MAYZENT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, τροποποιητές του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P), κωδικός ATC: L04AΕ03

Μηχανισμός δράσης

Η σιπονιμόδη είναι τροποποιητής του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Η σιπονιμόδη δεσμεύεται εκλεκτικά σε δύο από τους πέντε συζευγμένους με G-πρωτεΐνη υποδοχείς (GPCRs) της S1P, συγκεκριμένα τον S1P1 και τον S1P5. Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής στους S1P1 υποδοχείς στα λεμφοκύτταρα, η σιπονιμόδη προλαμβάνει την έξοδο από τους λεμφαδένες. Αυτό μειώνει την επανακυκλοφορία των Τ κυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) περιορίζοντας την κεντρική φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα Η σιπονιμόδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα εντός 6 ωρών από την πρώτη δόση, λόγω της αναστρέψιμης παρακράτησης των λεμφοκυττάρων στους λεμφικούς ιστούς. Με τη συνεχιζόμενη ημερήσια χορήγηση, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων συνεχίζει να μειώνεται, φτάνοντας κατώτατο διάμεσο (90% CI) αριθμό λεμφοκυττάρων περίπου 0,560 (0,271-1,08) κύτταρα/nL σε έναν τυπικό CYP2C911 ή 12 μη Ιάπωνα ασθενή με ΔΠΠΣ, ο οποίος αντιστοιχεί στο 20-30% της αρχικής τιμής. Ο χαμηλός αριθμός λεμφοκυττάρων διατηρείται με την ημερήσια χορήγηση. Στη μεγάλη πλειοψηφία (90%) των ασθενών με ΔΠΠΣ, ο αριθμός των λεμφοκυττάρων επιστρέφει στο φυσιολογικό εύρος τιμών εντός 10 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. Μετά τη διακοπή της θεραπείας με σιπονιμόδη, οι καταλειπόμενες επιδράσεις στη μείωση του αριθμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων μπορεί να εμμείνουν επί έως 3-4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση.

Καρδιακή συχνότητα και ρυθμός Η σιπονιμόδη προκαλεί παροδική μείωση του καρδιακού ρυθμού και της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας κατά την έναρξη της θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες), η οποία σχετίζεται μηχανιστικά με την ενεργοποίηση από την G-συζευγμένη πρωτεΐνη της μεταφοράς προς τα έσω δια των διαύλων καλίου (GIRK) μέσω της διέγερσης του υποδοχέα S1P1 που οδηγεί σε κυτταρική υπερπόλωση και μειωμένη διεγερσιμότητα. Λόγω του λειτουργικού της ανταγωνισμού στους S1P1 υποδοχείς, η αρχική τιτλοποίηση της σιπονιμόδης απευαισθητοποιεί σταδιακά τους διαύλους GIRK έως ότου επιτευχθεί η δόση συντήρησης.

Δυνατότητα παράτασης του διαστήματος QT Οι επιδράσεις των θεραπευτικών (2 mg) και υπερθεραπευτικών (10 mg) δόσεων της σιπονιμόδης στην καρδιακή επαναπόλωση διερευνήθηκαν σε μία διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT. Τα αποτελέσματα δεν υποδηλώνουν αρρυθμιογόνο δυναμικό σχετιζόμενο με την παράταση του διαστήματος QT με τη σιπονιμόδη. Η σιπονιμόδη αύξησε το διορθωμένο για το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένο στην αρχική εκτίμηση, μέσο QTcF (ΔΔQTcF) κατά περισσότερο από 5 ms, με μέγιστη μέση επίδραση 7,8 ms (2 mg) και 7,2 ms (10 mg), αντίστοιχα, στις 3 ώρες μετα-δοσολογικά. Το ανώτατο όριο του μονόπλευρου 95% CI για το ΔΔQTcF σε όλα τα χρονικά σημεία παρέμεινε κάτω από 10 ms. Η κατηγοριακή ανάλυση αποκάλυψε απουσία οφειλόμενων στη θεραπεία τιμών QTc πάνω από 480 ms, καμία αύξηση στο QTc από την αρχική εκτίμηση πάνω από 60 ms και καμία τιμή του QT/QTc, διορθωμένη ή μη, δεν ξεπερνούσε τα 500 ms.

Πνευμονική λειτουργία Η θεραπεία με σιπονιμόδη με εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις για 28 ημέρες δεν σχετίζεται με κλινικά σημαντικές αυξήσεις της αντίστασης των αεραγωγών σύμφωνα με μέτρηση του βίαια εκπνεόμενου όγκου το 1ο δευτερόλεπτο (FEV1) και της βίαιης εκπνευστικής ροής (FEF) κατά τη διάρκεια της εκπνοής του 25 έως 75% της βίαιης ζωτικής χωρητικότητας (FEF25-75%). Μικρή τάση μειωμένου FEV1 εντοπίστηκε σε μη θεραπευτικές εφάπαξ δόσεις (>10 mg). Πολλαπλές δόσεις σιπονιμόδης σχετίστηκαν με ήπιες έως μέτριες μεταβολές του FEV1 και του FEF25-75%, οι οποίες δεν ήταν δοσοεξαρτώμενες ούτε εξαρτώνταν από την ώρα της ημέρας και δεν σχετίζονταν με οποιαδήποτε κλινικά σημεία αυξημένης αντίστασης των αεραγωγών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα της σιπονιμόδης έχει διερευνηθεί σε μία μελέτη φάσης ΙΙΙ η οποία αξιολογούσε δόσεις των 2 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με ΔΠΠΣ.

Μελέτη A2304 (EXPAND) στη ΔΠΠΣ Το βασικό τμήμα της μελέτης A2304 ήταν μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κατευθυνόμενη από τα συμβάντα και τη διάρκεια της παρακολούθησης, μελέτη φάσης III σε ασθενείς με ΔΠΠΣ με τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου τα προηγούμενα 2 έτη επί απουσίας ή ανεξαρτήτως υποτροπών, χωρίς ενδείξεις υποτροπής τους τελευταίους 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη και με βαθμολογία στην κλίμακα EDSS (Expanded Disability Status Scale) από 3,0 έως 6,5 κατά την ένταξη στη μελέτη. Η διάμεση αρχική βαθμολογία EDSS ήταν 6,0 κατά την έναρξη. Δεν συμπεριελήφθησαν ασθενείς ηλικίας άνω των 61 ετών. Σχετικά με την ενεργότητα της νόσου χαρακτηριστικά της φλεγμονώδους δραστηριότητας στη ΔΠΠΣ μπορεί να είναι υποτροπή ή σχετιζόμενα με απεικόνιση (π.χ. ενισχυτικές του Gd βλάβες στην ακολουθεία Τ1 σειρά ή ενεργές [νέες ή μεγεθυμένες] βλάβες στην ακολουθεία Τ2). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε σιπονιμόδη 2 mg μία φορά την ημέρα είτε εικονικό φάρμακο. Κλινικές αξιολογήσεις πραγματοποιήθηκαν κατά τη διαλογή και ανά 3 μήνες και κατά τη χρονική στιγμή της υποτροπής. Αξιολογήσεις MRI πραγματοποιήθηκαν κατά τη διαλογή και ανά 12 μήνες. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της αναπηρίας (CDP) στους 3 μήνες, οριζόμενο ως αύξηση κατά τουλάχιστον 1 μονάδα από την αρχική εκτίμηση της κλίμακας EDSS (αύξηση κατά 0,5 μονάδες για τους ασθενείς με αρχική βαθμολογία στην κλίμακα EDSS 5,5 ή περισσότερο) διατηρούμενη επί 3 μήνες. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο χρόνος έως την επιδείνωση κατά τουλάχιστον 20% από την αρχική εκτίμηση επιβεβαιωμένη στους 3 μήνες στο τεστ T25W (timed 25-foot walk test) και η μεταβολή από την αρχική εκτίμηση του όγκου της βλάβης στην ακολουθία T2. Τα πρόσθετα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τον χρόνο έως την CDP στους 6 μήνες, την ποσοστιαία μεταβολή του όγκου του εγκεφάλου και τις μετρήσεις της φλεγμονώδους ενεργότητας της νόσου (ετήσιο ποσοστό υποτροπών, βλάβες στη μαγνητική τομογραφία (MRI)). Η μεταβολή στην ταχύτητα γνωστικής επεξεργασίας στη βαθμολογία της Εξέτασης Αντιστοίχισης Αριθμού Συμβόλου ήταν διερευνητικό καταληκτικό σημείο. Η διάρκεια της μελέτης ποίκιλε για μεμονωμένους ασθενείς (η διάμεση διάρκεια της μελέτης ήταν 21 μήνες, εύρος: 1 ημέρα έως 37 μήνες). Η μελέτη συμπεριέλαβε την τυχαιοποίηση 1.651 ασθενών είτε σε σιπονιμόδη 2 mg (N=1.105) είτε σε εικονικό φάρμακο (N=546). Το 82% των ασθενών υπό θεραπεία με σιπονιμόδη και το 78% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η διάμεση ηλικία ήταν 49 έτη, η διάμεση διάρκεια της νόσου ήταν 16,0 έτη και η διάμεση βαθμολογία EDSS ήταν 6,0 κατά την αρχική εκτίμηση. Το 64% των ασθενών δεν είχαν υποτροπές τα τελευταία 2 έτη πριν από την ένταξη στη μελέτη και το 76% δεν είχαν βλάβες προσλαμβάνουσες γαδολίνιο (Gd) στην αρχική μαγνητική τομογραφία (MRI). Το 78% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την σκλήρυνση κατά πλάκας. Ο χρόνος έως την έναρξη της CDP στους 3 μήνες και στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μειωμένος με τη σιπονιμόδη, με μείωση του κινδύνου CDP στους 3 μήνες κατά 21% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου [HR] 0,79, p=0,0134) και μείωση του κινδύνου CDP στους 6 μήνες κατά 26% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (HR 0,74, p=0,0058).

Διάγραμμα 1 Ασθενείς με CDP στους 3 και 6 μήνες βάσει των καμπυλών EDSS-Kaplan-Meier (ανάλυση πλήρους σειράς, μελέτη Α2304)

Χρόνος έως την CDP στους 3-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου Ποσοστό ατόμων με CDP στους 3 μήνες 40 30 20 10 Λόγος κινδύνου: 0,79, p=0,0134, (95% Cl: 0,65, 0,95), μείωση κινδύνου: 21% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Μήνας μελέτης Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Σιπονιμόδη 1099 947 781 499 289 101 35 4 Εικονικό φάρμακο 546 463 352 223 124 0 0 0

Χρόνος έως την CDP στους 6-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου (Κύριο καταληκτικό σημείο) Ποσοστό ατόμων με CDP στους 6 μήνες 50 40 30 20 10 Λόγος κινδύνου: 0,74, p=0,0058, (95% Cl: 0,60, 0,92), μείωση κινδύνου: 26% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Μήνας μελέτης Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Σιπονιμόδη 1099 960 811 525 306 106 37 0 Εικονικό φάρμακο 546 473 361 230 128 0 0 0

Πίνακας 3 Κλινικά αποτελέσματα και αποτελέσματα στην MRI της μελέτης A2304

1 Από το μοντέλο Cox για τον χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου 2 Από το μοντέλο για επαναλαμβανόμενα συμβάντα 3 Μέσος όρος τον μήνα 12 και τον μήνα 24 4 Έως τον μήνα 24 5 Επιβεβαίωση στους 6 μήνες 6 [Ονομαστική τιμή p για καταληκτικά σημεία που δεν περιλαμβάνονται στον ιεραρχικό έλεγχο και δεν είναι προσαρμοσμένα για πολλαπλότητα] 7 Μη επιβεβαιωτική τιμή p. Η διαδικασία ιεραρχικής εξέτασης τερματίστηκε πριν την επίτευξη του καταληκτικού σημείου

Τα αποτελέσματα από τη μελέτη έδειξαν ποικίλη αλλά συνεπή μείωση του κινδύνου στον χρόνο έως την CDP 3- και 6-μηνών με τη σιπονιμόδη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο στις υποομάδες που ορίζονται βάσει του γένους, της ηλικίας, της συχνότητας των υποτροπών πριν από τη μελέτη, της αρχικής ενεργότητας της νόσου στην MRI, της διάρκειας της νόσου και των επιπέδων αναπηρίας στην αρχική εκτίμηση. Στην υποομάδα των ασθενών (n=779) με ενεργή νόσο (ορίζονται ως ασθενείς με υποτροπή κατά τα 2 χρόνια πριν τη μελέτη ή/και παρουσία ενισχυτικών του Gd βλαβών της ακολουθίας T1 κατά την έναρξη) τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια με του συνολικού πληθυσμού. Η διάμεση ηλικία ήταν 47 έτη. Η διάμεση διάρκεια νόσου ήταν 15 έτη και η διάμεση βαθμολογία EDSS ήταν 6,0 κατά την έναρξη. O χρόνος έως την έναρξη της CDP στους 3-μήνες και στους 6-μήνες ήταν σημαντικά καθυστερημένος στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιπονιμόδη με ενεργή νόσο, κατά 31% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) και κατά 37% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86), αντίστοιχα. H ARR (επιβεβαιωμένες υποτροπές) μειώθηκαν κατά 46% (λόγος ARR 0,54. 95% CI: 0,39, 0,77) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το σχετικό ποσοστό μείωσης του συνολικού αριθμού των ενισχυτικών του Gd σταθμισμένων βλαβών της ακολουθίας T1 σε 24 μήνες ήταν 85% (λόγος ποσοστού 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Οι διαφορές στην μεταβολή όγκου της βλάβης στην ακολουθία T2 και την ποσοστιαία μεταβολή όγκου εγκεφάλου (μέση κατά τους μήνες 12 και 24) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -1.163 mm3 (95% CI: -1.484, -843 mm3) and 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%), αντίστοιχα.

Εικόνα 2 Ασθενείς με CDP στους 3-μήνες και τους 6-μήνες με βάση τις καμπύλες EDSS-Kaplan-Meier-Υποομάδα με ενεργή SPMS (ανάλυση πλήρους σειράς, μελέτη A2304)

Χρόνος έως την CDP στους 3-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου Percentage of patients with 3-month CDP 50 40 30 20 10 Λόγος κινδύνου: 0,69, (95% Cl: 0,53, 0,91). Μείωση κινδύνου: 31% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Μήνας μελέτης Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Σιπονιμόδη 516 439 376 245 149 48 19 1 Εικονικό φάρμακο 263 221 164 112 68 0 0 0

Χρόνος έως την CDP στους 6-μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου (Κύριο καταληκτικό σημείο) Percentage of patients with 6-month CDP 40 30 20 10 Λόγος κινδύνου: 0,63, (95% Cl: 0,47, 0,86). Μείωση κινδύνου 37% 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Μήνας μελέτης Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο Σιπονιμόδη 516 447 391 258 156 51 20 0 Εικονικο φάρμακο 263 225 171 115 68 0 0 0

Στην υποομάδα των ασθενών (n=827) χωρίς σημεία και συμπτώματα ενεργότητας της νόσου (ορίζονται ως ασθενείς χωρίς υποτροπή κατά τα δύο χρόνια πριν τη μελέτη και χωρίς παρουσία παρουσία ενισχυτικών του Gd βλαβών της ακολουθίας T1 κατά την έναρξη), οι επιδράσεις στην CDP στους 3 μήνες και στους 6 μήνες ήταν μικρή (οι μειώσεις κινδύνου ήταν 7% και 13%, αντίστοιχα). Μία εκ των υστέρων ανάλυση της μελέτης Α2304 (EXPAND) κατέδειξε ότι η σιπονιμόδη καθυστέρησε την εξέλιξη σε βαθμολογία κλίμακας EDSS ≥7,0 (διατηρήθηκε έως το τέλος της μελέτης, δηλαδή έως τον χρόνο για το αναπηρικό αμαξίδιο), με αποτέλεσμα τη μείωση κινδύνου κατά 38% (HR από το μοντέλο Cox 0,62. 95% CI: 0,41, 0,92). Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier του ποσοστού των ασθενών με εξέλιξη σε βαθμολογία κλίμακας EDSS ≥7,0 στον μήνα 24 ήταν 6,97% στην ομάδα της σιπονιμόδης και 8,72% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στο υποσύνολο των ασθενών με ενεργή ΔΠΠΣ, η μείωση του κινδύνου ήταν 51% (HR 0,49. 95% CI: 0,27, 0,90) και οι εκτιμήσεις κατά Kaplan-Meier στον μήνα 24 ήταν 6,51% στην ομάδα της σιπονιμόδης και 8,69% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Καθώς αυτά τα αποτελέσματα είχαν διερευνητικό χαρακτήρα, θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Το βασικό τμήμα της μελέτης A2304 ακολουθήθηκε από ένα τμήμα επέκτασης μονού σκέλους ανοικτής επισήμανσης. Ο στόχος του τμήματος επέκτασης είχε διερευνητικό χαρακτήρα προκειμένου να αξιολογήσει την μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιπονιμόδης για θεραπεία έως και 7 επιπλέον έτη. Από τον συνολικό αριθμό των τυχαιοποιημένων ασθενών, εισήχθη το 68% (n=1.120) και το 29% (n=485) ολοκλήρωσε το τμήμα επέκτασης της μελέτης Α2304. Η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier του ποσοστού των ασθενών με CDP στους 6 μήνες κατά τον μήνα 108 ήταν 64,7% στην ομάδα συνεχούς χορήγησης σιπονιμόδης και 68,4% στην ομάδα των ασθενών που μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε σιπονιμόδη μετά από το βασικό τμήμα. Σε ασθενείς με ενεργή ΔΠΠΣ, η εκτίμηση κατά Kaplan-Meier του ποσοστού των ασθενών με CDP στους 6 μήνες κατά τον μήνα 108 ήταν 62,9% στην ομάδα συνεχούς χορήγησης σιπονιμόδης και 68,1% στην ομάδα των ασθενών που μετέβησαν από εικονικό φάρμακο σε σιπονιμόδη μετά από το βασικό τμήμα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη σιπονιμόδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Ο χρόνος (Tmax) έως την επίτευξη μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) μετά από χορήγηση από στόματος πολλαπλών δόσεων σιπονιμόδης είναι περίπου 4 ώρες (εύρος: 2 έως 12 ώρες). Η απορρόφηση της σιπονιμόδης είναι εκτενής (≥70%, βάσει της ποσότητας της ραδιενέργειας που εκκρίνεται στα ούρα και της ποσότητας των μεταβολιτών στα κόπρανα με αναγωγή στο άπειρο). Η απόλυτη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα της σιπονιμόδης είναι περίπου 84%. Για τα 2 mg σιπονιμόδης που χορηγούνται μία φορά την ημέρα σε διάστημα 10 ημερών, η μέση Cmax 30,4 ng/ml και μέση AUCtau 558 h*ng/ml παρατηρήθηκαν την ημέρα 10. Σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από περίπου 6 ημέρες πολλαπλών χορηγήσεων σιπονιμόδης άπαξ ημερησίως. Παρά την καθυστέρηση του Tmax σε 8 ώρες μετά από εφάπαξ δόση, η πρόσληψη τροφής δεν είχε επίδραση στη συστηματική έκθεση στη σιπονιμόδη (Cmax και AUC). Επομένως, η σιπονιμόδη μπορεί να ληφθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή Η σιπονιμόδη κατανέμεται στους ιστούς του σώματος με μέτριο μέσο όγκο κατανομής 124 λίτρα. Το κλάσμα της σιπονιμόδης που ανιχνεύεται στο πλάσμα είναι 68% στους ανθρώπους. Η σιπονιμόδη διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η πρωτεϊνική δέσμευση της σιπονιμόδης είναι >99,9% σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Βιομετασχηματισμός Η σιπονιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως από το πολυμορφικό CYP2C9 (79,5% για τα άτομα με εκτενή μεταβολισμό CYP2C911) και η συνολική συμβολή του στην αποβολή της σιπονιμόδης εξαρτάται από το γονότυπο και την ενζυμική δραστηριότητά του. Η υπολειπόμενη αποβολή της σιπονιμόδης αποδίδεται σε διάφορα άλλα κυτοχρώματα, συμπεριλαμβανομένου του CYP3A4 (6,4%), τα οποία θεωρούνται δευτερεύοντα σε όλους τους γονότυπους CYP2C9. Η φαρμακολογική δράση των κύριων μεταβολιτών M3 και M17 δεν αναμένεται να συμβάλλει στην κλινική δράση και την ασφάλεια της σιπονιμόδης στους ανθρώπους. In vitro έρευνες απέδειξαν ότι η σιπονιμόδη και οι κύριοι συστηματικοί μεταβολίτες της M3 και M17 δεν δείχνουν καμία κλινικά σημαντική δυνατότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης στη θεραπευτική δοσολογία των 2 mg άπαξ ημερησίως για όλα τα CYP ένζυμα και μεταφορείς που μελετήθηκαν, και δεν χρήζουν κλινικής διερεύνησης.

Αποβολή Σε ασθενείς με ΣΚΠ εκτιμήθηκε φαινόμενη συστηματική κάθαρση (CL/F) της τάξης του 3,11 l/h. Η φαινόμενη ημίσεια ζωή αποβολής της σιπονιμόδης είναι περίπου 30 ώρες. Η σιπονιμόδη απομακρύνεται από τη συστηματική κυκλοφορία κυρίως λόγω του μεταβολισμού και της επακόλουθης χολικής απέκκρισης/απέκκρισης δια των κοπράνων. Αμετάβλητη σιπονιμόδη δεν εντοπίστηκε στα ούρα.

Αλληλεπίδραση φαρμάκου-φαρμάκου (DDI, Drug-Drug Interaction) H επίδραση των μέτριων αναστολέων του CYP2C9 στην έκθεση στη σιπονιμόδη παρατηρήθηκε και προβλέφθηκε ότι είναι μεγαλύτερη έως και 2 φορές για την AUC και 1,6 φορές για την Cmax σε όλους τους γονότυπους CYP2C9 στη δόση συντήρησης. Οι προβλέψεις DDI για τους ισχυρούς αναστολείς του CYP2C9 είχαν ως αποτέλεσμα περίπου τετραπλάσια αύξηση στην έκθεση σε σύγκριση με το CYP2C911. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χρήση μέτριων ή ισχυρών αναστολέων του CYP2C9 δεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η συγχορήγηση κλαριθρομυκίνης (ισχυρός αναστολέας CYP3A4) 500 mg ημερησίως σε σταθερή κατάσταση και μία μονή δόση σιπονιμόδης 0,25 mg σε υγιείς εθελοντές με γονότυπο CYP2C913 οδήγησε σε μία αύξηση κατά 1,09 φορές στην AUC της σιπονιμόδης η οποία δεν ήταν κλινικά σημαντική.

Γραμμικότητα Η συγκέντρωση της σιπονιμόδης αυξάνεται με εμφανώς ανάλογο της δόσης τρόπο μετά από πολλαπλές δόσεις σιπονιμόδης 0,3 mg έως 20 mg άπαξ ημερησίως. Συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από περίπου 6 ημέρες χορήγησης άπαξ ημερησίως και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης είναι περίπου 2- έως 3-φορές μεγαλύτερα από ότι μετά την αρχική δόση. Χρησιμοποιείται σχήμα προς τα πάνω τιτλοποίησης για να επιτευχθεί η κλινικά θεραπευτική δόση των 2 mg σιπονιμόδης μετά από 6 ημέρες και απαιτούνται 4 επιπλέον ημέρες χορήγησης ώστε να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών ή ειδικούς πληθυσμούς

CYP2C9 γονότυπος Ο CYP2C9 γονότυπος επηρεάζει την CL/F της σιπονιμόδης. Δύο αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού υπέδειξαν ότι τα άτομα με CYP2C911 και 12 εμφανίζουν εκτενή μεταβολισμό, τα άτομα με 22 και 13 μέτριο μεταβολισμό και τα άτομα με 23 και 33 φτωχό μεταβολισμό. Συγκριτικά με τα άτομα με CYP2C911, τα άτομα με CYP2C922, 13, 23 και 33 γονοτύπους έχουν κατά 20%, 35-38%, 45-48% και 74% μικρότερες τιμές CL/F, αντίστοιχα. Επομένως, η έκθεση στη σιπονιμόδη είναι περίπου 25%, 61%, 91% και 284% υψηλότερη στα άτομα με CYP2C922, 13, 23 και 33 αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με 11 (βλέπε Πίνακα 4) (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Υπάρχουν άλλοι λιγότερο συχνοί πολυμορφισμοί για το CYP2C9. Η φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης δεν έχει αξιολογηθεί σε τέτοια άτομα. Ορισμένοι πολυμορφισμοί όπως οι *5, *6, *8 και *11 συσχετίζονται με μειωμένη ή με απώλεια της ενζυμικής δράσης. Εκτιμάται ότι τα αλληλόμορφα CYP2C9 *5, *6, *8 και *11 εμφανίζουν συνδυασμένη συχνότητα περίπου 10% σε πληθυσμούς Αφρικανικής καταγωγής, 2% σε Λατίνους/Ισπανόφωνους και <0,4% σε Καυκάσιους και Ασιάτες.

Πίνακας 4 Επίδραση του CYP2C9 γονοτύπου στην CL/F της σιπονιμόδης και στη συστηματική έκθεση

Ηλικιωμένοι Τα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδηλώνουν ότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και μεγαλύτεροι). Στις κλινικές μελέτες δεν εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας άνω των 61 ετών. Η σιπονιμόδη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένων ασθενών (βλ. Δοσολογία).

Φύλο Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών στον πληθυσμό κατέδειξαν ότι δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές της δοσολογίας με βάση το φύλο.

Φυλή/εθνικότητα Οι φαρμακοκινητές παράμετροι εφάπαξ δόσης δεν ήταν διαφορετικές ανάμεσα στα υγιή άτομα Ιαπωνικής και Καυκάσιας καταγωγής, υποδηλώνοντας απουσία εθνοτικής ευαισθησίας στη φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται ειδική προσαρμογή της δόσης της σιπονιμόδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η μέση ημίσεια ζωή της σιπονιμόδης και η Cmax (ολική και μη δεσμευμένη) ήταν συγκρίσιμες ανάμεσα στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και τα υγιή άτομα. Η ολική και η μη δεσμευμένη AUC ήταν μόνο λίγο αυξημένες (κατά 23 έως 33%) συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Δεν έχουν μελετηθεί οι επιδράσεις της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου ή της αιμοκάθαρσης στη φαρμακοκινητική της σιπονιμόδης. Λόγω της υψηλής δέσμευσης της σιπονιμόδης στις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99,9%), η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να αλλοιώσει την ολική και μη δεσμευμένη συγκέντρωση της σιπονιμόδης και δεν αναμένονται προσαρμογές της δόσης βάσει αυτών των εκτιμήσεων.

Ηπατική δυσλειτουργία Η σιπονιμόδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείταιι σε ασθενεις με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σιπονιμόδης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η AUC φαρμακοκινητικής της μη δεσμευμένης σιπονιμόδης είναι 15% και 50% υψηλότερη στα άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα υγιή άτομα για τη μελετηθείσα εφάπαξ δόση των 0,25 mg. Η μέση ημίσεια ζωή της σιπονιμόδης ήταν αμετάβλητη σε ηπατική δυσλειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, τροποποιητές του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P), κωδικός ATC: L04AΕ03 ### Μηχανισμός δράσης Η σιπονιμόδη είναι τροποποιητής του υποδοχέα της φωσφορικής σφιγγοσίνης-1 (S1P). Η σιπονιμόδη…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Ο χρόνος (Tmax) έως την επίτευξη μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Cmax) μετά από χορήγηση από στόματος πολλαπλών δόσεων σιπονιμόδης είναι περίπου 4 ώρες (εύρος: 2 έως 12 ώρες). Η απορρόφηση της σιπονιμόδης είναι…