LORFAST

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA01

Μηχανισμός δράσης

Τα συστατικά του Losartan HCT/Λοσαρτάνη παρουσιάζουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με κάθε συστατικό μεμονωμένα. Η λοσαρτάνη είναι ένας συνθετικά παραγόμενος από του στόματος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (τύπου ΑΤ1). Αναστέλλει εκλεκτικά τον υποδοχέα ΑΤ1, αναστέλλοντας όλες τις φυσιολογικά σχετικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ (αγγειοσυστολή, απελευθέρωση αλδοστερόνης, κυτταρικό πολλαπλασιασμό λείων μυών). Δεν αναστέλλει το ACE (κινινάση II) και δεν παρουσιάζει αγωνιστική δράση. Η υδροχλωροθειαζίδη είναι θειαζιδικό διουρητικό που επηρεάζει τους μηχανισμούς επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληναρίων, αυξάνοντας απευθείας την έκκριση νατρίου και χλωρίου. Η διουρητική της δράση μειώνει τον όγκο πλάσματος, αυξάνει τη δράση ρενίνης στο πλάσμα και αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης. Η χορήγηση λοσαρτάνης μετριάζει την απώλεια καλίου που συνδέεται με το διουρητικό.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αντιυπερτασική δράση του Losartan HCT/Λοσαρτάνη διατηρείται για διάστημα 24 ωρών. Σε κλινικές μελέτες, η αντιυπερτασική δράση διατηρήθηκε με συνεχή θεραπεία. Δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή συχνότητα. Είναι αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε άνδρες και γυναίκες, μαύρους και μη μαύρους, και σε νεότερους (< 65 ετών) και γηραιότερους (≥ 65 ετών) ασθενείς, και σε όλους τους βαθμούς της υπέρτασης. Η λοσαρτάνη παρουσιάζει ήπια και παροδική ουρικοζουρητική δράση, ενώ η υδροχλωροθειαζίδη προκαλεί μέτριες αυξήσεις του ουρικού οξέος. Ο συνδυασμός τείνει να μετριάζει την επαγόμενη από διουρητικά υπερουριχαιμία. Η διακοπή της λοσαρτάνης σε υπερτασικούς ασθενείς δεν οδήγησε σε απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης (φαινόμενο rebound). Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την τμηματική έκκριση λευκωματίνης και IgG, διατηρεί το ρυθμό σπειραματικής διήθησης και μειώνει το τμήμα της διήθησης. Γενικώς, η λοσαρτάνη προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος ορού. Η λοσαρτάνη δεν διαθέτει δράση σε αυτόνομα αντανακλαστικά και διατηρούμενη δράση στη νοραδρεναλίνη στο πλάσμα. Σε ασθενείς με ανεπάρκεια αριστερής κοιλίας, δόσεις λοσαρτάνης 25 mg και 50 mg παρήγαγαν θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές δράσεις. Η εμφάνιση υπότασης σχετιζόταν με τη δόση σε αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η διούρηση από υδροχλωροθειαζίδη ξεκινά μέσα σε 2 ώρες, κορυφώνεται σε περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες με την αντιυπερτασική δράση να διαρκεί μέχρι 24 ώρες.

Απορρόφηση

• Λοσαρτάνη: Μετά από χορήγηση από το στόμα, απορροφάται καλά και υποβάλλεται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 33%. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης και του δραστικού της μεταβολίτη επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και 3-4 ώρες αντίστοιχα. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση στο προφίλ συγκέντρωσης όταν χορηγήθηκε με γεύμα.

Κατανομή

• Λοσαρτάνη: Συνδέεται ≥ 99% σε πρωτεΐνες πλάσματος, κυρίως λευκωματίνη. Ο όγκος κατανομής είναι 34 λίτρα. Διασχίζει ελάχιστα το φραγμό αίματος-εγκεφάλου, εάν τον διασχίσει.
• Υδροχλωροθειαζίδη: Διασχίζει τον πλακούντα, αλλά όχι το φραγμό αίματος-εγκεφάλου και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός

• Λοσαρτάνη: Περίπου το 14% μιας χορηγούμενης δόσης μετατρέπεται στο δραστικό της μεταβολίτη. Ελάχιστη μετατροπή λοσαρτάνης στο δραστικό της μεταβολίτη διαπιστώθηκε σε ποσοστό ένα τοις εκατό περίπου των υπό μελέτη ατόμων. Εκτός από το δραστικό μεταβολίτη, σχηματίζονται ανενεργοί μεταβολίτες (δύο μείζονες με υδροξυλίωση της βουτυλικής πλευρικής αλύσου και ένας ήσσων Ν-2 τετραζολικό γλυκουρονίδιο).
• Υδροχλωροθειαζίδη: Δεν μεταβολίζεται.

Αποβολή

• Λοσαρτάνη: Η κάθαρση στο πλάσμα και του δραστικού της μεταβολίτη είναι περίπου 600 mL/min και 50 mL/min, αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 74 mL/min και 26 mL/min αντίστοιχα. Περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο στα ούρα και περίπου το 6% εκκρίνεται στα ούρα ως δραστικός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική με δόσεις μέχρι 200 mg. Μετά από χορήγηση από το στόμα, οι συγκεντρώσεις μειώνονται πολυεκθετικά με τελική ημιζωή περίπου 2 ώρες και 6-9 ώρες αντίστοιχα. Δεν συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα με άπαξ ημερησίως χορήγηση 100 mg. Η έκκριση μέσω της χολής και των ούρων συντελεί στην αποβολή. Περίπου το 35% της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και το 58% στα κόπρανα.
• Υδροχλωροθειαζίδη: Αποβάλλεται ταχέως από το νεφρό. Η ημιζωή πλάσματος κυμαίνεται από 5,6 έως 14,8 ώρες. Τουλάχιστον το 61% της δόσης από το στόμα αποβάλλεται αναλλοίωτο μέσα σε 24 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

• Λοσαρτάνη-Υδροχλωροθειαζίδη: Οι συγκεντρώσεις λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα και η απορρόφηση υδροχλωροθειαζίδης σε ηλικιωμένους υπερτασικούς δεν διαφέρουν σημαντικά από εκείνες σε νεαρούς υπερτασικούς.
• Λοσαρτάνη: Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια αλκοολική κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις της λοσαρτάνης και του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες. Ούτε η λοσαρτάνη, ούτε ο δραστικός μεταβολίτης μπορούν να αφαιρεθούν με αιμοδιύλιση.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης ΙΙ και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA01 ### Μηχανισμός δράσης Τα συστατικά του Losartan HCT/Λοσαρτάνη παρουσιάζουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή…

Απορρόφηση * Λοσαρτάνη: Μετά από χορήγηση από το στόμα, απορροφάται καλά και υποβάλλεται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 33%. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις λοσαρτάνης και του δραστικού της μεταβολίτη…