SOLVETAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιβιοτικά για συστηματική χορήγηση, άλλοι αντιβακτηριακοί παράγοντες της κατηγορίας των βήτα-λακτάμων, κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, κωδικός ATC: J01DD52

Μηχανισμός δράσης

Η κεφταζιντίμη αναστέλλει τη σύνθεση πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου μετά από δέσμευση στις πρωτεΐνες δέσμευσης πενικιλλίνης (PBPs), το οποίο οδηγεί σε βακτηριακή λύση και θάνατο. Η αβιμπακτάμη είναι ένα μη β-λακταμικό αντιβιοτικό, αναστολέας της β-λακταμάσης που δρα σχηματίζοντας ομοιοπολική ένωση με το ένζυμο, η οποία είναι σταθερή στην υδρόλυση. Αναστέλλει τόσο τις β-λακταμάσες τάξης Α κατά Ambler όσο και τις τάξης C, καθώς και ορισμένα ένζυμα τάξης D, συμπεριλαμβανομένων των β-λακταμασών ευρέως φάσματος (ESBLs), των KPC και OXA-48 καρβαπενεμασών και των ενζύμων AmpC. Η αβιμπακτάμη δεν αναστέλλει τα ένζυμα τάξης Β (μεταλλο-β-λακταμάσες) και δεν μπορεί να αναστείλει πολλά ένζυμα τάξης D.

Αντοχή

Οι μηχανισμοί βακτηριακής αντοχής που μπορεί ενδεχομένως να επηρεάσουν την κεφταζιντίμη-αβιμπακτάμη περιλαμβάνουν μεταλλαγμένες ή επίκτητες PBPs, μειωμένη διαπερατότητα της εξωτερικής μεμβράνης και στα δύο συστατικά, ενεργητική εκροή και των δύο συστατικών και ένζυμα β-λακταμάσης αδρανή στην αναστολή από αβιμπακτάμη και ικανά να υδρολύουν την κεφταζιντίμη.

Αντιβακτηριακή δράση σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες

Δεν έχει αποδειχθεί ούτε συνεργική ούτε ανταγωνιστική δράση σε in vitro μελέτες συνδυασμού φαρμάκων με κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη και μετρονιδαζόλη, τομπραμυκίνη, λεβοφλοξασίνη, βανκομυκίνη, λινεζολίδη, κολιστίνη και τιγεκυκλίνη.

Όρια ευαισθησίας

Τα όρια Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης (MIC) που καθιερώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (EUCAST) για την κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη μπορούν να προβληθούν στον ακόλουθο ιστότοπο: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Η αντιμικροβιακή δράση της κεφταζιντίμης έναντι ειδικών παθογόνων έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται καλύτερα με το ποσοστό του χρόνου της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων (%f T >MIC της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης). Για την αβιμπακτάμη ο δείκτης PK-PD είναι το ποσοστό χρόνου της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου πάνω από την ουδό συγκέντρωσης κατά το διάστημα μεταξύ των δόσεων (% fT >CT).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι ειδικών παθογόνων

Σε κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων, οι οποίοι ήταν ευαίσθητοι στην κεφταζιντίμη-αβιμπακτάμη in vitro:

Επιπλεγμένες Ενδοκοιλιακές Λοιμώξεις Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Νοσοκομειακή πνευμονία, συμπεριλαμβανομένης πνευμονίας σχετιζόμενης με τον αναπνευστήρα Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

Δεν έχει αποδειχθεί κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων που σχετίζονται με τις εγκεκριμένες ενδείξεις, αν και μελέτες in vitro υποδηλώνουν ότι θα μπορούσαν να είναι ευαίσθητοι στην κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη απουσία επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα ακόλουθα είδη δεν είναι ευαίσθητα στην κεφταζιντίμη/αβιμπακτάμη.

• Staphylococcus aureus (ευαίσθητος και ανθεκτικός στην μεθικιλλίνη)
• Αναερόβιοι
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών Το Zavicefta έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών σε μια ανοικτής επισήμανσης, μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη Φάσης 2α, 2 μερών (Μέρος Α και Β) σε ασθενείς με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις που οφείλονται σε Gram αρνητικά παθογόνα. Στο μέρος Α χρησιμοποιήθηκε μια εφάπαξ δόση για την αξιολόγηση του φαρμακοκινητικού (PK) προφίλ (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) και την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας (δευτερεύον καταληκτικο σημείο) της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης. Στο μέρος Β χρησιμοποιήθηκαν πολλαπλές δόσεις για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας (πρωτεύον καταληκτικό σημείο), ενώ το PK προφίλ και η αποτελεσματικότητα ήταν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Η αποτελεσματικότητα ήταν μόνο ένα περιγραφικό καταληκτικό σημείο. Τα ποσοστά κλινικής ίασης ή κλινικής βελτίωσης στο Μέρος Β ήταν 81,0% (17/21) κατά τον TOC (ITT) και 75,0% (12/16) κατά τον TOC (τροποποιημένος ΙTT). Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης ή πιθανολογούμενης εκρίζωσης κατά τον TOC (μικρο-ITT) ήταν 80% (8/10).

Ηλικίας 3 μηνών και άνω Το Zavicefta έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως < 18 ετών σε δύο μονά τυφλές, τυχαιοποιημένες, συγκριτικές κλινικές μελέτες φάσης 2, μία σε ασθενείς με cIAI και μία σε ασθενείς με cUTI. Ο κύριος σκοπός κάθε μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της κεφταζιντίμης-αβιμπακτάμης (+/- μετρονιδαζόλη). Οι δευτερεύοντες σκοποί περιλάμβαναν την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής και της αποτελεσματικότητας. Η αποτελεσματικότητα ήταν ένα περιγραφικό καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες. Το ποσοστό κλινικής ίασης κατά τον έλεγχο της ίασης (test of cure, TOC) [με πρόθεση θεραπείας (ITT, Intent-to-treat)] ήταν 91,8% (56/61) για το Zavicefta συγκριτικά με 95,5% (21/22) για τη μεροπενέμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με cIAI. Το ποσοστό μικροβιολογικής εκρίζωσης κατά τον TOC (μικρο-ITT) ήταν 79,6% (43/54) για το Zavicefta συγκριτικά με 60,9% (14/23) για την κεφταζιντίμη σε παιδιατρικούς ασθενείς με cUTI.

Κατανομή

Η δέσμευση τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης σε πρωτεΐνες στον άνθρωπο είναι περίπου 10% και 8%, αντίστοιχα. Οι όγκοι κατανομής της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες ήταν γύρω στα 17 l και 22 l, αντίστοιχα, μετά από πολλαπλές δόσεις των 2 g/0,5 g κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης που εγχύθηκαν για διάστημα 2 ωρών κάθε 8 ώρες. Τόσο η κεφταζιντίμη όσο και η αβιμπακτάμη εισχωρούν στο υγρό που επικαλύπτει το βρογχικό επιθήλιο (ELF) στην ίδια έκταση με συγκεντρώσεις περίπου 30% εκείνης στο πλάσμα. Το προφίλ συγκέντρωσης χρόνου είναι παρόμοιο μεταξύ ELF και πλάσματος.

Η διείσδυση της κεφταζιντίμης στον ανέπαφο αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι πτωχή. Οι συγκεντρώσεις κεφταζιντίμης των 4 έως 20 mg/l ή περισσότερο επιτυγχάνονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν. Η διείσδυση της αβιμπακτάμης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, σε κουνέλια με φλεγμαίνουσες μήνιγγες, η έκθεση της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 43% και 38% της AUC πλάσματος, αντίστοιχα. Η κεφταζιντίμη διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός

Η κεφταζιντίμη δεν μεταβολίζεται. Δεν παρατηρήθηκε μεταβολισμός της αβιμπακτάμης σε παρασκευάσματα ανθρώπινου ήπατος (μικροσώματα και ηπατοκύτταρα). Αμετάβλητη αβιμπακτάμη ήταν το κύριο φαρμακευτικό συστατικό στο ανθρώπινο πλάσμα και στα ούρα μετά από χορήγηση [14C]-αβιμπακτάμης.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης είναι περίπου 2 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η κεφταζιντίμη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μέσω σπειραματικής διήθησης. Περίπου 80-90% της δόσης ανακτάται στα ούρα μέσα σε 24 ώρες. Η αβιμπακτάμη απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα μέσω νεφρικής κάθαρσης κατά περίπου 158 ml/min, υποδεικνύοντας ενεργή σωληναριακή έκκριση επιπλέον της σπειραματικής διήθησης. Περίπου 97% της δόσης της αβιμπακτάμης ανακτάται στα ούρα, το 95% μέσα σε 12 ώρες. Λιγότερο από 1% της κεφταζιντίμης απεκκρίνεται μέσω της χολής και λιγότερο από το 0,25% της αβιμπακτάμης απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης είναι σχεδόν γραμμική κατά μήκος του εύρους δόσης που μελετήθηκε (0,5 g έως 2 g για την κεφταζιντίμη και 0,05 g έως 2 g για την αβιμπακτάμη) για άπαξ ενδοφλέβια χορήγηση. Δεν παρατηρήθηκε υπολογίσιμη συσσώρευση κεφταζιντίμης ή αβιμπακτάμης μετά από πολλαπλή ενδοφλέβια έγχυση των 2 g/0,5 g κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης που χορηγήθηκε κάθε 8 ώρες για έως και 11 ημέρες σε υγιείς ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Οι μέσες αυξήσεις στην AUC της αβιμπακτάμης είναι 3,8-φορές και 7-φορές σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, βλ. Δοσολογία.

Ηπατική δυσλειτουργία Ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης σε άτομα στα οποία χορηγήθηκαν 2 g ενδοφλέβια κάθε 8 ώρες για 5 ημέρες, υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία δεν ήταν επηρεασμένη. Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει αποδειχθεί. Η φαρμακοκινητική της αβιμπακτάμης σε ασθενείς με οποιουδήποτε βαθμού ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Καθώς η κεφταζιντίμη και η αβιμπακτάμη δεν φαίνεται να υπόκεινται σε σημαντικό ηπατικό μεταβολισμό, η συστηματική κάθαρση και των δύο δραστικών ουσιών δεν αναμένεται να μεταβάλλεται σημαντικά από την ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών) Μειωμένη κάθαρση της κεφταζιντίμης παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους ασθενείς, η οποία οφειλόταν κυρίως στην λόγω της ηλικίας μειωμένη νεφρική κάθαρση της κεφταζιντίμης. Η μέση ημίσεια αποβολή της κεφταζιντίμης κυμαινόταν από 3,5 έως 4 ώρες μετά από τη λήψη ενδοφλέβιας δόσης εφόδου των 2 g κάθε 12 ώρες σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή άνω. Μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση των 500 mg αβιμπακτάμης ως 30λεπτης ενδοφλέβιας έγχυσης, οι ηλικιωμένοι είχαν πιο αργό τελικό χρόνο ημιζωής της αβιμπακτάμης, γεγονός το οποίο ίσως μπορεί να αποδοθεί στην λόγω της ηλικίας μείωση της νεφρικής κάθαρσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς από 3 μηνών έως < 18 ετών με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις μετά από εφάπαξ δόση κεφταζιντίμης 50 mg/kg και αβιμπακτάμης 12,5 mg/kg για ασθενείς βάρους < 40 kg ή Zavicefta 2 g/0,5 g (κεφταζιντίμη 2 γραμμάρια και αβιμπακτάμη 0,5 γραμμάρια) για ασθενείς βάρους ≥ 40 kg. Οι συγκεντρώσεις της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες στις τέσσερις ηλικιακές κοόρτεις στη μελέτη (3 μηνών έως < 2 ετών, 2 έως< 6 ετών, 6 έως < 12 ετών και 12 έως < 18 ετών). Οι τιμές των AUC0-t και Cmax της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στις δύο μεγαλύτερες ηλικιακά κοόρτεις (παιδιατρικοί ασθενείς από 6 έως < 18 ετών), στις οποίες έγινε πιο εκτεταμένη φαρμακοκινητική δειγματοληψία, ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς ενήλικους συμμετέχοντες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που έλαβαν Zavicefta 2 g/0,5 g. Τα δεδομένα από αυτήν τη μελέτη και τις δύο παιδιατρικές μελέτες φάσης 2 σε ασθενείς με cIAI και cUTI συνενώθηκαν με τα PK δεδομένα από ενήλικες (Φάσης 1 έως φάσης 3) για την επικαιροποίησητου πληθυσμιακού PK μοντέλου, το οποίο χρησιμοποιήθηκε στη διεξαγωγή προσομοιώσεων για την αξιολόγηση της επίτευξης του PK/PD στόχου. Τα αποτελέσματα από αυτές τις προσομοιώσεις κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για παιδιατρικούς ασθενείς με cIAI, cUTI και HAP/VAP, συμπεριλαμβανομένων των προσαρμογών της δόσης για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, προκαλούν συστημική έκθεση και τιμές επίτευξης PK/PD στόχου που είναι παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων στην εγκεκριμένη δόση Zavicefta των 2 g/0,5 g χορηγούμενων σε διάστημα 2 ωρών, κάθε 8 ώρες. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με τη χρήση της κεφταζιντίμης σε συνδυασμό με αβιμπακτάμη σε παιδιατρικές ομάδες 3 μηνών έως< 6 μηνών. Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα βασίζονται σε προσομοιώσεις που πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση των τελικών πληθυσμιακών PK μοντέλων. Οι προσομοιώσεις κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα προκαλούν συγκρίσιμες εκθέσεις με αυτές άλλων ηλικιακών ομάδων, με επίτευξη PK/PD στόχου > 90%. Με βάση τα δεδομένα από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, στα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα, δεν υπήρχαν αποδείξεις υπερ- ή υπό-έκθεσης στους συμμετέχοντες ηλικίας 3 μηνών έως < 6 μηνών. Επιπλέον, υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως < 2 ετών με νεφρική δυσλειτουργία (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m2), ενώ δεν υπάρχουν καθόλου δεδομένα για νεφρική δυσλειτουργία βαριάς μορφής από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές. Τα πληθυσμιακά PK μοντέλα για την κεφταζιντίμη και την αβιμπακτάμη χρησιμοποιήθηκαν για τη διεξαγωγή προσομοιώσεων για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης αξιολογήθηκε σε 45 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως κάτω των 3 μηνών με πιθανολογούμενες ή επιβεβαιωμένες λοιμώξεις μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις κεφταζιντίμης 20 mg/kg και αβιμπακτάμης 5 mg/kg για ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως 28 ημερών (συμπεριλαμβανομένων των πρόωρων νεογνών) ή κεφταζιντίμης 30 mg/kg και αβιμπακτάμης 7,5 mg/kg για ασθενείς ηλικίας ενός μηνός έως κάτω των 3 μηνών. Οι συγκεντρώσεις της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Τα δεδομένα αυτής της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν για την επικαιροποίηση του προηγούμενου πληθυσμιακού PK μοντέλου και τη διενέργεια προσομοιώσεων για την αξιολόγηση της επίτευξης του στόχου PK/PD. Οι προσομοιώσεις αυτές κατέδειξαν ότι τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα για τα τελειόμηνα νεογνά (ηλικία κύησης [GA] ≥ 37 εβδομάδες), τα πρόωρα νεογνά (GA > 26 εβδομάδες έως < 31 εβδομάδες και GA 31 έως < 37 εβδομάδες) και τα βρέφη ηλικίας 28 ημερών έως < 3 μηνών οδηγούν σε συστηματική έκθεση και τιμές επίτευξης στόχου PK/PD που είναι παρόμοιες με εκείνες των ενηλίκων στην εγκεκριμένη δόση του Zavicefta των 2 g/0,5 g χορηγούμενη σε διάρκεια 2 ωρών, κάθε 8 ώρες. Δεν υπάρχουν δεδομένα για πρόωρα βρέφη GA κάτω των 31 εβδομάδων από τις ολοκληρωμένες παιδιατρικές κλινικές δοκιμές και οι συστάσεις για τη δόση σε αυτή την ηλικιακή ομάδα βασίζονται αποκλειστικά σε μοντέλο φαρμακοκινητικής.

Γένος και φυλή Η φαρμακοκινητική της κεφταζιντίμης/αβιμπακτάμης δεν επηρεάζεται σημαντικά από το γένος ή τη φυλή.

Κατανομή Η δέσμευση τόσο της κεφταζιντίμης όσο και της αβιμπακτάμης σε πρωτεΐνες στον άνθρωπο είναι περίπου 10% και 8%, αντίστοιχα. Οι όγκοι κατανομής της κεφταζιντίμης και της αβιμπακτάμης στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε υγιείς ενήλικες ήταν γύρω στα…