SINEMET PLUS RETARD

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικό φάρμακο, λεβοντόπα και αναστολέας της αποκαρβοξυλάσης, κωδικός ATC: N04BA02.

Μηχανισμός Δράσης

Το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor είναι συνδυασμός λεβοντόπα και καρβιντόπα (αναλογία 4:1) σε γέλη για συνεχή εντερική έγχυση στην προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον με σοβαρές κινητικές διακυμάνσεις και υπερ-/δυσκινησία. Η λεβοντόπα είναι ένα μεταβολικό πρόδρομο μόριο της ντοπαμίνης, που ανακουφίζει τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον μετά από αποκαρβοξυλίωση σε ντοπαμίνη στον εγκέφαλο. Η καρβιντόπα, η οποία δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αναστέλλει την εξωεγκεφαλική αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα, πράγμα που σημαίνει ότι γίνεται διαθέσιμη μεγαλύτερη ποσότητα της λεβοντόπα για μεταφορά στον εγκέφαλο και μετασχηματισμό σε ντοπαμίνη. Χωρίς την ταυτόχρονη χορήγηση της καρβιντόπα θα χρειάζονταν πολύ μεγαλύτερες ποσότητες λεβοντόπα για την επίτευξη του επιθυμητού αποτελέσματος. Η εντερική έγχυση εξατομικευμένων δόσεων Levodopa And Decarboxylase Inhibitor διατηρεί τις συγκεντρώσεις της λεβοντόπα στο πλάσμα σε σταθερά επίπεδα εντός των ατομικών θεραπευτικών παραθύρων.

Φαρμακοδυναμικές Επιδράσεις

Η εντερική θεραπευτική αγωγή με Levodopa And Decarboxylase Inhibitor μειώνει τις κινητικές διακυμάνσεις και μειώνει το «OFF-time» για ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον οι οποίοι για πολλά χρόνια έπαιρναν αγωγή με δισκία λεβοντόπα/αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης. Οι κινητικές διακυμάνσεις και οι υπερ-/δυσκινησίες μειώνονται λόγω των λιγότερο μεταβλητών συγκεντρώσεων στο πλάσμα σε σχέση με την από του στόματος καρβιντόπα/λεβοντόπα επιτρέποντας τη θεραπεία εντός ενός στενού θεραπευτικού παραθύρου. Η επίτευξη των θεραπευτικών ενεργειών στις κινητικές διακυμάνσεις και τις υπερ-/δυσκινησίες συχνά επιτυγχάνεται κατά την πρώτη ημέρα της θεραπείας.

Κλινική Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor επιβεβαιώθηκε σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, διπλά εικονικές, ελεγχόμενες με δραστική ουσία, πολυκεντρικές, με 2 παράλληλες ομάδες, μελέτες Φάσης 3, διάρκειας 12 εβδομάδων, με πανομοιότυπο σχεδιασμό, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor έναντι δισκίων λεβοντόπα/καρβιντόπα 100/25 mg. Οι μελέτες διεξήχθησαν με ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον που αποκρίνονται στη λεβοντόπα και είχαν επίμονες κινητικές διακυμάνσεις, παρά τη βελτιστοποιημένη θεραπεία με από του στόματος λεβοντόπα/καρβιντόπα και άλλα διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα για τη νόσο του Πάρκινσον και συνολικά συμμετείχαν 71 ασθενείς. Τα αποτελέσματα των δύο μελετών συνδυάσθηκαν και διεξήχθη μια ενιαία ανάλυση. Το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο αποτελεσµατικότητας, η μεταβολή σε κανονικοποιημένο “Ov- time” (αρχική τιμή έως καταληκτικό σημείο) με βάση δεδομένα από το Ημερολόγιο της Νόσου του Πάρκινσον® χρησιμοποιώντας την τελευταία παρατήρηση έδειξε στατιστικά σημαντική μέση διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (LS) υπέρ της ομάδας θεραπείας με Levodopa And Decarboxylase Inhibitor (Πίνακας 3). Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου υποστηρίζονταν από μια ανάλυση MMRM (Mixed Model Repeated Measures, Μικτό Μοντέλο Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων), η οποία εξέτασε τη μεταβολή από την αρχική τιμή σε κάθε επακόλουθη επίσκεψη. Αυτή η ανάλυση του “Ov- time” έδειξε μία στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση της ομάδας θεραπείας με Levodopa And Decarboxylase Inhibitor έναντι της ομάδας θεραπείας με από του στόματος-LC στην Εβδομάδα 4, και αυτή η βελτίωση αποδείχθηκε στατιστικώς σημαντική στις Εβδομάδες 8, 10, και 12. Η μεταβολή αυτή στον “Ov-time” σχετίστηκε με μια στατιστικά σημαντική μέση διαφορά LS από την αρχική τιμή στον μέσο ημερήσιο κανονικοποιημένο χωρίς σοβαρής μορφής δυσκινησία “On-time” μεταξύ της ομάδας θεραπείας με Levodopa And Decarboxylase Inhibitor και της ομάδας ελέγχου με βάση τα δεδομένα από το Ημερολόγιο της Νόσου του Πάρκινσον®. Οι αρχικές τιμές συλλέχθηκαν τρεις ημέρες πριν από την τυχαιοποίηση και 28 ημέρες μετά από τη ρύθμιση με από του στόματος θεραπεία.

Πίνακας 3. Μεταβολή από την αρχική τιμή έως το καταληκτικό σημείο στον “OR-time” και τον Χωρίς Σοβαρής Μορφής Δυσκινησία “On-time”

SD = τυπική απόκλιση, SE = τυπικό σφάλμα α Μάρτυρας δραστικής ουσίας, από του στόματος δισκία λεβοντόπα/καρβιντόπα 100/25 mg

Αναλύσεις άλλων δευτερευόντων καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας, με τη σειρά της ιεραρχικής διαδικασίας δοκιμών, έδειξε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα για το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor σε σύγκριση με τον από του στόματος συνδυασμό λεβοντόπα/καρβιντόπα για το Συνοπτικό Δείκτη του Ερωτηματολογίου της Νόσου του Πάρκινσον (PDQ-39) (ένας δείκτης που μετρά την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τη νόσο του Πάρκινσον), της Κλίµακας Βελτίωσης της Κλινικής Γενικής Εντύπωσης (CGI-I), και του Μέρους ΙΙ της Κλίμακας της Ενιαίας Βαθμολογικής Κατάταξης της Νόσου του Πάρκινσον (UPDRS) (Δραστηριότητες της Καθημερινής Ζωής) (ADL). Ο Συνοπτικός Δείκτης PDQ-39 εμφάνισε μείωση από την αρχική τιμή των 10,9 μονάδων κατά την εβδομάδα 12. Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, η βαθμολογία UPDRS Μέρος ΙΙΙ, ο Συνοπτικός Δείκτης EQ-5D, και η συνολική βαθμολογία ZBI, δεν πληρούν στατιστική σημαντικότητα με βάση την ιεραρχική διαδικασία δοκιμών. Μια ανοικτή, μονού σκέλους, πολυκεντρική μελέτη Φάσης 3 διεξήχθη για την εκτίμηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και ανεκτικότητας του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor για 12 μήνες σε 354 ασθενείς. Ο πληθυσμός-στόχος ήταν ασθενείς με προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον και κινητικές διακυμάνσεις που αποκρίνονταν στη λεβοντόπα, παρά τη βελτιστοποιημένη θεραπεία με διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα για τη νόσο του Πάρκινσον. Ο μέσος ημερήσιος κανονικοποιημένος “Ov -time” μεταβλήθηκε κατά -4,44 ώρες από την αρχική τιμή έως το καταληκτικό σημείο (6,77 ώρες στην αρχή και 2,32 ώρες στο καταληκτικό σημείο) με αντίστοιχη αύξηση 4,8 ωρών στο “On-time” χωρίς δυσκινησία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς κάτω των 18 ετών και δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Απορρόφηση

Το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor χορηγείται μέσω καθετήρα ο οποίος εισάγεται απευθείας στο δωδεκαδάκτυλο ή τη νήστιδα. Η λεβοντόπα απορροφάται ταχέως και αποτελεσματικά από το έντερο μέσω υψηλής ικανότητας συστήματος μεταφοράς για αμινοξέα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα με από του στόματος δισκία άμεσης αποδέσμευσης λεβοντόπα/καρβιντόπα φέρεται να είναι 84-99%. Μια διασταυρούμενη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμών έδειξε ότι το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor έχει συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα λεβοντόπα με τα από του στόματος δισκία λεβοντόπα/καρβιντόπα (100/25 mg). Σε μια μελέτη φάσης 1, η χορήγηση του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor μέσω της νήστιδας πέτυχε ταχέως θεραπευτικά επίπεδα λεβοντόπα στο πλάσμα και επέτρεψε τη διατήρηση σταθερών επιπέδων λεβοντόπα κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Μετά το πέρας της έγχυσης, τα επίπεδα λεβοντόπα μειώθηκαν ταχέως (Σχήμα 1). Η μεταβλητότητα ανά ασθενή στις συγκεντρώσεις λεβοντόπα στο πλάσμα, ξεκινώντας από τη 2η ώρα έως τη 16η ώρα μετά την έναρξη της έγχυσης, ήταν χαμηλή (13%). Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, Μελέτη Φάσης 3 του Levodopa And Decarboxylase Inhibitor η μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις της λεβοντόπα στο πλάσμα ανά ασθενή ήταν χαμηλότερη για τους ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Levodopa And Decarboxylase Inhibitor (21%) από ό,τι σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με από του στόματος υπερ-καψακιοποιημένα δισκία λεβοντόπα/καρβιντόπα 100/25 mg (67%).

Κατανομή

Η λεβοντόπα συγχορηγείται με την καρβιντόπα, αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης, η οποία αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα και μειώνει την κάθαρση για τη λεβοντόπα. Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής για τη λεβοντόπα είναι 0,3 l/ώρα/kg και 0,9-1,6 l/kg, αντιστοίχως, όταν χορηγείται μαζί με αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης. Ο λόγος διαχωρισμού για τη λεβοντόπα μεταξύ ερυθροκυττάρων και πλάσματος είναι περίπου 1. Η δέσμευση της λεβοντόπα με πρωτεΐνες στο πλάσμα είναι αμελητέα (περίπου 10%-30%). Η λεβοντόπα μεταφέρεται στον εγκέφαλο με το μηχανισμό μεταφοράς για τα μεγάλα, ουδέτερα αμινοξέα. Η καρβιντόπα προσδένεται κατά 36% περίπου στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η καρβιντόπα δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Όταν χορηγείται με καρβιντόπα, η ημιζωή αποβολής για τη λεβοντόπα είναι περίπου 1,5 ώρες. Η λεβοντόπα αποβάλλεται πλήρως μέσω μεταβολισμού και οι σχηματιζόμενοι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα. Είναι γνωστοί τέσσερις οδοί μεταβολισμού, αλλά η λεβοντόπα αποβάλλεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού από τα ένζυμα αποκαρβοξυλάση των αρωματικών αμινοξέων (AAAD) και κατεχολ-Ο-μεθυλ-τρανσφεράση (COMT). Άλλες οδοί του μεταβολισμού είναι η τρανσαμίνωση και η οξείδωση. Η αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα προς ντοπαμίνη από την AAAD είναι η κύρια ενζυματική οδός, όταν δεν συγχορηγείται αναστολέας ενζύμου. Όταν η λεβοντόπα συγχορηγείται με τη καρβιντόπα το ένζυμο αποκαρβοξυλίωσης αναστέλλεται έτσι ώστε ο μεταβολισμός μέσω της κατεχολο-Ο-μεθυλο-τρανσφεράσης (COMT) να καθιστά την κυριαρχούσα οδό μεταβολισμού. Η Ο-μεθυλίωση της λεβοντόπα από την COMT σχηματίζει 3-Ο-μεθυλντόπα. Η καρβιντόπα μεταβολίζεται σε δύο κύριους μεταβολίτες (α-μεθυλ-3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλοπροπιονικό οξύ και α-μεθυλ-3,4-διϋδροξυφαινυλοπροπιονικό οξύ). Αυτοί οι 2 μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως από τα ούρα αμετάβλητοι ή ως συζυγή γλυκουρονίδια. Η αμετάβλητη καρβιντόπα αντιστοιχεί στο 30% της συνολικής απέκκρισης μέσω των ούρων. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της καρβιντόπα είναι περίπου 2 ώρες.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Οι μειωμένες διακυμάνσεις στη συγκέντρωση της λεβοντόπα στο πλάσμα μειώνουν τις διακυμάνσεις στην ανταπόκριση στη θεραπευτική αγωγή. Η απαιτούμενη δόση της λεβοντόπα ποικίλλει σημαντικά στην προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον και είναι σημαντικό η δόση να ρυθμίζεται ατομικά ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Με το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor δεν έχει παρατηρηθεί ανάπτυξη ανοχής με τον καιρό.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικό φάρμακο, λεβοντόπα και αναστολέας της αποκαρβοξυλάσης, κωδικός ATC: N04BA02. ### Μηχανισμός Δράσης Το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor είναι συνδυασμός λεβοντόπα και…

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιπαρκινσονικό φάρμακο, λεβοντόπα και αναστολέας της αποκαρβοξυλάσης, κωδικός ATC: N04BA02. ### Μηχανισμός Δράσης Το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor είναι συνδυασμός λεβοντόπα και…

Απορρόφηση Το Levodopa And Decarboxylase Inhibitor χορηγείται μέσω καθετήρα ο οποίος εισάγεται απευθείας στο δωδεκαδάκτυλο ή τη νήστιδα. Η λεβοντόπα απορροφάται ταχέως και αποτελεσματικά από το έντερο μέσω υψηλής ικανότητας συστήματος μεταφοράς για…