ENSPRYNG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς της ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC19

Μηχανισμός δράσης

Το satralizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) ανοσοσφαιρίνης G2 (IgG2) το οποίο συνδέεται στους διαλυτούς και στους συνδεδεμένους στη μεμβράνη ανθρώπινους υποδοχείς IL-6 (IL-6R) και με αυτόν τον τρόπο εμποδίζει την καθοδική σηματοδότηση της IL-6 μέσω αυτών των υποδοχέων.

Τα επίπεδα της IL-6 αυξάνονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στον ορό ασθενών με NMO και NMOSD κατά τη διάρκεια περιόδων ενεργότητας της νόσου. Οι λειτουργίες της IL-6 έχουν εμπλακεί στην παθογένεση των NMO και NMOSD, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης των Β-κυττάρων, της διαφοροποίησης των Β-κυττάρων σε πλασμαβλάστες και της παραγωγής παθολογικών αυτοαντισωμάτων, π.χ. ενάντια στην AQP4, μια πρωτεΐνη διαύλου ύδατος η οποία εκφράζεται κυρίως από τα αστροκύτταρα στο ΚΝΣ, την ενεργοποίηση και διαφοροποίηση των Th17-κυττάρων, την αναστολή των Τ-ρυθμιστικών κυττάρων, και αλλαγών στην διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στις κλινικές μελέτες με satralizumab σε NMO και NMOSD, παρατηρήθηκαν μειώσεις στην C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), στο ινωδογόνο και στο συμπλήρωμα (C3, C4 και CH50).

Η φαρμακοκινητική του satralizumab έχει χαρακτηριστεί τόσο σε Ιάπωνες όσο και σε Καυκάσιους υγιείς εθελοντές, και σε ασθενείς με NMO και NMOSD. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με NMO και NMOSD με χρήση της συνιστώμενης δόσης χαρακτηρίστηκε με τη χρήση μεθόδων PK ανάλυσης πληθυσμού με βάση μια βάση δεδομένων 154 ασθενών.

Η πορεία συγκέντρωσης-χρόνου του satralizumab σε ασθενείς με NMO ή NMOSD περιγράφηκε με ακρίβεια από ένα δι-διαμερισματικό PK μοντέλο πληθυσμού με παράλληλα γραμμική και μεσολαβούμενη από στόχο (Michaelis-Menten) απομάκρυνση και SC απορρόφηση πρώτης τάξης. Οι παράμετροι κάθαρσης και όγκου του satralizumab κλιμακώθηκαν αλλομετρικά ανά σωματικό βάρος (μέσω της λειτουργίας ισχύος με σταθερό συντελεστή ισχύος 0,75 και 1 για τις παραμέτρους κάθαρσης και όγκου, αντίστοιχα). Το σωματικό βάρος αποδείχθηκε ότι είναι μια σημαντική συμμεταβλητή, με την κάθαρση και τον Vc για ασθενείς βάρους 123 kg (97,5ο εκατοστημόριο της κατανομής βάρους) αυξημένα κατά 71,3% και 105%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με έναν ασθενή 60 kg.

Η φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης επετεύχθη μετά την περίοδο εφόδου (8 εβδομάδες) για Cmin, Cmax και AUC ως ακολούθως (μέσος όρος (± SD): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/mL, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/mL και AUC: 737 (386) mcg.mL/ημέρα.

Απορρόφηση

Η σταθερά του ρυθμού απορρόφησης του satralizumab ήταν 0.0104/h που ισοδυναμεί με χρόνο ημιζωής απορρόφησης περίπου 3 ημερών (66 ώρες) στη συνιστώμενη δόση (βλ. Δοσολογία). Η βιοδιαθεσιμότητα ήταν υψηλή (85,4%).

Κατανομή

Το satralizumab υφίσταται διφασική κατανομή. Ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,46 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 2,07 L. Η δια-διαμερισματική κάθαρση ήταν 14 mL/h.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός του satralizumab δεν έχει μελετηθεί άμεσα, καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα μεταβολίζονται κυρίως με καταβολισμό.

Αποβολή

Η συνολική κάθαρση του satralizumab εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η γραμμική κάθαρση (που αντιπροσωπεύει περίπου το ήμισυ της συνολικής κάθαρσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση χρησιμοποιώντας τη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με NMO και NMOSD) εκτιμάται ότι είναι 2.50 mL/h. Ο σχετικός τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 είναι περίπου 30 ημέρες (εύρος 22-37 ημερών) με βάση τα δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από τις μελέτες φάσης 3.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Γενικά: Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με NMO ή NMOSD κατέδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η φυλή δεν επηρεάζουν ουσιαστικά τη φαρμακοκινητική του satralizumab. Αν και το σωματικό βάρος επηρέασε τη φαρμακοκινητική του satralizumab, καμία προσαρμογή της δόσης δεν συνιστάται για οποιαδήποτε από αυτές τις πληθυσμιακές ομάδες.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεδομένα που συγκεντρώθηκαν από 8 εφήβους ασθενείς [ηλικίας 13-17 ετών], οι οποίοι έλαβαν το δοσολογικό σχήμα των ενηλίκων, καταδεικνύουν ότι οι PK παράμετροι πληθυσμού για το satralizumab δεν είναι σημαντικά διαφορετικές από εκείνες του ενήλικου πληθυσμού. Γι αυτό, καμία προσαρμογή στη δόση δεν είναι απαραίτητη.
• Ηλικιωμένοι: Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για τη διερεύνηση της PK του satralizumab σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, ωστόσο οι ασθενείς με NMO ή NMOSD ηλικίας μεταξύ 65 και 74 ετών συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες BN40898 και BN40900.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στην PK του satralizumab. Ωστόσο, ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 50 mL/min και <80 mL/min) συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες φάσης ΙΙΙ. Με βάση την ανάλυση PK πληθυσμού δεν υπάρχει επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στην PK του satralizumab, το οποίο ευθυγραμμίζεται με τους γνωστούς μηχανισμούς κάθαρσης του satralizumab. Συνεπώς δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στην PK του satralizumab (βλ. Δοσολογία).