LISINOPRIL+HYDROCHLOROTHIAZIDE-ACTAVIS

Το Lisinopril And Diuretics είναι ένας σταθερός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, της Lisinopril και ενός θειαζιδικού διουρητικού, Lisinopril And Diuretics. Τα δύο αυτά συστατικά έχουν συμπληρωματική δράση και προκαλούν ένα επιπρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Lisinopril

Η Lisinopril είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης. Η Lisinopril είναι αναστολέας του Μετρατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) που καταλύει την αντίδραση μετατροπής της αγγειοτασίνης Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ. Η αγγειοτασίνη ΙΙ διεγείρει την παραγωγή της αλδοστερόνης από τον επινεφριδιακό φλοιό. Η αναστολή του MEA έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της αγγειοτασίνης II που συνεπάγεται μείωση της αγγειοσυσπαστικής δραστηριότητας και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Η τελευταία μείωση της αλδοστερόνης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου του ορού. Παρόλο που ο βασικός μηχανισμός, μέσω του οποίου η λισινοπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση, είναι η καταστολή του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτασίνης-Αλδοστερόνης, η λισινοπρίλη έχει αντιυπερτασικό αποτέλεσμα ακόμα και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης. Το ΜΕΑ είναι ταυτόσημο της Κινινάσης ΙΙ, ένα ένζυμο το οποίο αποικοδομεί την βραδυκινίνη. Παραμένει να διευκρινισθεί αν τα αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, παίζουν ρόλο στις θεραπευτικές ιδιότητες των αναστολέων του ΜΕΑ.

Lisinopril And Diuretics

Η Lisinopril And Diuretics είναι ένας διουρητικός και αντιυπερτασικός παράγοντας. Επηρεάζει το μηχανισμό επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών από το άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Αυξάνει την απέκκριση νατρίου και χλωρίου κατά περίπου ισοδύναμες ποσότητες. Η αποβολή νατρίου μπορεί να συνοδεύεται από κάποια απώλεια ιόντων καλίου και διττανθρακικών. Ο αντιυπερτασικός μηχανισμός δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος. Τα θειαζιδικά διουρητικά συνήθως δεν επηρεάζουν την φυσιολογική αρτηριακή πίεση.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Ταυτόχρονη χορήγηση lisinopril και Lisinopril And Diuretics έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στην βιοδιαθεσιμότητα της κάθε ουσίας. Το κοινό δισκίο είναι βιοισοδύναμο με την ταυτόχρονη χορήγηση των ουσιών χωριστά.

Απορρόφηση

Μετά την χορήγηση Λισινοπρίλης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε περίπου 7 ώρες, παρ’ όλο που υπήρξε μία τάση προς μικρή καθυστέρηση στον χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης της Λισινοπρίλης είναι περίπου 25%, με διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών (6-60%), σε όλο το δοσολογικό εύρος που εξετάστηκε (5-80mg). Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται περίπου στο 16% σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η απορρόφηση της Λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.

Κατανομή

Η Λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλες πρωτεΐνες του ορού εκτός από το κυκλοφορούν ΜΕΑ. Μελέτες με αρουραίους δείχνουν ότι η Λισινοπρίλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Απομάκρυνση

Η Λισινοπρίλη δεν μεταβολίζεται και το φάρμακο που απορροφήθηκε αποβάλλεται αναλλοίωτο εξ’ ολοκλήρου στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις η Λισινοπρίλη έχει ημιπερίοδο ζωής 12,6 ώρες. Η κάθαρση της Λισινοπρίλης σε υγιείς ασθενείς είναι περίπου 50ml/min. Οι φθίνουσες συγκεντρώσεις στον ορό, παρουσιάζουν παρατεταμένη τελική φάση που δεν συμβάλλει στην συσσώρευση του φαρμάκου. Αυτή η τελική φάση παρουσιάζει κορεσμό δέσμευσης με το ΜΕΑ και δεν είναι δοσοεξαρτώμενη.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας

Η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της απορρόφησης της Λισινοπρίλης (περίπου 30% όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα) αλλά λόγω της μειωμένης κάθαρσης του φαρμάκου υπάρχει αυξημένη έκθεση (περίπου 50%) του ασθενούς σε σχέση με τους υγιείς.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μειώνει την απομάκρυνση της Λισινοπρίλης, η οποία αποβάλλεται μέσω των νεφρών, αλλά αυτή η μείωση είναι κλινικά σημαντική όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από 30ml/min. Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές παράμετροι της Λισινοπρίλης σε διαφορετικές ομάδες νεφροπαθών μετά από πολλαπλές δόσεις των 5mg.

Καρδιακή Ανεπάρκεια

Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν μεγαλύτερη έκθεση στην Λισινοπρίλη σε σύγκριση με τους υγιείς (αύξηση του ΑUC κατά μέσο όρο 125%), αλλά με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης της Λισινοπρίλης μειώνεται περίπου 16% όταν συγκρίνονται με υγιείς.

Ηλικιωμένοι

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και μεγαλύτερες τιμές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (αύξηση περίπου 60%), σε σχέση με νεότερους ασθενείς.

Lisinopril And Diuretics

Όταν τα επίπεδα του πλάσματος ελέγχθησαν για 24 ώρες τουλάχιστον, η ημιπερίοδος ζωής που παρατηρήθηκε στο πλάσμα κυμάνθηκε μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Τουλάχιστον το 61% της χορηγούμενης από το στόμα δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο μέσα σε 24 ώρες. Μετά την χορήγηση από το στόμα η διούρηση ξεκινάει μέσα σε 2 ώρες, φτάνοντας την μεγαλύτερη ποσότητα σε 4 ώρες και διαρκεί 6-12 ώρες. Η Lisinopril And Diuretics διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.