες σε DFSP

• Μελέτη φάσης ΙΙ (Β2225, n=12): 9 από 12 ασθενείς ανταποκρίθηκαν (1 πλήρως, 8 μερικώς). Διάμεση διάρκεια θεραπείας 6,2 μήνες.
• Άλλοι 6 ασθενείς από δημοσιεύσεις: 5 ανταποκρίθηκαν (3 πλήρως, 2 μερικώς). Η μετατόπιση t(17:22)[(q22:q13)] ή το γονιδιακό της προϊόν ήταν παρόν σχεδόν σε όλους όσους ανταποκρίθηκαν.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε 3 δημοσιεύσεις αναφέρθηκαν 5 ασθενείς (νεογέννητα - 14 ετών), όλοι με μερική και/ή πλήρη ανταπόκριση.

Φαρμακοκινητική της ιματινίμπης

Η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων από 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στο πλάσμα αναλύθηκαν την 1η ημέρα και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα, όπου μέχρι τότε στις συγκεντρώσεις στο πλάσμα είχε επιτευχθεί σταθεροποιημένη κατάσταση.

Απορρόφηση

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα για τη μορφή του καψακίου είναι 98%. Η διατομική διακύμανση της AUC της ιματινίμπης στο πλάσμα ήταν υψηλή μετά από μία από στόματος δόση. Όταν χορηγήθηκε με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, το ποσοστό απορρόφησης της ιματινίμπης ήταν ελάχιστα μειωμένο (11% μείωση στη Cmax και επιμήκυνση του tmax κατά 1,5 ώρα), με μια μικρή μείωση στην AUC (7,4%) συγκριτικά με τις συνθήκες νηστείας. Δεν έχει διερευνηθεί η επίδραση προηγούμενης γαστρεντερικής επέμβασης στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Κατανομή

Βάσει in vitro πειραμάτων, σε συγκεντρώσεις ιματινίμπης που χρησιμοποιούνται κλινικά, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 95%, κυρίως με τη λευκωματίνη και την α-οξυγλυκοπρωτεΐνη και με μικρή σύνδεση με τη λιποπρωτεΐνη.

Βιομετασχηματισμός

Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης στον άνθρωπο είναι το Ν-απομεθυλιωμένο παράγωγο πιπεραζίνης, το οποίο επιδεικνύει in vitro παρόμοια δραστικότητα με τη μητρική ουσία. Η AUC στο πλάσμα για αυτόν το μεταβολίτη βρέθηκε να είναι μόνο το 16% της AUC για την ιματινίμπη. Η δέσμευση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι παρόμοια με αυτή της μητρικής ουσίας.

Η ιματινίμπη και ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης αντιστοιχούσαν από κοινού περίπου στο 65% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας (AUC(0-48h)). Η υπόλοιπη κυκλοφορούσα ραδιενέργεια αποτελείτο από έναν αριθμό δευτερεύοντων μεταβολιτών.

Τα αποτελέσματα in vitro έδειξαν ότι το CYP3A4 ήταν το κύριο ένζυμο P450 που καταλύει το βιομετασχηματισμό της ιματινίμπης στον άνθρωπο. Από μια ομάδα πιθανών συγχορηγούμενων θεραπειών (ακεταμινοφαίνη, ακυκλοβίρη, αλλοπουρινόλη, αμφοτερικίνη, κυταραβίνη, ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, υδροξυουρία, νορφλοξασίνη, πενικιλίνη V), μόνο η ερυθρομυκίνη (IC50 50 μΜ) και η φλουκοναζόλη (IC50 118 μΜ) έδειξαν αναστολή του μεταβολισμού της ιματινίμπης που μπορεί να έχει κλινική σημασία.

In vitro έχει δειχθεί ότι η ιματινίμπη είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας των υποστρωμάτων-δεικτών για τα CYP2C9, CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι τιμές Κi στα ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια ήταν 27, 7,5 και 7,9 μmol/l, αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιματινίμπης στο πλάσμα ασθενών είναι 2-4 μmol/l, επομένως μια αναστολή του διαμεσολαβούμενου από τα CYP2D6 και/ή CYP3A4/5 μεταβολισμού των συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι πιθανή. Η ιματινίμπη δεν παρενέβη στο βιομετασχηματισμό της 5- φθοριοουρακίλης αλλά ανέστειλε το μεταβολισμό της πακλιταξέλης ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής αναστολής του CYP2C8 (Ki=34,7 μM). Αυτή η τιμή Ki είναι κατά πολύ μεγαλύτερη από τα αναμενόμενα επίπεδα της ιματινίμπης στο πλάσμα ασθενών και επομένως δεν αναμένεται αλληλεπίδραση με τη συγχορήγηση είτε 5-φθοριοουρακίλης ή πακλιταξέλης και ιματινίμπης.

Αποβολή

Βάσει της ανάκτησης της(ων) ουσίας(ών) μετά από μια από στόματος δόση σεσημασμένης με 14C ιματινίμπης, περίπου το 81% της δόσης ανευρέθηκε εντός 7 ημερών στα κόπρανα (68% της δόσης) και στα ούρα (13% της δόσης). Η αμετάβλητη ιματινίμπη αντιστοιχούσε στο 25% της δόσης (5% στα ούρα, 20% στα κόπρανα), το υπόλοιπο ήταν μεταβολίτες.

Φαρμακοκινητική στο πλάσμα

Μετά την από στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο t1/2 ήταν περίπου 18 ώρες, υποδηλώνοντας ότι η δοσολογία μια φορά την ημέρα είναι η κατάλληλη. Η αύξηση στη μέση AUC με αυξανόμενη δόση ήταν γραμμική και ανάλογη της δόσης στο εύρος από 25-1.000 mg ιματινίμπης μετά την από στόματος χορήγηση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην κινητική της ιματινίμπης σε επαναλαμβανόμενη δοσολογία και η συσσώρευση ήταν 1,5-2,5 φορές σε σταθεροποιημένη κατάσταση, όταν χορηγήθηκε μία φορά την ημέρα.

Φαρμακοκινητική σε ασθενείς με GIST

Σε ασθενείς με GIST, η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 1,5 φορές υψηλότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ΧΜΛ για την ίδια δοσολογία (400 mg ημερησίως). Βάσει προκαταρκτικής φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με GIST, τρεις μεταβλητές (λευκωματίνη, λευκά αιμοσφαίρια και χολερυθρίνη) ανευρέθησαν να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τη φαρμακοκινητική της ιματινίμπης. Οι μειωμένες τιμές της λευκωματίνης προκάλεσαν μειωμένη κάθαρση (CL/f) και τα υψηλότερα επίπεδα των λευκών αιμοσφαιρίων οδήγησαν σε μείωση του CL/f. Ωστόσο, αυτές οι συσχετίσεις δεν είναι αρκούντως έντονες για να δικαιολογήσουν ρύθμιση της δόσης. Σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, η παρουσία ηπατικών μεταστάσεων θα μπορούσε δυνητικά να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και μειωμένο μεταβολισμό.

Φαρμακοκινητική στον πληθυσμό

Βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε ασθενείς με ΧΜΛ, υπήρξε μια μικρή επίδραση της ηλικίας στον όγκο κατανομής (12% αύξηση σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών). Αυτή η αλλαγή δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σημαντική. Η επίδραση του σωματικού βάρους στην κάθαρση της ιματινίμπης είναι τέτοια ώστε για ένα ασθενή που ζυγίζει 50 kg, η μέση κάθαρση αναμένεται να είναι 8,5 l/ώρα, ενώ για έναν ασθενή που ζυγίζει 100 kg, η κάθαρση θα αυξηθεί στα 11,8 l/ώρα. Αυτές οι αλλαγές δεν θεωρούνται επαρκείς ώστε να δικαιολογήσουν ρύθμιση της δόσης με βάση τα kg του σωματικού βάρους. Το φύλο δεν επηρεάζει την κινητική της ιματινίμπης.

Φαρμακοκινητική σε παιδιά

Όπως και σε ενήλικες ασθενείς, η ιματινίμπη απορροφήθηκε ταχέως μετά από την από στόματος χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς τόσο σε μελέτες φάσης Ι όσο και σε μελέτες φάσης ΙΙ. Με τη χορήγηση δόσης 260 και 340 mg/m2/ημέρα σε παιδιά και εφήβους επιτεύχθηκε παρόμοια έκθεση, αντιστοίχως, όπως με τις δόσεις 400 mg και 600 mg σε ενήλικες ασθενείς. Η σύγκριση της AUC(0-24) την ημέρα 8 και την ημέρα 1 σε δόση 340 mg/m2/ημέρα αποκάλυψε συσσώρευση του φαρμάκου κατά 1,7 φορές μετά από χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μια φορά την ημέρα.

Με βάση συγκεντρωτική φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικές διαταραχές (ΧΜΛ, Ph+ ΟΛΛ, ή άλλες αιματολογικές διαταραχές που αντιμετωπίζονται με ιματινίμπη), η κάθαρση της ιματινίμπης αυξάνει με την αύξηση της επιφάνειας σώματος (BSA). Μετά τη διόρθωση για την επίδραση της BSA, και άλλα δημογραφικά στοιχεία όπως η ηλικία, το σωματικό βάρος και ο δείκτης μάζας σώματος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην ιματινίμπη. Η ανάλυση επιβεβαίωσε ότι η έκθεση στην ιματινίμπη παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν 260 mg/m2 μία φορά την ημέρα (χωρίς υπέρβαση των 400 mg μία φορά ημερησίως) ή 340 mg/m2 μία φορά την ημέρα (χωρίς υπέρβαση των 600 mg μία φορά ημερησίως) ήταν παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς που έλαβαν ιματινίμπη 400 mg ή 600 mg μία φορά ημερησίως.

Λειτουργική βλάβη οργάνων

Η ιματινίμπη και οι μεταβολίτες της δεν απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό μέσω του νεφρού.

• Νεφρική δυσλειτουργία: Ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρικής δυσλειτουργία φαίνεται να παρουσιάζουν στο πλάσμα μια μεγαλύτερη έκθεση από ότι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (περίπου 1,5 έως 2 φορές, αντιστοιχεί σε 1,5 φορά αύξηση της AGP). Η νεφρική απέκκριση αντιπροσωπεύει μόνο μια ήσσονος σημασίας οδό αποβολής της ιματινίμπης.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Αν και τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής ανάλυσης έδειξαν ότι υπάρχει μια σημαντική διατομική μεταβλητότητα, η μέση έκθεση στην ιματινίμπη δεν αυξήθηκε σε ασθενείς με ποικίλους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς της τυροσινικής κινάσης BCR-ABL, κωδικός ATC: L01ΕΑ01 ### Μηχανισμός δράσης Η ιματινίμπη είναι ένα μικρό μόριο αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης που αναστέλλει…

Φαρμακοκινητική της ιματινίμπης Η φαρμακοκινητική της ιματινίμπης έχει εκτιμηθεί σε ένα εύρος δόσεων από 25 έως 1.000 mg. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στο πλάσμα αναλύθηκαν την 1η ημέρα και είτε την 7η ημέρα είτε την 28η ημέρα, όπου μέχρι τότε στις…