OLMESARTAN/MYLAN

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, δρων από του στόματος, εκλεκτικός, ανταγωνιστής του υποδοχέα (τύπου AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω του υποδοχέα AT1, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ρενίνης και της συγκέντρωσης της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ στο πλάσμα και κάποια ελάττωση των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η πρωτογενής αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης μέσω του τύπου 1 (ΑΤ1) υποδοχέα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στην υπέρταση, η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης με την πρώτη δόση, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή φαινομένου υποτροπής της υπέρτασης μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης μία φορά την ημέρα παρέχει αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, για όλο το 24ωρο. Η χορήγηση μίας άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει την ίδια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης όπως και η χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις. Με συνεχή θεραπεία, οι μέγιστες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνονται μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της μείωσης της πίεσης του αίματος παρατηρείται ήδη μετά από 2 βδομάδες θεραπείας. Όταν χρησιμοποιείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται επιπρόσθετη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και η συγχορήγηση είναι καλά ανεκτή. Η επίδραση της ολμεσαρτάνης στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή.

Η μελέτη «Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention» (ROADMAP) σε 4.447 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, με νορμολευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε κατά πόσο η θεραπεία με ολμεσαρτάνη θα μπορούσε να καθυστερήσει την έναρξη της μικρολευκωματινουρίας. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε μια σημαντική μείωση του κινδύνου στο χρόνο έναρξης μικρολευκωματινουρίας, υπέρ της ολμεσαρτάνης. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές στην Αρτηριακή Πίεση η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική. Η συνολική θνητότητα με ολμεσαρτάνη ήταν αριθμητικά αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία οφειλόταν κυρίως σε έναν υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων.

Η μελέτη «Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial» (ORIENT) ερεύνησε τις επιπτώσεις της ολμεσαρτάνης σε νεφρικά και καρδιαγγειακά συμβάματα σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με έκδηλη νεφροπάθεια. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Το δευτερεύον σύνθετο καρδιαγγειακό τελικό σημείο εμφανίστηκε σε 40 ασθενείς υπό αγωγή με ολμεσαρτάνη (14,2%) και σε 53 ασθενείς υπό αγωγή με εικονικό φάρμακο (18,7%).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αντιυπερτασική δράση της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης στον παιδιατρικό πληθυσμό αξιολογήθηκε σε μελέτη σε υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 6 έως 17 ετών. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μείωσε σημαντικά τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση με έναν προσαρμοσμένο στο σωματικό βάρος, δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική και στις δύο ομάδες παιδιατρικών ασθενών με πρωτοπαθή και δευτεροπαθή υπέρταση. Όπως παρατηρήθηκε σε ενήλικες πληθυσμούς, οι μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν μικρότερες σε ασθενείς της μαύρης φυλής. Στην ίδια μελέτη, 59 ασθενείς ηλικίας 1 έως 5 ετών που ζύγιζαν ≥5 kg έλαβαν 0,3 mg/kg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης άπαξ ημερησίως. Η διαφορά στην αρτηριακή πίεση δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Άλλες πληροφορίες

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (ONTARGET και VA NEPHRON-D) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης II. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ευεργετική επίδραση στη νεφρική και/ή καρδιαγγειακή έκβαση και θνητότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE ήταν μια μελέτη που τερματίστηκε νωρίς λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων (καρδιαγγειακός θάνατος και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν αριθμητικά ποιο συχνά, και ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης).

Απορρόφηση και κατανομή

Η ολμεσαρτάνη μεδοξομιλική είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης ή ανέπαφης πλευρικής αλύσου μεδοξομίλης δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνη χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και οι συγκεντρώσεις της ολμεσαρτάνης στο πλάσμα αυξάνονται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με άπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg. Η τροφή έχει ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της ολμεσαρτάνης και ως εκ τούτου η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της ολμεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Η ολμεσαρτάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης της δέσμευσης πρωτεϊνών, μεταξύ της ολμεσαρτάνης και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι χαμηλή (όπως επιβεβαιώνεται κλινικά από την έλλειψη κλινικά σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της ολμεσαρτάνης με τα αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 - 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ολική κάθαρση πλάσματος ήταν τυπικά 1,3 L/h (CV, 19%) και ήταν σχετικά αργή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (περίπου 90 L/h). Μετά από άπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με 14C μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η ολμεσαρτάνη που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%), όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως ολμεσαρτάνη. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της ολμεσαρτάνης είναι ελάχιστη. Καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό της μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης απεκκρίνεται μέσω της χολής, δεν ενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλ. Αντενδείξεις). Ο τελικός χρόνος ημιζωής της ολμεσαρτάνης ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

• Παιδιατρικός πληθυσμός: Η κάθαρση της ολμεσαρτάνης σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με αυτή των ενηλίκων ασθενών όταν ρυθμιστεί βάση του σωματικού βάρους. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για την φαρμακοκινητική σε παιδιατρικά άτομα με νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή άνω): Στους υπερτασικούς ασθενείς, η AUC στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στους ηλικιωμένους (ηλικίας 65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών. Αυτό μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με την μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή την ομάδα ασθενών.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η AUC στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Μετά από άπαξ χορήγηση ολμεσαρτάνης από το στόμα, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της ολμεσαρτάνης 2 ώρες μετά από τη δόση σε υγιή άτομα, και σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέση AUC της ολμεσαρτάνης ήταν πάλι περίπου 65% υψηλότερη από ότι στα αντίστοιχα υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Οι μέσες τιμές Cmax της ολμεσαρτάνης ήταν παρόμοιες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και σε υγιή άτομα. Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

• Ρητίνη δέσμευσης χολικών οξέων κολεσεβελάμη: Η ταυτόχρονη χορήγηση 40 mg μεδοξομιλικής ολμεσαρτάνης και 3.750 mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα, οδήγησε σε μείωση της Cmax και της AUC της ολμεσαρτάνης κατά 28% και 39%, αντίστοιχα. Παρατηρήθηκαν μικρότερες επιπτώσεις, μείωση στη Cmax και AUC 4% και 15%, αντίστοιχα, όταν χορηγήθηκε μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη. Η ημιπερίοδος αποβολής της ολμεσαρτάνης μειώθηκε κατά 50 - 52%, ανεξάρτητα από το αν χορηγούταν ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την υδροχλωρική κολεσεβελάμη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, δρων από του στόματος, εκλεκτικός, ανταγωνιστής του υποδοχέα (τύπου AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω του υποδοχέα…

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η μεδοξομιλική ολμεσαρτάνη είναι ένας ισχυρός, δρων από του στόματος, εκλεκτικός, ανταγωνιστής του υποδοχέα (τύπου AT1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Αναμένεται να αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω του υποδοχέα…

Απορρόφηση και κατανομή Η ολμεσαρτάνη μεδοξομιλική είναι προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, ολμεσαρτάνη, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό…