JAVLOR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, κωδικός ATC: L01CA05

Μηχανισμός δράσης

Η vinflunine δεσμεύεται στην τουβουλίνη επάνω ή κοντά στις θέσεις δέσμευσης της vinca αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της μέσα στους μικροσωληνίσκους, γεγονός που οδηγεί σε καταστολή της ελικοποίησης, διακοπή της δυναμικής ισορροπίας των μικροσωληνίσκων, απόπτωση λόγω διακοπής της μίτωσης. In vivo, η vinflunine εμφανίζει σημαντική αντιογκογόνο δράση εναντίον ευρέος φάσματος ανθρώπινων ξενομοσχευμάτων σε ποντικούς όσον αφορά στην παράταση της επιβίωσης και την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μια δοκιμή φάσης III και δύο δοκιμές φάσης II υποστηρίζουν τη χρήση του Βινφλουνίνη για τη θεραπεία του προχωρημένου ή μεταστατικού καρκινώματος από μεταβατικό επιθήλιο των ουροφόρων οδών ως θεραπεία δεύτερης γραμμής μετά την αποτυχία προηγούμενου δοσολογικού σχήματος με πλατίνα. Στις δύο ανοιχτές πολυκεντρικές μονού σκέλους κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ, συνολικά 202 ασθενείς υπεβλήθησαν σε θεραπεία με vinflunine. Στην πολυκεντρική ανοιχτή ελεγχόμενη κλινική δοκιμή φάσης III, 253 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με vinflunine + BSC (βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα) και 117 ασθενείς στο σκέλος με BSC. Η μέση συνολική επιβίωση ήταν 6,9 μήνες (vinflunine + BSC) έναντι 4,6 μηνών (BSC) αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, με αναλογία κινδύνου 0,88 (95% CI 0,69, 1,12). Ωστόσο, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Η μέση PFS ήταν 3,0 μήνες (vinflunine + BSC) έναντι 1,5 μήνα (BSC) (p=0,0012). Επιπλέον, μια προκαθορισμένη ανάλυση με πολλές μεταβλητές που διεξήχθη στον πληθυσμό ΙΤΤ έδειξε ότι η vinflunine είχε στατιστικά σημαντική θεραπευτική επίδραση (p=0,036) στη συνολική επιβίωση, όταν ελήφθησαν υπόψη οι προγνωστικοί παράγοντες (PS, σπλαγχνική εμπλοκή, αλκαλικές φωσφατάσες, αιμοσφαιρίνη, ακτινοβόληση πυέλου), με αναλογία κυνδύνου 0,77 (95% CI 0,61, 0,98). Μια στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική επιβίωση (p=0,040) παρατηρήθηκε επίσης στον πληθυσμό που επιλέχθηκε (που απέκλεισε 13 ασθενείς με κλινικά σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου στην αρχική κατάσταση, οι οποίοι δεν είχαν επιλεχθεί για θεραπεία), με αναλογία κυνδύνου 0,78 (95% CI 0,61, 0,99). Αυτός θεωρείται ο πιο κατάλληλος πληθυσμός για ανάλυση της αποτελεσματικότητας, καθώς απεικονίζει με τη μεγαλύτερη ακρίβεια τον πληθυσμό που προορίζεται για θεραπεία. Η αποτελεσματικότητα έχει δειχθεί σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη χρήση cisplatin. Στον πληθυσμό που επιλέχθηκε, οι αναλύσεις της υποομάδας σύμφωνα με την προηγούμενη χρήση cisplatin έναντι BSC στη συνολική επιβίωση (OS) έδειξαν HR (95% CI) = [0,64 (0,40 - 1,03), p=0,0821] απουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin και HR (95% CI) = [0,80 (0,60 - 1,06), p=0,1263] παρουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin. Όταν προσαρμόστηκαν στους προγνωστικούς παράγοντες, οι αναλύσεις της OS στις υποομάδες ασθενών χωρίς ή με προηγούμενη χρήση cisplatin έδειξαν HR (95% CI) = [0,53 (0,32 - 0,88), p=0,0143] και HR (95% CI) = [0,70 (0,53 - 0,94), p=0,0174] αντίστοιχα. Στις αναλύσεις της υποομάδας με προηγούμενη χρήση cisplatin έναντι BSC για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), τα αποτελέσματα ήταν: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 - 0,89), p=0,0129] απουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin και HR (95% CI) = [0,64 (0,48 - 0,85), p=0,0040] παρουσία προηγούμενης χρήσης cisplatin. Όταν προσαρμόστηκαν στους προγνωστικούς παράγοντες, οι αναλύσεις της PFS στις υποομάδες ασθενών χωρίς ή με προηγούμενη χρήση cisplatin έδειξαν HR (95% CI) = [0,51 (0,31 - 0,86), p=0,0111] και HR (95% CI) = [0,63 (0,48 - 0,84), p=0,0016] αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Βινφλουνίνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του καρκινώματος ουρητήρα και ουροδόχου κύστης και τη θεραπεία του καρκινώματος μαστού (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η φαρμακοκινητική της vinflunine είναι γραμμική εντός του εύρους των χορηγούμενων δόσεων (από 30 mg/m² έως 400 mg/m²) σε ασθενείς με καρκίνο.Η έκθεση του αίματος στη vinflunine (AUC), σχετίζεται σημαντικά με τη σοβαρότητα της λευκοπενίας, της ουδετεροπενίας και της κόπωσης.

Κατανομή

Η vinflunine δεσμεύεται σε μέτριο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (67,2±1,1%) με αναλογία συγκεντρώσεων μεταξύ πλάσματος και ολικού αίματος 0,80±0,12. Η δέσμευση με πρωτεΐνες περιλαμβάνει κυρίως λιποπρωτεΐνες υψηλής πυκνότητας και λευκωματίνη ορού και είναι μη κορεσμένη στο εύρος των συγκεντρώσεων vinflunine που παρατηρούνται σε ασθενείς. Η δέσμευση σε άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη και αιμοπετάλια είναι αμελητέα (< 5%).Ο τελικός όγκος κατανομής είναι μεγάλος, 2422±676 λίτρα (περίπου 35 l/kg), υποδηλώνοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός

Όλοι οι μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν σχηματίζονται από το ισοένζυμο του κυτοχρώματος CYP3A4, εκτός από την 4Odeacetylvinflunine (DVFL), τον μόνο ενεργό μεταβολίτη και κύριο μεταβολίτη στο αίμα που σχηματίζεται από τον πολλαπλασιασμό εστερασών.

Απομάκρυνση

Η vinflunine απομακρύνεται μετά από πολυεκθετική πτώση της συγκέντρωσης, με τελικό χρόνο ημιζωής (t1/2) κοντά στις 40 ώρες. Η DVFL σχηματίζεται αργά και απομακρύνεται πιο αργά από τη vinflunine (t1/2 περίπου 120 ώρες).Η απέκκριση της vinflunine και των μεταβολιτών της γίνεται μέσω των κοπράνων (2/3) και των ούρων (1/3).Σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού σε 372 ασθενείς (656 φαρμακοκινητικά προφίλ), η συνολική κάθαρση από το αίμα ήταν 40 l/h με χαμηλή δια- και ενδο-ατομική διακύμανση (25% και 8%, αντίστοιχα, που εκφράζεται ως συντελεστής μεταβολής).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Ηπατική δυσλειτουργία

Καμία αλλαγή στη φαρμακοκινητική της vinflunine και της DVFL δεν παρατηρήθηκε σε 25 ασθενείς με διαφόρων βαθμών ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αυτό επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (απουσία συσχέτισης μεταξύ της κάθαρσης της vinflunine και των βιολογικών δεικτών ηπατικής δυσλειτουργίας). Ωστόσο, προσαρμογές της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης I διεξήχθη σε 2 ομάδες ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι ταξινομούνται ανάλογα με τις υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCl): ομάδα 1 (n=13 ασθενείς) με μέτρια δυσλειτουργία (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min) και ομάδα 2 (n=20 ασθενείς) με σοβαρή δυσλειτουργία (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min). Τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν μείωση της κάθαρσης της vinflunine όταν η CrCl μειώνεται. Αυτό επιβεβαιώνεται περαιτέρω από τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού (56 ασθενείς με CrCl μεταξύ 20 mL/min και 60 mL/min), η οποία δείχνει ότι η κάθαρση της vinflunine επηρεάζεται από την τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης (εξίσωση Cockcroft και Gault). Προσαρμογές της δόσης συνιστώνται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι (≥ 75 ετών)

Μια φαρμακοκινητική μελέτη φάσης Ι της vinflunine διεξήχθη σε ηλικιωμένους ασθενείς (n=46). Οι δόσεις της vinflunine προσαρμόστηκαν σύμφωνα με 3 ηλικιακές ομάδες, όπως φαίνεται παρακάτω:

Η κάθαρση της vinflunine ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς ≥ 80 ετών σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου νεότερων ασθενών < 70 ετών. Η φαρμακοκινητική της vinflunine δεν τροποποιήθηκε για ασθενείς με 70 ≤ ηλικία < 75 έτη και 75 ≤ ηλικία < 80 έτη.Βάσει των δεδομένων φαρμακοκινητικής και ασφάλειας, ελάττωση της δόσης συνιστάται στις ομάδες μεγαλύτερης ηλικίας: 75 ≤ ηλικία < 80 έτη και ηλικία ≥ 80 έτη. Για περαιτέρω κύκλους, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται σε περίπτωση τοξικότητας (βλ. Δοσολογία).

Άλλα

Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ούτε το φύλο ούτε η φυσική κατάσταση (σκορ ECOG) είχαν επίδραση στην κάθαρση της vinflunine η οποία είναι απευθείας ανάλογη της επιφάνειας σώματος.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκαλοειδή της vinca και ανάλογα, κωδικός ATC: L01CA05 ### Μηχανισμός δράσης Η vinflunine δεσμεύεται στην τουβουλίνη επάνω ή κοντά στις θέσεις δέσμευσης της vinca αναστέλλοντας τον πολυμερισμό…