OPSUMIT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντι-υπερτασικά, αντι-υπερτασικά για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. κωδικός ATC: C02KX04.

Μηχανισμός δράσης

Η ενδοθηλίνη (ET)-1 και οι υποδοχείς της (ETA και ETB) προκαλούν μια ποικιλία επιδράσεων, όπως αγγειοσυστολή, ίνωση, πολλαπλασιασμό, υπερτροφία και φλεγμονή. Σε νόσους όπως η ΠΑΥ, το τοπικό σύστημα ενδοθηλίνης ρυθμίζεται ανοδικά και σχετίζεται με αγγειακή υπερτροφία και οργανική βλάβη. Η μακιτεντάνη είναι ένας από στόματος δραστικός, ισχυρός ανταγωνιστής υποδοχέων της ενδοθηλίνης, που δρα τόσο στους υποδοχείς ETA όσο και στους υποδοχείς ETB και περίπου 100 φορές πιο εκλεκτικός για τους υποδοχείς ETA συγκριτικά με τους ETB in vitro. Η μακιτεντάνη εμφανίζει υψηλή συνάφεια και σταθερή κάλυψη των υποδοχέων της ΕΤ σε λεία μυϊκά κύτταρα της ανθρώπινης πνευμονικής αρτηρίας. Αυτό προλαμβάνει την ενεργοποίηση των συστημάτων δεύτερων αγγελιοφόρων, που προκαλούνται από την ενδοθηλίνη, με αποτέλεσμα την αγγειοσυστολή και τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, καθοδηγούμενη από συμβάντα, Φάσης 3 μελέτη έκβασης (AC-055-302/SERAPHIN) πραγματοποιήθηκε σε 742 ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες θεραπείας (εικονικό φάρμακο [N = 250], 3 mg [N = 250] ή 10 mg [N = 242] μακιτεντάνης μία φορά ημερησίως) για να αξιολογηθεί η μακροχρόνια επίδραση στη νοσηρότητα ή τη θνησιμότητα. Κατά την έναρξη, η πλειονότητα των εγγεγραμμένων ασθενών (64%) λάμβανε μια σταθερή δόση ειδικής θεραπείας για την ΠΑΥ, είτε αναστολείς φωσφοδιεστεράσης από το στόμα (61%) ή/και εισπνεόμενα/από στόματος προστανοειδή (6%). Το κύριο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εκδήλωση συμβάντος νοσηρότητας ή θνησιμότητας, έως το τέλος της διπλά-τυφλής θεραπείας, το οποίο ορίζεται από θάνατο ή διάνοιξη του μεσοκολπικού διαφράγματος ή μεταμόσχευση πνεύμονα ή χορήγηση ενδοφλέβιων (i.v.) ή υποδόριων (s.c.) προστανοειδών ή άλλη επιδείνωση της ΠΑΥ. Ως άλλη επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε η παρουσία και των τριών παρακάτω συστατικών στοιχείων: σταθερή μείωση της απόστασης βάδισης 6 λεπτών (6MWD) τουλάχιστον κατά 15% από την τιμή αναφοράς, επιδείνωση των συμπτωμάτων της ΠΑΥ (επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ ή της δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας), και ανάγκη για νέα θεραπεία για την ΠΑΥ. Όλα τα συμβάντα επιβεβαιώθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης, η οποία δεν γνώριζε την κατανομή της θεραπείας στους ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν μέχρι το τέλος της μελέτης (EOS) για την κατάσταση της υγείας τους. Ως EOS ορίστηκε η συμπλήρωση του προκαθορισμένου αριθμού κύριων τελικών συμβάντων. Στην περίοδο μεταξύ του τέλους της θεραπείας (EOT) και του τέλους της μελέτης, οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν μακιτεντάνη 10 mg ανοιχτής επισήμανσης ή άλλη θεραπεία για την ΠΑΥ. Η συνολική μέση διάρκεια διπλής-τυφλής θεραπείας ήταν 115 εβδομάδες (έως το μέγιστο όριο των 188 εβδομάδων θεραπείας με μακιτεντάνη). Η μέση ηλικία όλων των ασθενών ήταν 46 έτη (εύρος 12-85 ετών, συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών κάτω των 18 ετών, 706 ασθενών μεταξύ 18-74 ετών και 16 ασθενών ηλικίας 75 και άνω) και η πλειονότητα των ασθενών ήταν Καυκάσιοι (55%) και γυναίκες (77%). Περίπου το 52%, 46%, και 2% των ασθενών ανήκαν σε λειτουργική κατηγορία II, III και IV κατά ΠΟΥ, αντίστοιχα. Η ιδιοπαθής ή η κληρονομική ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (57%), κατόπιν η ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (31%), η ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια (8%) και η ΠΑΥ που σχετίζεται με άλλες αιτίες (φαρμακευτικά προϊόντα και τοξίνες [3%] και HIV [1%]).

Τελικά σημεία έκβασης Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του κινδύνου κατά 45% (λόγος κινδύνου [HR] 0,55, 97,5% CI 0,39 έως 0,76, logrank p < 0,0001) έναντι του σύνθετου τελικού σημείου νοσηρότητας-θνησιμότητας έως το EOT συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο [Σχήμα 1 και Πίνακας 1]. Η επίδραση της θεραπείας καθορίστηκε νωρίς και ήταν σταθερή. Η αποτελεσματικότητα της μακιτεντάνης 10 mg στο κύριο τελικό σημείο ήταν σταθερή στις υποομάδες ηλικίας, φύλου, εθνικότητας, γεωγραφικής περιοχής, αιτιολογίας, με βάση τη χορήγηση μονοθεραπείας ή συνδυαστικά με άλλη θεραπεία για την ΠΑΥ και βάσει της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ (I/II και III/IV). Ο αριθμός θανάτων από οποιαδήποτε αιτία έως το EOS κατά τη θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg ήταν 35 έναντι 44 ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο (HR 0,77; 97,5% CI: 0,46 έως 1,28). Ο κίνδυνος του σχετιζόμενου με την ΠΑΥ θανάτου ή της νοσηλείας για ΠΑΥ έως το EOT μειώθηκε κατά 50% (HR 0,50, 97,5% CI: 0,34 έως 0,75, logrank p < 0,0001) σε ασθενείς που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg (50 συμβάντα) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (84 συμβάντα). Σε διάστημα 36 μηνών, το 44,6% ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο και το 29,4% ασθενών που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg (Απόλυτη μείωση κινδύνου = 15,2%) είχαν νοσηλευτεί για ΠΑΥ ή είχαν πεθάνει από αιτία που σχετίζεται με την ΠΑΥ.

Συμπτωματικά τελικά σημεία Η δυνατότητα άσκησης εκτιμήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg τον Μήνα 6 οδήγησε σε διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση αύξηση του 6MWD στα 22 μέτρα (97,5% CI: 3 έως 41, p = 0,0078). Η εκτίμηση του 6MWD κατά λειτουργική κατηγορία οδήγησε σε μια διορθωμένη με εικονικό φάρμακο μέση αύξηση από την τιμή αναφοράς έως τον Μήνα 6 σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία III/IV της τάξης των 37 μέτρων (97,5% CI: 5 έως 69) και σε ασθενείς με λειτουργική κατηγορία I/II της τάξης των 12 μέτρων (97,5% CI: -8 έως 33). Η αύξηση του 6MWD που επιτεύχθηκε με τη μακιτεντάνη διατηρήθηκε στη διάρκεια της μελέτης. Η θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg τον Μήνα 6 οδήγησε σε υψηλότερη κατά 74% πιθανότητα βελτίωσης της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (λόγος κινδύνου 1,74, 97,5% CI: 1,10 έως 2,74, p = 0,0063). Η μακιτεντάνη 10 mg βελτίωσε την ποιότητα ζωής που αξιολογήθηκε με το ερωτηματολόγιο SF-36.

Αιμοδυναμικά τελικά σημεία Οι αιμοδυναμικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών (εικονικό φάρμακο [N = 67], μακιτεντάνη 10 mg [N = 57]) ύστερα από 6 μήνες θεραπείας. Οι ασθενείς που ελάμβαναν μακιτεντάνη 10 mg πέτυχαν μέση μείωση 36,5% (97,5% CI: 21,7 έως 49,2%) της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης και αύξηση 0,58 l/min/m2 (97,5% CI: 0,28 έως 0,93 l/min/m2) του καρδιακού δείκτη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.

Μακροχρόνια δεδομένα για την ΠΑΥ Στη μακροχρόνια παρακολούθηση 242 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μακιτεντάνη 10 mg στη διπλά τυφλή (DB) φάση της μελέτης SERAPHIN, εκ των οποίων 182 συνέχισαν με μακιτεντάνη στην ανοιχτής επισήμανσης (OL) μελέτη επέκτασης (SERAPHIN OL) (κοόρτη DB/OL), οι εκτιμήσεις επιβίωσης κατά Kaplan-Meier στα 1, 2, 5, 7 και 9 έτη ήταν 95%, 89%, 73%, 63% και 53%, αντίστοιχα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 5,9 έτη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό βασίζεται κατά κύριο λόγο σε μια άσκηση παρέκτασης με βάση την αντιστοίχιση της έκθεσης στο εύρος δοσολογίας που είναι αποτελεσματικό στους ενήλικες δεδομένης της ομοιότητας της νόσου στα παιδιά και στους ενήλικες, καθώς και στα υποστηρικτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη Φάσης 3 TOMORROW που περιγράφεται παρακάτω. Μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, Φάσης 3 μελέτη με μια ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους περίοδο επέκτασης (TOMORROW) πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μακιτεντάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο χαρακτηρισμός της φαρμακοκινητικής (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το βασικό δευτερεύον συνδυασμένο τελικό σημείο ήταν ο χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από Επιτροπή Κλινικών Συμβάντων (CEC) εξέλιξη της νόσου που συνέβη μεταξύ της τυχαιοποίησης και της επίσκεψης στη λήξη της βασικής περιόδου (EOCP), η οποία ορίζεται ως θάνατος (οποιασδήποτε αιτιολογίας), ή κολπική διαφραγματοστομία ή αναστόμωση Potts, ή εγγραφή σε λίστα μεταμόσχευσης πνεύμονα, ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ ή κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ. Η κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ ορίστηκε ως εξής: ανάγκη για, ή έναρξη νέας, ειδικής για την ΠΑΥ θεραπείας ή ενδοφλέβια διουρητικά ή συνεχής χρήση οξυγόνου ΚΑΙ τουλάχιστον 1 από τα ακόλουθα: επιδείνωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ, ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση συμπτωμάτων συγκοπής, ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση τουλάχιστον 2 συμπτωμάτων της ΠΑΥ ή νέα εμφάνιση ή επιδείνωση σημείων δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας μη ανταποκρινόμενης σε από στόματος διουρητικά. Στα άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία συμπεριλήφθηκαν: χρόνος έως την πρώτη επιβεβαιωμένη από CEC νοσηλεία για ΠΑΥ, χρόνος έως τον επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ, αμφότεροι μεταξύ τυχαιοποίησης και EOCP, χρόνος έως τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας μεταξύ τυχαιοποίησης και EOCP, μεταβολή στη λειτουργική κατηγορία κατά ΠΟΥ, καθώς και στα δεδομένα για το αμινοτελικό άκρο της προορμόνης του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥ 2 ετών έως κάτω των 18 ετών) Συνολικά, 148 ασθενείς ηλικίας ≥ 2 ετών έως < 18 ετών τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε μακιτεντάνη είτε το Πρότυπο Φροντίδας (SoC). Το SoC περιελάμβανε θεραπεία μη ειδική για την ΠΑΥ και/ή έως 2 φάρμακα ειδικά για την ΠΑΥ (συμπεριλαμβανομένου ενός άλλου ERA) και δεν περιελάμβανε μακιτεντάνη και ενδοφλέβια/υποδόρια προστανοειδή. Η μέση ηλικία ήταν 9,8 έτη (εύρος 2,1 έτη-17,9 έτη), με 35 (23,6%) ηλικίας ≥ 2 έως < 6 ετών, 61 (41,2%) ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών και 52 (35,1%) ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν λευκοί (51,4%) και θήλεα (59,5%). Οι ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ I (25,0%), II (56,1%) ή III (18,9%). Η ιδιοπαθής ΠΑΥ ήταν η πιο συχνή αιτιολογία στον πληθυσμό της μελέτης (48,0%), ακολουθούμενη από ΠΑΥ σχετιζόμενη με μετεγχειρητική συγγενή καρδιοπάθεια (28,4%), ΠΑΥ με ταυτόχρονη συγγενή καρδιοπάθεια (17,6%), κληρονομική ΠΑΥ (4,1%) και ΠΑΥ σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (2,0%). Η ταυτόχρονη συγγενής καρδιοπάθεια περιελάμβανε μόνο ταυτόχρονα ελλείμματα που κατά κανόνα είναι μικρά, όπως διαφυγή πριν από την τριγλώχινα ή μετά την τριγλώχινα, έλλειμμα μεσοκολπικού διαφράγματος, έλλειμμα κοιλιακού διαφράγματος, παραμονή ανοικτού αρτηριακού πόρου, από τα οποία κανένα δεν θεωρήθηκε ότι προκάλεσε τον βαθμό της ΠΑΥ. Η μέση διάρκεια θεραπείας στην τυχαιοποιημένη μελέτη ήταν 183,4 εβδομάδες στο σκέλος της μακιτεντάνης και 130,6 εβδομάδες στο σκέλος του SoC. Λιγότερα συμβάντα για το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο της επιβεβαιωμένης από CEC εξέλιξης της νόσου παρατηρήθηκαν στο σκέλος της μακιτεντάνης (21 συμβάντα/73 ασθενείς, 29%) έναντι του σκέλους του SoC (24 συμβάντα/75 ασθενείς, 32%), μείωση απόλυτου κινδύνου κατά 3%. Ο λόγος κινδύνου ήταν 0,828 (95% CI 0,460, 1,492, αμφίπλευρη p-τιμή στρωματοποιημένου ελέγχου = 0,567). Η αριθμητική τάση προς όφελος οφείλεται κυρίως στην κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ.

Άλλες δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας Ο ίδιος αριθμός συμβάντων πρώτης επιβεβαιωμένης νοσηλείας για ΠΑΥ παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες (μακιτεντάνη 11 έναντι SoC 11, προσαρμοσμένος HR=0,912, 95% CI= [0,393, 2,118]). Όσον αφορά τον χρόνο έως τον επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ και τον θάνατο οποιασδήποτε αιτιολογίας, συνολικά παρατηρήθηκαν 7 θάνατοι (6 από τους οποίους ήταν λόγω ΠΑΥ σύμφωνα με την CEC) στο σκέλος της μακιτεντάνης σε σύγκριση με 6 θάνατοι (4 από τους οποίους ήταν λόγω ΠΑΥ σύμφωνα με την CEC) στο σκέλος του SoC. Αναφέρθηκε αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ I ή II στο σκέλος της μακιτεντάνης σε σύγκριση με το σκέλος του SoC την Εβδομάδα 12 (88,7% στο σκέλος της μακιτεντάνης έναντι 81,7% στο σκέλος του SoC) και την Εβδομάδα 24 (90,0% στο σκέλος της μακιτεντάνης έναντι 82,5% στο σκέλος του SoC). Η θεραπεία με μακιτεντάνη έδειξε τάση μείωσης του ποσοστού της αρχικής τιμής του NT-proBNP (pmol/l) την Εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το σκέλος του SoC (γεωμετρικός μέσος λόγος: 0,72, 95% CI: 0,49 έως 1,05) όμως τα αποτελέσματα δεν ήταν στατιστικώς σημαντικά (αμφίπλευρη p-τιμή 0,086). Η μη σημαντική τάση ήταν λιγότερο έντονη την Εβδομάδα 24 (γεωμετρικός μέσος λόγος: 0,97, 95% CI: 0,66 έως 1.43, αμφίπλευρη p-τιμή 0,884). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας από ασθενείς ηλικίας ≥ 2 ετών έως κάτω των 18 ετών ήταν παρόμοια με εκείνα των ενήλικων ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥ 1 μηνός έως κάτω των 2 ετών) Επιπρόσθετα, 11 ασθενείς ηλικίας ≥ 1 μηνός έως κάτω των 2 ετών εντάχθηκαν για να λάβουν μακιτεντάνη χωρίς τυχαιοποίηση, 9 ασθενείς από το ανοιχτής επισήμανσης σκέλος της μελέτης TOMORROW και 2 Ιάπωνες ασθενείς από τη μελέτη PAH3001. Η PAH3001 ήταν μια πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους, Φάσης 3 μελέτη σε Ιάπωνες παιδιατρικούς συμμετέχοντες (ηλικίας μεταξύ ≥ 3 μηνών και < 15 ετών) με ΠΑΥ, που πραγματοποιήθηκε για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας της μακιτεντάνης. Κατά την έναρξη, 6 ασθενείς από τη μελέτη TOMORROW ήταν υπό αγωγή με PDE5i. Κατά την ένταξη, το ηλικιακό εύρος των ασθενών ήταν από 1,2 έτη-1,9 έτη. Οι ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας κατά ΠΟΥ II (4) ή I (5). Η ΠΑΥ που συσχετίζεται με συγγενή καρδιοπάθεια ήταν η πιο συχνή αιτιολογία (5 ασθενείς), ακολουθούμενη από την ιδιοπαθή ΠΑΥ (4 ασθενείς). Η δόση που χορηγήθηκε αρχικά ήταν 2,5 mg μακιτεντάνης, έως ότου οι ασθενείς να φτάσουν στην ηλικία των 2 ετών. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 37,3 εβδομάδων, κανένας από τους ασθενείς δεν είχε εμφανίσει επιβεβαιωμένο από CEC συμβάν εξέλιξης της νόσου, επιβεβαιωμένη από CEC νοσηλεία για ΠΑΥ, επιβεβαιωμένο από CEC θάνατο λόγω ΠΑΥ ή συμβάν θανάτου οποιασδήποτε αιτιολογίας. Το NT-proBNP ήταν μειωμένο κατά 42,9% (n=6) την Εβδομάδα 12, κατά 53,2% (n=5) την Εβδομάδα 24 και κατά 26,1% (n=6) την Εβδομάδα 36. Κατά την έναρξη, 1 Ιάπωνας ασθενής από τη μελέτη PAH3001 ήταν υπό αγωγή με PDE5i. Και οι δύο Ιάπωνες ασθενείς ήταν άρρενες και οι ηλικίες τους κατά την ένταξη ήταν 21 μηνών και 22 μηνών. Και οι δύο ασθενείς ήταν λειτουργικής κατηγορίας κατά Παναμά I και II, και η κυριότερη αιτιολογία ήταν μετεγχειρητική ΠΑΥ. Την Εβδομάδα 24, παρατηρήθηκε μείωση στα αρχικά επίπεδα του NT-proBNP κατά -3,894 pmol/l και -16,402 pmol/l. Αντιστοίχιση της έκθεσης με τους ενήλικες ασθενείς δεν τεκμηριώθηκε σε αυτή την ηλικιακή ομάδα (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές).

Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της έχει τεκμηριωθεί κυρίως σε υγιή ενήλικα άτομα. Η έκθεση των ασθενών με ΠΑΥ στη μακιτεντάνη ήταν περίπου 1,2 φορές υψηλότερη συγκριτικά με υγιή άτομα. Η έκθεση των ασθενών στον ενεργό μεταβολίτη, η οποία είναι περίπου 5 φορές ασθενέστερη της μακιτεντάνης, ήταν περίπου 1,3 φορές υψηλότερη από ό,τι στα υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης σε ασθενείς με ΠΑΥ δεν επηρεάστηκε από τη σοβαρότητα της νόσου. Ύστερα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης είναι ανάλογη με τη δόση έως και τα 30 mg.

Απορρόφηση

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 8-9 ώρες μετά τη χορήγηση για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και τα διασπειρόμενα δισκία. Εν συνεχεία, οι συγκεντρώσεις της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της στο πλάσμα μειώνονται αργά, με φαινόμενη ημιζωή αποβολής σε περίπου 16 ώρες και 48 ώρες, αντίστοιχα. Σε υγιή άτομα, η έκθεση στη μακιτεντάνη και τον ενεργό μεταβολίτη της είναι αναλλοίωτη σε συνδυασμό με τροφή· επομένως η μακιτεντάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η απροσιτεντάνη, δεσμεύονται ιδιαίτερα σε πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%), κυρίως στη λευκωματίνη και σε μικρότερο βαθμό στην άλφα 1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η μακιτεντάνη και ο ενεργός μεταβολίτης της, η απροσιτεντάνη, κατανέμονται καλά σε ιστούς, όπως υποδεικνύεται από έναν φαινόμενο όγκο κατανομής (Vss/F) 50 L και 40 L περίπου για τη μακιτεντάνη και την απροσιτεντάνη, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η μακιτεντάνη έχει τέσσερις κύριες οδούς μεταβολισμού. Η οξειδωτική αφαίρεση προπυλοομάδων από το σουλφαμίδιο αποδίδει έναν φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, την απροσιτεντάνη. Αυτή η αντίδραση εξαρτάται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450, κυρίως από το CYP3A4 (περίπου 99%) με ελάχιστες συνεισφορές των CYP2C8, CYP2C9 και CYP2C19. Ο ενεργός μεταβολίτης κυκλοφορεί στο ανθρώπινο πλάσμα και μπορεί να συνεισφέρει στη φαρμακολογική επίδραση. Άλλες οδοί μεταβολισμού αποδίδουν προϊόντα χωρίς φαρμακολογική δραστηριότητα. Για αυτές τις οδούς, το CYP2C9 παίζει κυρίαρχο ρόλο με μικρές συνεισφορές από τους CYP2C8, CYP2C19 και CYP3A4.

Αποβολή

Η μακιτεντάνη απεκκρίνεται μόνο μετά από εκτεταμένο μεταβολισμό. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι μέσω των ούρων, που αντιστοιχεί στο 50% περίπου της δόσης.

Σύγκριση μεταξύ επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων και διασπειρόμενων δισκίων

Η βιοϊσοδυναμία της μακιτεντάνης στη δόση των 10 mg τεκμηριώθηκε ανάμεσα στο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και σε 4 x διασπειρόμενα δισκία των 2,5 mg, σε μια μελέτη με 28 υγιείς συμμετέχοντες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Δεν υπάρχει καμία κλινικά σχετική επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή της εθνικότητας στη φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του ενεργού μεταβολίτη της.

Νεφρική δυσλειτουργία Η έκθεση στη μακιτεντάνη και τον ενεργό μεταβολίτη της αυξήθηκε κατά 1,3 και 1,6 φορές, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Αυτή η αύξηση δεν θεωρείται κλινικά σχετική (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατική δυσλειτουργία Η έκθεση στη μακιτεντάνη μειώθηκε κατά 21%, 34% και 6% και, για τον ενεργό μεταβολίτη κατά 20%, 25% και 25% σε ενήλικες ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Αυτή η μείωση δεν θεωρείται κλινικά σχετική (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας ≥ 1 μηνός έως κάτω των 18 ετών) Η φαρμακοκινητική της μακιτεντάνης και του δραστικού της μεταβολίτη, της απροσιτεντάνης, χαρακτηρίστηκε σε 47 παιδιατρικούς ασθενείς που ήταν ηλικίας ≥ 2 ετών και σε 11 ασθενείς που ήταν ηλικίας ≥ 1 μηνός έως κάτω των 2 ετών. Τα βάσει βάρους δοσολογικά σχήματα της μακιτεντάνης οδήγησαν σε παρατηρηθείσες / προσομοιωμένες εκθέσεις σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 18 ετών οι οποίες ήταν συγκρίσιμες με τις εκθέσεις που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ και σε υγιή άτομα που έλαβαν 10 mg άπαξ ημερησίως. Εκθέσεις στη μακιτεντάνη συγκρίσιμες με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς με ΠΑΥ που έλαβαν 10 mg άπαξ ημερησίως δεν επιτεύχθηκαν για την ηλικιακή ομάδα από ≥ 1 μηνός έως κάτω των 2 ετών (βλ. Δοσολογία).