DIFICLIR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αντιδιαρροϊκά, εντερικοί αντιφλεγμονώδεις/αντιμολυσματικοί παράγοντες, αντιβιοτικά, Κωδικός ATC: A07AA12

Μηχανισμός δράσης

Η fidaxomicin είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των μακροκυκλικών αντιβακτηριακών. Η fidaxomicin είναι βακτηριοκτόνο που αναστέλλει την σύνθεση του RNA από τη βακτηριακή RNA πολυμεράση. Παρεμβαίνει στην RNA πολυμεράση, σε μια διαφορετική περιοχή από εκείνη των ριφαμυκινών. Η αναστολή της RNA πολυμεράσης των κλωστηριδίων εμφανίζεται σε μια συγκέντρωση 20 φορές χαμηλότερη από εκείνη για το ένζυμο της Ε. coli (1 μΜ έναντι 20 μΜ), εξηγώντας εν μέρει τη σημαντική εξειδικευμένη δράση της fidaxomicin. Η fidaxomicin έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την in vitro παραγωγή σπόρων του C. difficile.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές (PK/PD) σχέσεις

Η fidaxomicin είναι ένα φάρμακο που δρα τοπικά. Ως ένας τοπικός παράγοντας, οι συστηματικές φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις δεν μπορεί να εδραιωθούν, ωστόσο τα in vitro δεδομένα δείχνουν ότι η fidaxomicin έχει χρονοεξαρτώμενη βακτηριοκτόνο δράση και υποδεικνύει ότι ο χρόνος πάνω από την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) μπορεί να είναι η πιο σημαντική παράμετρος της κλινικής αποτελεσματικότητας.

Όρια ευαισθησίας

Η fidaxomicin είναι ένα φάρμακο που δρα τοπικά το οποίο δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία συστηματικών λοιμώξεων. Ως εκ τούτου η δημιουργία ενός κλινικού ορίου ευαισθησίας δεν έχει σημασία. Η επιδημιολογική τιμή αποκοπής για τη fidaxomicin και το C. difficile, με διάκριση μεταξύ του πληθυσμού φυσικού τύπου από στελέχη με χαρακτηριστικά επίκτητης αντίστασης, είναι ≥ 1,0 mg/L.

Αντιμικροβιακό φάσμα

Η fidaxomicin είναι ένα αντιμικροβιακό φάρμακο στενού φάσματος με βακτηριοκτόνο δράση κατά του C. difficile. Η fidaxomicin έχει MIC90 0,25 mg/L έναντι του C. difficile, και ο κύριος μεταβολίτης της, η OP-1118, έχει MIC90 των 8 mg/L. Οι gram-αρνητικοί οργανισμοί δεν είναι εγγενώς ευπαθείς στη fidaxomicin.

Συνέπειες για την εντερική χλωρίδα

Μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με fidaxomicin δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις των Bacteroides ή άλλα βασικά συστατικά της μικροχλωρίδας στα κόπρανα των ασθενών με CDI.

Μηχανισμός αντοχής

Δεν υπάρχουν γνωστά μεταβιβάσιμα στοιχεία που να προσδίδουν αντοχή στη fidaxomicin. Επίσης, δεν έχει ανακαλυφθεί καμία διασταυρούμενη αντοχή με οποιαδήποτε άλλη κατηγορία αντιβιοτικού συμπεριλαμβανομένων των β-λακταμών, των μακρολιδών, της μετρονιδαζόλης, των κινολονών, της ριφαμπικίνης, και της βανκομυκίνης. Οι συγκεκριμένες μεταλλάξεις της RNA πολυμεράσης σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία στη fidaxomicin.

Κλινική αποτελεσματικότητα στους ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα της fidaxomicin αξιολογήθηκε σε δύο κύριες, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές μελέτες Φάσης 3 (Μελέτη 003 και 004). Η fidaxomicin συγκρίθηκε με τη vancomycin που χορηγήθηκε από το στόμα. Το κύριο τελικό σημείο ήταν η κλινική ίαση που αξιολογήθηκε μετά από 12 ημέρες. Η μη κατωτερότητα της fidaxomicin σε σύγκριση με τη vancomycin αποδείχθηκε και στις δύο μελέτες (βλ. Πίνακα 2)

Πίνακας 2 Συνδυασμένα αποτελέσματα των μελετών 003 και 004

Το ποσοστό υποτροπής στις 30 ημέρες μετά τη θεραπεία αξιολογήθηκε ως δευτερεύον τελικό σημείο. Το ποσοστό υποτροπής (συμπεριλαμβανομένων των υποτροπών) ήταν σημαντικά χαμηλότερο με τη fidaxomicin (14,1% έναντι 26,0% με CI 95% [-16,8%, -6,8%)], ωστόσο αυτές οι δοκιμές δεν σχεδιάστηκαν μελλοντικά για να αποδείξουν την πρόληψη της επαναμόλυνσης με νέο στέλεχος.

Περιγραφή του πληθυσμού ασθενών στις κύριες κλινικές δοκιμές σε ενήλικες

Στις δύο κύριες κλινικές δοκιμές ασθενών με CDI, το 47,9% (479/999) των ασθενών (σύμφωνα με τον πληθυσμό του πρωτοκόλλου) ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 27,5% (275/999) των ασθενών υποβλήθηκε σε ταυτόχρονη θεραπεία με αντιβιοτικά κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης. Το είκοσι τέσσερα τοις εκατό των ασθενών πληρούσε τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα τρία κριτήρια κατά την έναρξη για τη βαθμολόγηση της βαρύτητας: θερμοκρασία σώματος > 38,5°C, αριθμός λευκοκυττάρων > 15.000 ή τιμή κρεατινίνης ≥ 1,5 mg/dl. Οι ασθενείς με κεραυνοβόλο κολίτιδα και οι ασθενείς με πολλαπλά επεισόδια (τα οποία ορίζονται ως περισσότερα του ενός προηγούμενα επεισόδια εντός των προηγούμενων 3 μηνών) CDI αποκλείστηκαν από τις μελέτες.

Δοκιμή με τη δοσολογία fidaxomicin εκτεταμένου παλμού (EXTEND)

Το EXTEND ήταν μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη που συνέκρινε τη δόση παρατεταμένου παλμού fidaxomicin με τη χορηγούμενη από το στόμα vancomycin. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η παρατεταμένη κλινική ίαση 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας (Ημέρα 55 για τη fidaxomicin, ημέρα 40 για τη vancomycin). Η παρατεταμένη κλινική ίαση 30 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας ήταν σημαντικά υψηλότερη για τη fidaxomicin έναντι της vancomycin (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 1 Αποτελέσματα της μελέτης EXTEND

Περιγραφή του πληθυσμού ασθενών σε δοκιμή δοσολογίας φιδαξομυκίνης εκτεταμένου παλμού

Η δοκιμή διεξήχθη με ενήλικες ηλικίας 60 ετών και άνω. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 75. Το 72% (257/356) έλαβε άλλα αντιβιοτικά μέσα στις τελευταίες 90 ημέρες. Το 36,5% είχε σοβαρή λοίμωξη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της fidaxomicin σε παιδιατρικούς ασθενείς από τη γέννηση έως την ηλικία των 18 ετών διερευνήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυφλή για τον ερευνητή, τυχαιοποιημένη μελέτη παράλληλων ομάδων κατά την οποία 148 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία είτε fidaxomicin είτε vancomycin σε αναλογία 2:1. Συνολικά 30, 49, 40 και 29 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στις ηλικιακές ομάδες από τη γέννηση έως < 2 έτη, 2 έως < 6 έτη, 6 έως < 12 έτη και 12 έως < 18 έτη, αντίστοιχα. Η επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση 2 ημέρες μετά από το τέλος της θεραπείας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων fidaxomicin και vancomycin (77,6% έναντι 70,5% με σημειακή διαφορά 7,5% και 95% ΔΕ για τη διαφορά της τάξης του -7.4%, 23,9%). Ο βαθμός υποτροπής 30 ημέρες μετά από το τέλος της θεραπείας ήταν αριθμητικά μικρότερος με τη fidaxomicin (11,8% έναντι 29,0%), αλλά η διαφορά βαθμού δεν είναι στατιστικά σημαντική (σημειακή διαφορά 15,8% και 95% ΔΕ για τη διαφορά της τάξης του -34,5%, 0,5%). Το προφίλ ασφάλειας των δύο θεραπειών ήταν παρόμοιο.

Απορρόφηση

Η βιοδιαθεσιμότητα στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Σε υγιείς ενήλικες, η τιμή Cmax είναι περίπου 9,88 ng/ml και η AUC0-t είναι 69,5 ng-hr/ml μετά από χορήγηση 200 mg fidaxomicin, με Tmax 1,75 ώρες. Σε ασθενείς με CDI, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της fidaxomicin στο πλάσμα και ο κύριος μεταβολίτης της OP-1118 τείνουν να είναι 2 με 6 φορές υψηλότερα από ό, τι σε υγιείς ενήλικες. Υπήρχε πολύ περιορισμένη συσσώρευση της fidaxomicin ή της OP-1118 στο πλάσμα μετά από χορήγηση 200 mg fidaxomicin κάθε 12 ώρες για 10 ημέρες. Η τιμή Cmax για τη fidaxomicin και την OP-1118 στο πλάσμα ήταν κατά 22% και 33% χαμηλότερες αντίστοιχα μετά από γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά σε σχέση με νηστεία, αλλά η έκταση της έκθεσης (AUC0-t) ήταν ισοδύναμη. Η fidaxomicin και ο μεταβολίτης OP-1118 αποτελούν υποστρώματα της P-gp. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η fidaxomicin και ο μεταβολίτης OP-1118 είναι αναστολείς των μεταφορέων BCRP, MRP2 και OATP2B1, αλλά δεν βρέθηκαν να είναι υποστρώματα. Υπό συνθήκες κλινικής χρήσης, η fidaxomicin δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση της ροσουβαστατίνης, ένα υπόστρωμα για τους OATP2B1 και BCRP (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η κλινική σημασία της αναστολής του MRP2 δεν είναι ακόμη γνωστή.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής στους ανθρώπους είναι άγνωστος, λόγω της πολύ περιορισμένης απορρόφησης της fidaxomicin.

Βιομετασχηματισμός

Δεν έχει γίνει εκτενής ανάλυση των μεταβολιτών στο πλάσμα, λόγω των χαμηλών επιπέδων της συστηματικής απορρόφησης της fidaxomicin. Ένας κύριος μεταβολίτης, η OP-1118, σχηματίζεται μέσα από την υδρόλυση του ισοβουτυρυλεστέρα. Μελέτες μεταβολισμού in vitro έδειξαν ότι ο σχηματισμός της OP-1118 δεν εξαρτάται από τα ένζυμα του CYP450. Ο μεταβολίτης αυτός δείχνει επίσης αντιμικροβιακή δράση (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η fidaxomicin δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450 in vitro.

Αποβολή

Μετά από μία μόνο δόση 200 mg fidaxomicin, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγηθείσας δόσης (πάνω από 92%) ανακτήθηκε στα κόπρανα ως fidaxomicin ή στο μεταβολίτη της OP-1118 (66%). Οι κύριες οδοί αποβολής της συστηματικά διαθέσιμης fidaxomicin δεν έχουν χαρακτηριστεί. Η αποβολή μέσω των ούρων είναι αμελητέα (< 1%). Μόνο πολύ χαμηλά επίπεδα της OP-1118 και καθόλου fidaxomicin ανιχνεύτηκαν σε ανθρώπινα ούρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της fidaxomicin είναι περίπου 8-10 ώρες.

Ειδικές ομάδες πληθυσμού

• Ηλικιωμένοι Τα επίπεδα στο πλάσμα φαίνεται να είναι αυξημένα σε ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 65 ετών). Τα επίπεδα της fidaxomicin και της OP-1118 ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας < 65 ετών. Αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

• Παιδιατρικός πληθυσμός Μετά από τη χορήγηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων, τα μέσα (ΤΑ) επίπεδα στο πλάσμα παιδιατρικών ασθενών από τη γέννηση έως και πριν τα 18 έτη ήταν 48,53 (69,85) ng/ml και 143,63 (286,31) ng/ml για τη fidaxomicin και του κύριου μεταβολίτη της, OP-1118, αντίστοιχα, σε 1 έως 5 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης.

• Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου Δεδομένα μίας ανοιχτής, μονού σκέλους, κλινικής μελέτης σε ενήλικους ασθενείς με CDI και συνοδό φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD) δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στις συγκεντρώσεις της fidaxomicin ή του κύριου μεταβολίτη της, OP-118, στο πλάσμα, σε ασθενείς με IBD σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς IBD άλλων μελετών. Τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσης της fidaxomicin και της OP118 στο πλάσμα σε ασθενείς με CDI και συνοδό IBD ήταν εντός του εύρους των επιπέδων που βρέθηκαν σε ασθενείς με CDI χωρίς IBD.

• Ηπατική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα από ενήλικες ασθενείς με ενεργό ιστορικό χρόνιας ηπατικής κίρρωσης σε μελέτες Φάσης 3 έδειξαν ότι η μέση τιμή της συγκέντρωσης στο πλάσμα της fidaxomicin και της OP-1118 μπορεί να είναι περίπου 2 και 3 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό, τι σε μη κιρρωτικούς ασθενείς.

• Νεφρική δυσλειτουργία Περιορισμένα δεδομένα από ενήλικες ασθενείς υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει μεγάλη διαφορά στη συγκέντρωση της fidaxomicin ή της OP-1118 στο πλάσμα μεταξύ ασθενών με μειωμένη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min) και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 ml/min).

• Φύλο, σωματικό βάρος και φυλή Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το φύλο, το σωματικό βάρος και η φυλή δεν επηρεάζουν σημαντικά τη συγκέντρωση της fidaxomicin ή της OP-1118 στο πλάσμα.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντιδιαρροϊκά, εντερικοί αντιφλεγμονώδεις/αντιμολυσματικοί παράγοντες, αντιβιοτικά, Κωδικός ATC: A07AA12 ### Μηχανισμός δράσης Η fidaxomicin είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην κατηγορία των μακροκυκλικών…

Απορρόφηση Η βιοδιαθεσιμότητα στους ανθρώπους είναι άγνωστη. Σε υγιείς ενήλικες, η τιμή Cmax είναι περίπου 9,88 ng/ml και η AUC0-t είναι 69,5 ng-hr/ml μετά από χορήγηση 200 mg fidaxomicin, με Tmax 1,75 ώρες. Σε ασθενείς με CDI, η μέση μέγιστη…