SERDOLECT

Μηχανισμός δράσης

Έχει προταθεί ότι το νευροφαρμακολογικό προφίλ της σερτινδόλης, ως αντιψυχωσικού φαρμάκου, προέρχεται από την εκλεκτική ανασταλτική της δράση στους μεσομεταιχμιακούς ντοπαμινεργικούς νευρώνες και οφείλονται στην εξισορροπημένη ανασταλτική δράση στους κεντρικούς υποδοχείς ντοπαμίνης D2 και της σεροτονίνης 5ΗΤ2, καθώς και στους α1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Σε φαρμακολογικές μελέτες σε ζώα, η σερτινδόλη ανέστειλε την αυτόματη εκφόρτιση των ντοπαμινεργικών νευρώνων της μεσομεταιχμιακής κοιλιακής περιοχής της καλύπτρας του εγκεφάλου (VTA) με μία αναλογία εκλεκτικότητας μεγαλύτερη από 100 σε σύγκριση με τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες της συμπαγούς μοίρας της μέλαινας ουσίας (SNC). Η αναστολή της δράσης της SNC θεωρείται ότι ενέχεται στις κινητικές ανεπιθύμητες ενέργειες (EPS) που σχετίζονται με πολλά αντιψυχωσικά φάρμακα. Τα αντιψυχωσικά φάρμακα είναι γνωστό ότι αυξάνουν τα επίπεδα της προλακτίνης του ορού μέσω ντοπαμινεργικού αποκλεισμού. Σε ασθενείς που έλαβαν σερτινδόλη, τα επίπεδα προλακτίνης παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων τόσο κατά τις βραχυχρόνιες μελέτες όσο και κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας (ενός έτους) θεραπείας. Ωστόσο, περιστασιακά έχουν αναφερθεί υπερπρολακτιναιμία και συμβάντα που σχετίζονται με την προλακτίνη κατά τη χρήση σερτινδόλης μετά την κυκλοφορία της. Η σερτινδόλη δεν έχει καμία επίδραση στους μουσκαρινικούς και τους ισταμινικούς Η1 υποδοχείς. Τούτο επιβεβαιώνεται από την απουσία αντιχολινεργικών και κατασταλτικών επιδράσεων που σχετίζονται με τους υποδοχείς αυτούς.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

• Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: εκλεκτικά του μεταιχμιακού συστήματος αντιψυχωσικά
• κωδικός ATC: N05A E 03

Περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με κλινικές δοκιμές

Η Προοπτική Μελέτη Κοορτών για τη Σερτινδόλη (SCoP) ήταν μία πολυεθνική μελέτη που διεξήχθη ως μία μεγάλη απλή δοκιμή υπό φυσιολογικές συνθήκες χρήσης, για τη σύγκριση της θνησιμότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας, της καρδιακής ασφάλειας και της αυτοκτονικότητας της σερτινδόλης με εκείνη της ρισπεριδόνης. Η μελέτη σχεδιάστηκε ως μία προοπτική, τυχαιοποιημένη, μερικώς τυφλή μελέτη με δύο παράλληλες ομάδες: σερτινδόλη (n=4.930) και ρισπεριδόνη (n=4.928) με περιόδους θεραπείας έως και 4 έτη. Η θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας (το πρώτο κύριο καταληκτικό σημείο) ήταν παρόμοια τόσο για τη σερτινδόλη όσο και για τη ρισπεριδόνη. Οι αιτίες θανάτου διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σερτινδόλη ήταν καρδιακή, με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρδιακής θνησιμότητας από ό,τι στην ομάδα της ρισπεριδόνης. Χαμηλότερος κίνδυνος αποπειρών αυτοκτονίας παρατηρήθηκε στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σερτινδόλη, παρότι ο κίνδυνος τετελεσμένης αυτοκτονίας δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων.

Η αποβολή της σερτινδόλης γίνεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού, με μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ημέρες. Η κάθαρση της σερτινδόλης μειώνεται με την πολλαπλή δοσολογία σε μέση τιμή περίπου 14 l/h (οι γυναίκες έχουν περίπου 20% χαμηλότερη φαινομενική κάθαρση από τους άνδρες, μολονότι η κάθαρση μετά τη διόρθωση για μάζα σώματος χωρίς λίπος είναι παρόμοια). Επομένως, κατά την πολλαπλή δοσολογία, η συσσώρευση είναι μεγαλύτερη από την προβλεπόμενη ύστερα από εφάπαξ δόση, λόγω αύξησης της συστηματικής βιοδιαθεσιμότητας. Ωστόσο, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η κάθαρση είναι ανεξάρτητη της δόσης και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι ανάλογες της δόσης. Υπάρχει μέτρια διακύμανση της φαρμακοκινητικής της σερτινδόλης μεταξύ των ατόμων, λόγω του πολυμορφισμού του κυτοχρώματος Ρ450 2D6 (CYP2D6). Ασθενείς με ανεπάρκεια αυτού του ηπατικού ενζύμου εμφανίζουν τιμές κάθαρσης της σερτινδόλης ίσες με το 1/2 έως 1/3 των τιμών που εμφανίζουν οι ασθενείς με εκτεταμένο μεταβολισμό του CYP2D6. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό του CYP2D6 (μέχρι και 10% του πληθυσμού) θα έχουν επίπεδα στο πλάσμα 2-3 φορές υψηλότερα του φυσιολογικού. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί από τη συγκέντρωση της σερτινδόλης για κάθε συγκεκριμένο ασθενή. Συνεπώς, η εξατομίκευση της δόσης επιτυγχάνεται καλύτερα με την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος και της ανεκτικότητας.

Απορρόφηση

Η σερτινδόλη απορροφάται καλά με tmax της σερτινδόλης μετά από από του στόματος χορήγηση περίπου 10 ώρες. Διαφορετικές περιεκτικότητες είναι βιοϊσοδύναμες. Η τροφή και τα αντιόξινα αλουμινίου-μαγνησίου δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στο ρυθμό ή την έκταση της απορρόφησης της σερτινδόλης.

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής (Vβ/F) της σερτινδόλης μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων ανέρχεται περίπου σε 20 l/kg. Η σερτινδόλη συνδέεται περίπου σε ποσοστό 99,5% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη και την α1-όξινη γλυκοπρωτεϊνη. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τις συνιστώμενες δόσεις, το 90% των συγκεντρώσεων που μετρήθηκαν ήταν κάτω των 140 ng/ml (~320 nmol/l). Η σερτινδόλη διεισδύει στα ερυθρά αιμοσφαίρια με αναλογία αίματος/πλάσματος ίσο με 1,0. Η σερτινδόλη διέρχεται ευχερώς τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το φραγμό του πλακούντα.

Μεταβολισμός

Δύο μεταβολίτες έχουν ταυτοποιηθεί στο πλάσμα του ανθρώπου: η δεϋδροσερτινδόλη (οξείδωση του δακτυλίου της ιμιδαζολιδινόνης) και η νορσερτινδόλη (Ν-απαλκυλίωση). Οι συγκεντρώσεις της δεϋδροσερτινδόλης και της νορσερτινδόλης ανέρχονται περίπου σε 80% και 40%, αντίστοιχα, της μητρικής ένωσης σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Η δράση της σερτινδόλης οφείλεται κατά κύριο λόγο στο μητρικό φάρμακο και οι μεταβολίτες δεν φαίνεται να έχουν σημαντικές φαρμακολογικές επιδράσεις στον άνθρωπο. Η σερτινδόλη μεταβολίζεται εκτενώς από τα ισοένζυμα CYP2D6 και CYP3A του κυτοχρώματος Ρ450.

Απέκκριση

Η σερτινδόλη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται πολύ αργά, με συνολική ανάκτηση 50-60% μίας από του στόματος χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης, 14 ημέρες μετά τη χορήγηση. Περίπου 4% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως μητρικό φάρμακο συν μεταβολίτες, εκ των οποίων λιγότερο από 1% απαντάται ως μητρικό φάρμακο. Η κύρια οδός απέκκρισης είναι τα κόπρανα και αντιπροσωπεύει το υπόλοιπο του μητρικού φαρμάκου και των μεταβολιτών.

Μηχανισμός δράσης Έχει προταθεί ότι το νευροφαρμακολογικό προφίλ της σερτινδόλης, ως αντιψυχωσικού φαρμάκου, προέρχεται από την εκλεκτική ανασταλτική της δράση στους μεσομεταιχμιακούς ντοπαμινεργικούς νευρώνες και οφείλονται στην εξισορροπημένη…