IMRALDI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, Αναστολείς του Παράγοντα Νέκρωσης Όγκων α (TNF-α). Κωδικός ATC: L04AB04 Το Αδαλιμουμάμπη είναι ένα βιοομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων http://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Η αδαλιμουμάμπη προσδένεται ειδικά στον TNF και εξουδετερώνει τη βιολογική λειτουργία του TNF παρεμποδίζοντας την αλληλεπίδρασή του με τους p55 και p75 υποδοχείς ΤΝF στη επιφάνεια των κυττάρων. Η αδαλιμουμάμπη τροποποιεί επίσης τις βιολογικές ανταποκρίσεις που επάγονται ή ρυθμίζονται από τον TNF, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στα επίπεδα των μορίων προσκόλλησης που ευθύνονται για τη μετακίνηση των λευκοκυττάρων (ELAM-1, VCAM-1 και ICAM-1 με ένα IC50 των 0,1-0,2 nM).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μετά τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη, παρατηρήθηκε μια ταχεία μείωση των επιπέδων των δεικτών της οξείας φάσεως της φλεγμονής (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP) και ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ESR)) και των κυτοκινών του ορού (IL-6), συγκριτικά με τα επίπεδα που παρατηρήθηκαν πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Τα επίπεδα ορού των μέταλλο-πρωτεϊνασών της μεσοκυττάριας ουσίας (ΜΜΡ-1 και ΜΜΡ-3) που προκαλούν ανακατασκευή του ιστού που ευθύνεται για την καταστροφή του χόνδρου μειώθηκαν επίσης μετά τη χορήγηση της αδαλιμουμάμπης. Οι ασθενείς που έλαβαν το adalimumab παρουσίασαν συνήθως βελτίωση των αιματολογικών σημείων της χρόνιας φλεγμονής. Επίσης, παρατηρήθηκε μία ταχεία μείωση των επιπέδων της CRP σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn, ελκώδη κολίτιδα και διαπυητική ιδρωταδενίτιδα μετά τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη. Σε ασθενείς με νόσο του Crohn παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού των κυττάρων που εκφράζουν δείκτες φλεγμονής στο παχύ έντερο συμπεριλαμβανομένης σημαντικής μείωσης της έκφρασης του TNFα. Ενδοσκοπικές μελέτες του εντερικού βλεννογόνου έδειξαν στοιχεία επούλωσης του βλεννογόνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ρευματοειδής αρθρίτιδα Η αδαλιμουμάμπη αξιολογήθηκε σε πάνω από 3.000 ασθενείς σε όλες τις κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αδαλιμουμάμπη αξιολογήθηκαν σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές και καλώς ελεγχόμενες μελέτες. Μερικοί ασθενείς έλαβαν το φάρμακο για περίοδο μέχρι 120 μήνες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στις μελέτες RA Ι, ΙΙ και ΙΙΙ και το δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη RA IV ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση κατά ACR 20 στην εβδομάδα 24 ή 26. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη RA V ήταν το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν ανταπόκριση κατά ACR 50 στην εβδομάδα 52. Η Μελέτη ΙΙΙ και V είχαν ένα επιπρόσθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο κατά την Εβδομάδα 52, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου (βάσει των ακτινολογικών ευρημάτων). Η μελέτη RA ΙΙΙ είχε επίσης ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο τις αλλαγές στην ποιότητα ζωής. Στις μελέτες RA I-IV, όλα τα μεμονωμένα στοιχεία των ανταποκρίσεων σύμφωνα με το ACR (αριθμός επώδυνων και διογκωμένων αρθρώσεων, αξιολόγηση της δραστηριότητας της νόσου και του άλγους από τον γιατρό και τον ασθενή, τιμές δείκτη ανικανότητας (HAQ) και επίπεδα CRP (mg/dl)) βελτιώθηκαν στις 24 ή 26 εβδομάδες έναντι του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη RA ΙΙΙ, οι βελτιώσεις αυτές διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 52 εβδομάδων. Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για τη μελέτη RA ΙΙΙ, οι περισσότεροι ασθενείς που είχαν ACR ανταπόκριση διατήρησαν την ανταπόκριση όταν παρακολουθήθηκαν μέχρι και 10 χρόνια. Στις μελέτες RA Ι-ΙV, οι ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη πέτυχαν στατιστικά σημαντικές ACR 20 και 50 ανταποκρίσεις συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο για μια περίοδο μιας έως δύο εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.

Ακτινολογική ανταπόκριση Στη μελέτη RA ΙΙΙ, οι ασθενείς που λάμβαναν adalimumab/MTX έδειξαν σημαντικά μικρότερη ακτινολογική επιδείνωση από τους ασθενείς που λάμβαναν ΜΤΧ ως μονοθεραπεία στους 6 και 12 μήνες. Στη μελέτη RA V, το ποσοστό ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη ήταν σημαντικά υψηλότερο στη θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης/μεθοτρεξάτης (63,8% και 61,2% αντιστοίχως) συγκριτικά με τη μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία (37,4% και 33,5% αντιστοίχως, p < 0,001) και με το αδαλιμουμάμπη ως μονοθεραπεία (50,7%, p < 0,002 και 44,5%, p < 0,001 αντιστοίχως).

Ποιότητα ζωής και λειτουργικότητα Όλες οι δόσεις /σχήματα της αδαλιμουμάμπης στις τέσσερις μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο δείκτη ανικανότητας του HAQ από την αρχή της θεραπείας μέχρι το Μήνα 6 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο και το ίδιο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στη μελέτη RA ΙΙΙ κατά την εβδομάδα 52. Στη μελέτη RA ΙΙΙ, οι περισσότεροι ασθενείς που πέτυχαν βελτίωση της λειτουργικότητας και συνέχισαν τη θεραπεία διατήρησαν τη βελτίωση έως και την εβδομάδα 520 (120 μήνες) ανοικτής θεραπείας.

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα Στη μελέτη ΑΣ Ι με 315 ασθενείς, τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Σημαντική ανταπόκριση αρχικά παρατηρήθηκε στην εβδομάδα 2 και διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε αδαλιμουμάμπη είχαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στην εβδομάδα 12, η οποία διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 24 και στο SF36 και στο Αnkylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).

Αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά ευρήματα αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας (ΑΣ) Στη Μελέτη nr-axSpA I, η αδαλιμουμάμπη 40 mg χορηγούμενο κάθε δεύτερη εβδομάδα μελετήθηκε σε 185 ασθενείς. Τα αποτελέσματα της Εβδομάδας 12 έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της ενεργού μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένης αξονικής σπονδυλαρθρίτιδας στους ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης, με τη θεραπεία με αδαλιμουμάμπη η βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων διατηρήθηκε έως την εβδομάδα 156.

Ποιότητα ζωής και λειτουργικότητα Η αδαλιμουμάμπη παρουσίασε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση στο συνολικό αποτέλεσμα του HAQ-S και στο αποτέλεσμα σωματικής παραμέτρου του SF-36 (PCS) από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Ψωριασική αρθρίτιδα Η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη μείωσε το ρυθμό της εξέλιξης της δομικής βλάβης των περιφερικών αρθρώσεων συγκρινόμενη με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Οι ανταποκρίσεις κατά ACR διατηρήθηκαν στην ανοιχτή μελέτη επέκτασης για περίοδο μέχρι 136 εβδομάδες. Η βελτιωμένη λειτουργικότητα συνεχίστηκε κατά τη διάρκεια της ανοικτής μελέτης επέκτασης μέχρι την εβδομάδα 136.

Ψωρίαση Στις Μελέτες Ψωρίασης Ι και ΙΙ, ένα πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 από τα αρχικά επίπεδα μέχρι την εβδομάδα 16. Στη μελέτη Ψωρίασης Ι, το 28% των ασθενών που είχαν ανταπόκριση PASI 75 και επανατυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 33 σε σχέση με το 5% των ασθενών οι οποίοι συνέχισαν με αδαλιμουμάμπη, p< 0,001, εμφάνισαν “απώλεια επαρκούς ανταπόκρισης”. Τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά PASI 75 και PGA καθαρό ή ελάχιστο ήταν 74,7% και 59,0% αντίστοιχα μετά από επιπλέον 108 εβδομάδες ανοικτής θεραπείας (συνολικά 160 εβδομάδες). Σημαντικές βελτιώσεις στην εβδομάδα 16 επιτεύχθηκαν στο DLQI (Dermatology Life Quality Index). Στη μελέτη Ι, οι βελτιώσεις στις σωματικές και ψυχολογικές παραμέτρους του SF-36 ήταν επίσης σημαντικές.

Διαπυητική ιδρωταδενίτιδα Την εβδομάδα 12, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη πέτυχε HiSCR έναντι αυτών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών της μελέτης HS-ΙΙ παρουσίασαν κλινικά σημαντική μείωση του συνδεόμενου με τη διαπυητική ιδρωταδενίτιδα άλγους. Μεγαλύτερη βελτίωση κατά την εβδομάδα 12 παρουσιάστηκε στην ειδική για το δέρμα σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (DLQI).

Νόσος του Crohn Η επαγωγή της κλινικής ύφεσης αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες, τη μελέτη CD I (CLASSIC I) και τη μελέτη CD II (GAIN). Η διατήρηση της κλινικής ύφεσης αξιολογήθηκε στη μελέτη CD III (CHARM). Στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία του ειδικού ερωτηματολογίου για τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου (ΙΒDQ) επιτεύχθηκε την εβδομάδα 4.

Ελκώδης κολίτιδα Ασθενείς που άρχισαν τη θεραπεία με 160/80 mg αδαλιμουμάμπης πέτυχαν κλινική ύφεση έναντι του εικονικού φαρμάκου την εβδομάδα 8 σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά. Στη μελέτη UC-ΙΙ, η θεραπεία με αδαλιμουμάμπη οδήγησε σε βελτίωση της βαθμολογίας στο Ερωτηματολόγιο για τη Φλεγμονώδη Νόσο του Εντέρου (IBDQ).

Ραγοειδίτιδα Τα αποτελέσματα και από τις δύο μελέτες έδειξαν στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου αποτυχίας της θεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη έναντι των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Και οι δύο μελέτες έδειξαν μια πρώιμη και παρατεταμένη επίδραση της αδαλιμουμάμπης επί του ποσοστού αποτυχίας της θεραπείας έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το adalimumab υπερίσχυσε αριθμητικά στην πλειονότητα των επιμέρους βαθμολογιών του NEI VFQ-25.

Ανοσογονικότητα Ενδέχεται να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του adalimumab κατά τη διάρκεια της θεραπείας με adalimumab. Ο σχηματισμός αντισωμάτων έναντι του adalimumab συνδέεται με αυξημένη κάθαρση και μειωμένη αποτελεσματικότητα του adalimumab. Δεν υπάρχει εμφανής συσχετισμός μεταξύ της παρουσίας των αντισωμάτων αέναντι του adalimumab και της εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (pJIA) Οι ανταποκρίσεις κατά PedACR 30/50/70/90 διατηρήθηκαν μέχρι και έξι χρόνια στη φάση OLE σε ασθενείς που έλαβαν αδαλιμουμάμπη. Οι ανταποκρίσεις στο σύνολό τους ήταν γενικά καλύτερες και λιγότεροι ασθενείς ανέπτυξαν αντισώματα όταν έλαβαν θεραπεία συνδυασμού αδαλιμουμάμπης και μεθοτρεξάτης συγκριτικά με την αδαλιμουμάμπη σε μονοθεραπεία.

Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα Η βελτίωση του αριθμού των ενεργών αρθρώσεων με αρθρίτιδα διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια της περιόδου ανοιχτής θεραπείας έως την εβδομάδα 156.

Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας Την εβδομάδα 16, περισσότεροι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε adalimumab 0,8 mg/kg εμφάνισαν ανταπόκριση (π.χ., PASI 75) σε σχέση με εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν σε 0,4 mg/kg κάθε δεύτερη εβδομάδα ή σε ΜΤΧ.

Εφηβική διαπυητική ιδρωταδενίτιδα Η αποτελεσματικότητα της αδαλιμουμάμπης για τη θεραπεία των εφήβων ασθενών με HS προβλέπεται με βάση την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα και τη σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης σε ενήλικες ασθενείς με HS.

Παιδιατρική νόσος του Crohn Στατιστικά και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από την Έναρξη παρατηρήθηκαν επίσης και στις δύο ομάδες θεραπείας για παραμέτρους ποιότητας ζωής (συμπεριλαμβανομένης της IMPACT III).

Παιδιατρική ελκώδης κολίτιδα Για τις ομάδες που λάμβαναν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη, παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές βελτιώσεις από τις αρχικές τιμές όσον αφορά την IMPACT III και τις βαθμολογίες παραγωγικότητας στην εργασία και αδυναμίας διεκπεραίωσης δραστηριοτήτων (WPAI) κατά τον φροντιστή.

Παιδιατρική Ραγοειδίτιδα Η αδαλιμουμάμπη μείωσε σημαντικά τον χρόνο έως την αποτυχία της θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (P < 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας ήταν 24,1 εβδομάδες για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, ενώ ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδαλιμουμάμπη δεν μπορεί να εκτιμηθεί.

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά από υποδόρια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανομή του adalimumab ήταν αργή και με επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αδαλιμουμάμπης που υπολογίσθηκε σε τρεις μελέτες μετά από μια υποδόρια εφάπαξ δόση των 40 mg ήταν 64%. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση δόσεων που κυμαίνονται από 0,25 έως 10 mg/kg, οι συγκεντρώσεις ήταν ανάλογες της δόσης. Μετά από δόσεις 0,5 mg/kg (~40 mg), οι καθάρσεις κυμάνθηκαν από 11 έως 15 ml/ώρα, ο όγκος κατανομής (Vss) κυμαινόταν από 5 έως 6 λίτρα και η μέση τελική φάση ημιζωής ήταν περίπου δυο εβδομάδες. Οι συγκεντρώσεις της αδαλιμουμάμπης στο αρθρικό υγρό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα κυμαινόταν από 3-196% εκείνων του ορού. Μετά από υποδόρια χορήγηση 40 mg αδαλιμουμάμπης ανά δεύτερη εβδομάδα σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 5 μg/ml (άνευ συγχορηγούμενης μεθοτρεξάτης) και 8 έως 9 μg/ml (με παράλληλη χορήγηση μεθοτρεξάτης), αντίστοιχα. Τα ελάσσονα επίπεδα της αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη δόση μετά από υποδόρια δόση των 20, 40 και 80 mg ανά δεύτερη εβδομάδα και ανά εβδομάδα. Μετά από χορήγηση 24 mg/m2 (μέγιστο των 40 mg) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ) ηλικίας 4 έως 17 ετών οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση (τιμές μέτρησης από την εβδομάδα 20 έως την 48) της συγκέντρωσης της αδαλιμουμάμπης στον ορό ήταν 5,6 ±5,6 μg/ml (102% CV) για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 10,9 ±5,2 μg/ml (47,7% CV) με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης. Σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (JIA) ηλικίας 2 έως <4 ετών ή ηλικίας 4 ετών και άνω με σωματικό βάρος <15 kg και έλαβαν δόση αδαλιμουμάμπης 24 mg/m2, οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση ήταν 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV) για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV) με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης. Μετά τη χορήγηση 24 mg/m2 (μέχρι 40 mg μέγιστη δόση) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ασθενείς με αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα, ηλικίας 6 έως 17 ετών, οι μέσες κατώτερες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό σε σταθερή κατάσταση (τιμές που μετρώνται κατά την εβδομάδα 24) ήταν 8,8 ± 6,6 μg/ml για την αδαλιμουμάμπη χωρίς συγχορήγηση μεθοτρεξάτης και 11,8 ± 4,3 μg/ml με συγχορήγηση μεθοτρεξάτης. Μετά τη χορήγηση 40 mg αδαλιμουμάμπη μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε ενήλικες ασθενείς με μη-ακτινολογικά επιβεβαιωμένη αξονική σπονδυλαρθρίτιδα, η μέση (± SD) συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση την Εβδομάδα 68 ήταν 8,0 ± 4,6 μg/ml. Σε ενήλικες ασθενείς με ψωρίαση, η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 5 μg/ml κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μονοθεραπεία αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα. Μετά τη χορήγηση 0,8 mg/kg (μέγιστο των 40 mg) μέσω υποδόριας έγχυσης κάθε δεύτερη εβδομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας, η μέση (± SD) συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση αδαλιμουμάμπης ήταν περίπου 7,4 ± 5,8 μg/ml (79% CV). Σε ενήλικες ασθενείς με διαπυητική ιδρωταδενίτιδα, μία δόση 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως 80 mg την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 7 με 8 μg/ml την εβδομάδα 2 και την εβδομάδα 4. Η μέση συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση την εβδομάδα 12 έως την εβδομάδα 36 ήταν περίπου 8 με 10 μg/ml κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αδαλιμουμάμπη 40 mg κάθε εβδομάδα. Η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς με εφηβική HS προβλέφθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα πληθυσμού και προσομοίωση με βάση τη φαρμακοκινητική στις διάφορες ενδείξεις σε άλλους παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιατρική ψωρίαση, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, παιδιατρική νόσος του Crohn, και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα). To συνιστώμενο για την εφηβική HS δοσολογικό σχήμα είναι 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα. Δεδομένου ότι η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη μπορεί να επηρεάζεται από το μέγεθος του σώματος, οι έφηβοι με μεγαλύτερο σωματικό βάρος και ανεπαρκή ανταπόκριση μπορεί να ωφεληθούν από τη λήψη της συνιστώμενης για τους ενήλικες δόση των 40 mg κάθε εβδομάδα. Σε ασθενείς με νόσο του Crohn, η δόση εφόδου 80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως 40 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 5,5 μg/ml κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου. Μία δόση εφόδου 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 και ακολούθως 80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 12 μg/ml κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου. Μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση της τάξης των 7 μg/ml παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με νόσο του Crohn οι οποίοι έλαβαν δόση συντήρησης 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο του Crohn, η αρχική δόση ανοιχτής χορήγησης (open-label) αδαλιμουμάμπης ήταν 160/80 mg ή 80/40 mg τις εβδομάδες 0 και 2, αντίστοιχα, εξαρτώμενη από ένα ανώτερο όριο σωματικού βάρους των 40 kg. Την εβδομάδα 4, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε στην Τυπική Δόση (40/20 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) ή στην Χαμηλή Δόση (20/10 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα) σε ομάδες θεραπείας συντήρησης με βάση το σωματικό τους βάρος. Οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό που επιτεύχθηκαν την εβδομάδα 4 ήταν 15,7 ± 6,6 µg/ml για ασθενείς ≥ 40 kg (160/80 mg) και 10,6 ± 6,1 µg/ml για ασθενείς < 40 kg (80/40 mg). Για ασθενείς που έμειναν στην τυχαιοποιημένη θεραπεία τους, οι μέσες (± SD) ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 52 ήταν 9,5 ± 5,6 µg/ml για την ομάδα Τυπικής Δόσης και 3,5 ± 2,2 µg/ml για την ομάδα Χαμηλής Δόσης. Οι μέσες ελάχιστες συγκεντρώσεις διατηρήθηκαν σε ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν αδαλιμουμάμπη κάθε δεύτερη εβδομάδα για 52 εβδομάδες. Σε ασθενείς για τους οποίους η δόση διαμορφώθηκε από κάθε δεύτερη εβδομάδα σε εβδομαδιαίο σχήμα, η μέση (± SD) συγκέντρωση adalimumab στον ορό κατά την εβδομάδα 52 ήταν 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, εβδομαδιαία) και 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, εβδομαδιαία). Σε ενήλικες ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, μία δόση εφόδου των 160 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0 ακολουθούμενη από 80 mg ς την εβδομάδα 2 επιτυγχάνει ελάχιστες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης στον ορό περίπου 12 µg/ml κατά τη διάρκεια της περιόδου επαγωγής. Τα μέσα κατώτερα επίπεδα που παρατηρήθηκαν σε σταθερή κατάσταση είναι περίπου 8 µg/ml σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα που έλαβαν δόση συντήρησης 40 mg αδαλιμουμάμπης κάθε δεύτερη εβδομάδα. Μετά την υποδόρια χορήγηση δόσης βάσει βάρους σώματος 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε δεύτερη εβδομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, η μέση κατώτερη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση της αδαλιμουμάμπης στον ορό ήταν 5,01±3,28 μg/ml την Εβδομάδα 52. Για τους ασθενείς που λάμβαναν 0,6 mg/kg (μέγιστη δόση 40 mg) κάθε εβδομάδα, η μέση (±SD) κατώτερη συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση της αδαλιμουμάμπης στον ορό ήταν 15,7±5,60 μg/ml την Εβδομάδα 52. Σε ενήλικες ασθενείς με ραγοειδίτιδα, μια δόση εφόδου 80 mg αδαλιμουμάμπης την εβδομάδα 0, ακολουθούμενη από 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα ξεκινώντας την εβδομάδα 1, οδήγησε σε μέσες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης περίπου 8 με 10 μg/ml. Η έκθεση σε αδαλιμουμάμπη σε ασθενείς με παιδιατρική ραγοειδίτιδα προβλέφθηκε χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητικά μοντέλα πληθυσμού και προσομοίωση με βάση τη φαρμακοκινητική στις διάφορες ενδείξεις σε άλλους παιδιατρικούς ασθενείς (παιδιατρική ψωρίαση, νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα, παιδιατρική νόσος του Crohn, και αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση δόσης εφόδου σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών. Οι προβλεπόμενες εκθέσεις συνιστούν ότι ελλείψει μεθοτρεξάτης, μια δόση εφόδου μπορεί να οδηγήσει σε μια αρχική αύξηση συστημικής έκθεσης. Η φαρμακοκινητική και φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική μοντελοποίηση και προσομοίωση του πληθυσμού προέβλεψαν συγκρίσιμη έκθεση στην αδαλιμουμάμπη και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 80 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα όταν συγκρίνονταν με τη θεραπεία των 40 mg κάθε εβδομάδα (περιλαμβανομένων των ενηλίκων ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, διαπυητική ιδρωταδενίτιδα, ελκώδη κολίτιδα, νόσο του Crohn, ασθενείς με εφηβική διαπυητική ιδρωταδενίτιδα και παιδιατρικούς ασθενείς σωματικού βάρους ≥ 40 kg με νόσο του Crohn και ελκώδη κολίτιδα).

Σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης στον παιδιατρικό πληθυσμό

Βάσει των δεδομένων από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με JIA (pJIA και ERA), η σχέση έκθεσης- ανταπόκρισης μεταξύ συγκέντρωσης πλάσματος και ανταπόκρισης PedACR 50 τεκμηριώθηκε. Η φαινομενική συγκέντρωση πλάσματος αδαλιμουμάμπης που οδηγεί στο ήμισυ της μέγιστης πιθανότητας PedACR 50 ανταπόκρισης ήταν 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Η σχέση έκθεσης-ανταπόκρισης μεταξύ συγκέντρωσης αδαλιμουμάμπης και αποτελεσματικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή χρόνια ψωρίαση κατά πλάκας τεκμηριώθηκαν για την PASI 75 και το PGA καθαρό ή ελάχιστο, αντιστοίχως. H PASI 75 και το PGA καθαρό ή ελάχιστο αυξήθηκαν με αυξανόμενες συγκεντρώσεις αδαλιμουμάμπης, με παρόμοιο φαινομενικό EC50 4,5 μg/ml περίπου (95% CI 0,4-47,6 και 1,9-10,5, αντιστοίχως).

Αποβολή

Οι φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού βάσει δεδομένων από 1.300 και άνω ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν μια τάση για αυξημένη φαινομενική κάθαρση της αδαλιμουμάμπης όσο αυξάνεται το σωματικό βάρος. Μετά από προσαρμογή στη διαφοροποίηση του σωματικού βάρους, του γένους και της ηλικίας φαίνεται οι παράγοντες αυτοί να έχουν μικρή επίδραση στην κάθαρση της αδαλιμουμάμπης. Παρατηρήθηκε ότι τα επίπεδα της ελεύθερης αδαλιμουμάμπης στον ορό (μη δεσμευμένα στα αντισώματα έναντι της αδαλιμουμάμπης, AAA) ήταν χαμηλότερα στους ασθενείς με μετρήσιμα ΑΑΑ.

Ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια Η αδαλιμουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια.

Απορρόφηση και κατανομή Μετά από υποδόρια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης των 40 mg, η απορρόφηση και η κατανομή του adalimumab ήταν αργή και με επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στον ορό στις 5 ημέρες μετά από τη χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα…