OLMESARTAN VELKA

Μηχανισμός δράσης

Η olmesartan medoxomil είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, ανταγωνιστής των υποδοχέων (τύπου ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Θεωρείται ότι αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω των υποδοχέων ΑΤ1, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ. Ο εκλεκτικός ανταγωνισμός των υποδοχέων (ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ρενίνης και της συγκέντρωσης της αγγειοτασίνης Ι και ΙΙ στο πλάσμα και βαθμό ελάττωσης των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η πρωτογενής αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης μέσω του τύπου 1 (ΑΤ1) υποδοχέων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Στην υπέρταση, η olmesartan medoxomil προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις υπότασης με την πρώτη δόση, ταχυφυλαξίας κατά τη μακρόχρονη θεραπεία ή αναζωπύρωσης της υπέρτασης μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Η χορήγηση Olmesartan medoxomil μία φορά την ημέρα παρέχει μία αποτελεσματική και ομαλή ελάττωση της αρτηριακής πίεσης, για όλο το 24ωρο. Η χορήγηση μίας εφ’ άπαξ δόσης ημερησίως επιφέρει την ίδια ελάττωση της αρτηριακής πίεσης όπως και η χορήγηση της ίδιας συνολικής ημερήσιας δοσολογίας διηρημένης σε δύο δόσεις. Με τη συνέχιση της θεραπείας, η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μετά από 8 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας, παρόλο που ένα σημαντικό ποσοστό της μείωσης της πίεσης του αίματος παρατηρείται ήδη μετά από 2 βδομάδες θεραπείας. Όταν χρησιμοποιείται μαζί με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται επιπρόσθετη ελάττωση της αρτηριακής πίεσης και η συγχορήγηση είναι καλά ανεκτή. Η επίδραση της olmesartan στη θνησιμότητα και στη νοσηρότητα δεν είναι ακόμη γνωστή. Η τυχαιοποιημένη μελέτη Olmesartan και πρόληψη μικρολευκωματινουρίας διαβήτη (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention-ROADMAP) σε 4447 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, φυσιολογική λευκωματινουρία και τουλάχιστον έναν επιπλέον παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, διερεύνησε αν η θεραπεία με την olmesartan θα μπορούσε να επιβραδύνει την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης διάμεσης διάρκειας 3,2 ετών, οι ασθενείς λάμβαναν είτε olmesartan είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες, εκτός από αναστολείς ΜΕΑ ή ΑΥΑ. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η μελέτη έδειξε σημαντική μείωση του κινδύνου στον χρόνο της εμφάνισης της λευκωματινουρίας, προς όφελος της olmesartan. Μετά από προσαρμογή για τις διαφορές της αρτηριακής πίεσης, αυτή η μείωση του κινδύνου δεν ήταν πλέον στατιστικά σημαντική, 8,2% (178 από 2160) των ασθενών της ομάδας της olmesartan και 9,8% (210 από 2139) της ομάδας του εικονικού φαρμάκου εμφάνισε μικρολευκωματινουρία. Για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, καρδιαγγειακά συμβάματα συνέβησαν σε 96 ασθενείς (4,3%) με olmesartan και σε 94 ασθενείς (4,2%) με εικονικό φάρμακο. H επίπτωση της καρδιαγγειακής θνητότητας ήταν υψηλότερη με olmesartan σε σύγκριση με την αγωγή με εικονικό φάρμακο (15 ασθενείς (0,7%) έναντι 3 ασθενών (0,1%)), παρά τα παρόμοια ποσοστά μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (14 ασθενείς (0,6%) έναντι 8 ασθενών (0,4%)), μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (17 ασθενείς (0,8%) έναντι 26 ασθενών (1,2%)) και μη-καρδιαγγειακής θνητότητας (11 ασθενείς (0,5%) έναντι 12 ασθενών (0,5%)). Η συνολική θνητότητα με olmesartan ήταν αριθμητικώς αυξημένη (26 ασθενείς (1,2%) έναντι 15 ασθενών (0,7%)), η οποία κυρίως προερχόταν από υψηλότερο αριθμό θανατηφόρων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η δοκιμή της Olmesartan στην μείωση της συχνότητας του τελικού σταδίου νεφρικής Νόσου στην διαβητική νεφροπάθεια (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial - ORIENT) διερεύνησε τις επιδράσεις της olmesartan σε νεφρικές και καρδιαγγειακές εκβάσεις σε 577 τυχαιοποιημένους Ιάπωνες και Κινέζους τύπου 2 Διαβητικούς ασθενείς με έκδηλη νεφροπάθεια. Κατά τη διάρκεια της διάμεσης παρακολούθησης 3,1 χρόνων, οι ασθενείς έλαβαν είτε olmesartan είτε εικονικό φάρμακα επιπρόσθετα σε άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (χρόνος έως το πρώτο σύμβαμα διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού, τελικού-σταδίου νεφρικής νόσου, θάνατος από κάθε αιτία) συνέβη σε 116 ασθενείς στην ομάδα της olmesartan (41,1%) και σε 129 ασθενείς στην ομάδα με το εικονικό φάρμακο (45,4%) (HR 0.97 (95% CI 0,75 έως 1,24); p=0,791). Το σύνθετο δευτερεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο συνέβη σε 40 ασθενείς με αγωγή olmesartan (14,2%) και σε 53 ασθενείς με αγωγή εικονικού φαρμάκου (18,7%). Αυτό το σύνθετο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο περιλάμβανε καρδιαγγειακό θάνατο σε 10 (3,5%) ασθενείς που λάμβαναν olmesartan έναντι 3 (1,1%) που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, συνολική θνησιμότητα 19 (6,7%) έναντι 20 (7,0%), μη-θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 8 (2,8%) έναντι 11 (3,9%) και μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 3 (1,1%) έναντι 7 (2,5%), αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αντιυπερτασική δράση της olmesartan medoxomil αξιολογήθηκε στον παιδιατρικό πληθυσμό σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 302 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών. Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από μία ομάδα 112 μαύρων ασθενών και μία μικτή φυλετική ομάδα 190 ασθενών, συμπεριλαμβανομένων 38 μαύρων. Η αιτιολογία της υπέρτασης ήταν κυρίως ιδιοπαθής υπέρταση (87% της ομάδας με τους μαύρους ασθενείς και 67% της μικτής φυλετικής ομάδας). Οι ασθενείς που ζύγιζαν 20 έως <35 kg τυχαιοποιήθηκαν σε olmesartan medoxomil 2.5 mg (χαμηλή δόση) ή 20 mg (υψηλή δόση) μία φορά ημερησίως και οι ασθενείς που ζύγιζαν ≥35 kg τυχαιοποιήθηκαν σε olmesartan medoxomil 5 mg (χαμηλή δόση) ή 40 mg (υψηλή δόση) μία φορά ημερησίως. Το olmesartan medoxomil μείωσε σημαντικά και την συστολική και την διαστολική αρτηριακή πίεση με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και προσαρμοσμένο στο βάρος σώματος. Το olmesartan medoxomil και σε υψηλές και σε χαμηλές δόσεις μείωσε σημαντικά την συστολική και την διαστολική αρτηριακή πίεση κατά 6.6 και 11.9 mmHg από την αρχική τιμή, αντίστοιχα. Η δράση αυτή παρατηρήθηκε, επίσης, κατά τη διάρκεια των 2 εβδομάδων της τυχαιοποιημένης φάσης απόσυρσης, με την οποία και η συστολική και η διαστολική αρτηριακή πίεση έδειξαν στατιστικά σημαντική αναπήδηση στην ομάδα εικονικού φαρμάκου σε σύγκριση με την ομάδα olmesartan medoxomil. Η θεραπεία ήταν αποτελεσματική σε αμφότερους, παιδιατρικούς ασθενείς με πρωτογενή και δευτερογενή υπέρταση. Όπως παρατηρήθηκε και στους πληθυσμούς ενηλίκων, οι μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν μικρότερες στους μαύρους ασθενείς. Στην ίδια μελέτη, 59 ασθενείς ηλικίας από 1 έως 5 ετών που ζύγιζαν ≥5 kg έλαβαν 0.3 mg/kg olmesartan medoxomil μία φορά ημερησίως για 3 εβδομάδες σε μία ανοιχτού τύπου φάση και τότε τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν olmesartan medoxomil ή εικονικό φάρμάκου σε μία διπλά τυφλή φάση. Στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας απόσυρσης, η μέση συστολική/διαστολική αρτηριακή πίεση σε ηρεμία ήταν 3/3 mmHg χαμηλότερη στην τυχαιοποιημένη ομάδα με olmesartan medoxomil, αυτή η διαφορά στην αρτηριακή πίεση δεν ήταν στατιστικά σημαντική (95% C.I. -2 έως 7/-1 έως 7).

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες η ONTARGET (OΝgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON - D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II. Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON - D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπεκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης II. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δυο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δυο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιέφεραν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Απορρόφηση και κατανομή

Η olmesartan medoxomil είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, olmesartan, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό σωλήνα. Καμία ποσότητα αυτούσιας olmesartan medoxomil ή ανέπαφης πλευρικής αλύσου medoxomil δεν έχει ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στα απεκκρίματα. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της olmesartan χορηγούμενης στη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου ήταν 25,6%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της olmesartan στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα της olmesartan medoxomil και η συγκέντρωση της olmesartan στο πλάσμα αυξάνεται σχεδόν γραμμικά σε σχέση με εφάπαξ από του στόματος αυξανόμενες δόσεις μέχρι περίπου 80 mg. Η τροφή έχει ελάχιστη επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της Olmesartan και ως εκ τούτου η Olmesartan medoxomil μπορεί να χορηγείται με ή χωρίς τροφή. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές διαφορές στην φαρμακοκινητική της olmesartan που να σχετίζονται με το φύλο. Η olmesartan δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (99,7%), αλλά η δυνατότητα για κλινικά σημαντικές αντιδράσεις εκτόπισης, μεταξύ της Olmesartan και άλλων με έντονο βαθμό δέσμευσης συγχορηγούμενων φαρμάκων είναι μικρή (όπως επιβεβαιώνεται κλινικά από την έλλειψη σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ της olmesartan medoxomil και της βαρφαρίνης). Η δέσμευση της olmesartan με τα αιμοσφαίρια είναι ασήμαντη. Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι χαμηλός (16 - 29 L).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η ολική κάθαρση πλάσματος είναι τυπικά 1,3L/h (CV 19%) και είναι σχετικά μικρή συγκρινόμενη με την ηπατική ροή του αίματος (ca 90L/h). Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης με C olmesartan medoxomil, το 10 - 16% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα ούρα (το μεγαλύτερο μέρος της σε 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης) και το υπόλοιπο της ανακτηθείσας ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα. Με βάση τη συστηματική διαθεσιμότητα του 25,6%, μπορεί να υπολογιστεί ότι η olmesartan που απορροφάται αποβάλλεται τόσο μέσω των νεφρών (περίπου 40%) όσο και μέσω της ηπατοχολικής οδού (περίπου 60%). Όλη η ανακτηθείσα ραδιενέργεια ανιχνεύθηκε ως olmesartan. Δεν ανιχνεύθηκε άλλος σημαντικός μεταβολίτης. Η εντερο-ηπατική ανακύκλωση της olmesartan είναι ελάχιστη. Επειδή το μεγαλύτερο ποσοστό της Olmesartan medoxomil απεκκρίνεται μέσω της χολής, δεν ενδείκνυται η χορήγηση σε ασθενείς με απόφραξη των χοληφόρων οδών (βλ. Αντενδείξεις). Ο τελικός χρόνος ημιζωής της olmesartan ποικίλλει μεταξύ 10 και 15 ωρών μετά από επαναλαμβανόμενες από το στόμα δόσεις. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά τις πρώτες δόσεις και δεν παρατηρήθηκε καμία επιπλέον συσσώρευση μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση επί 14 ημέρες. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 0,5 - 0,7 L/ώρα και ήταν ανεξάρτητη από τη δόση.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

• Παιδιατρικός πληθυσμός Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της olmesartan μελετήθηκαν σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 16 ετών. Η κάθαρση της olmesartan σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοια με αυτήν των ενηλίκων ασθενών όταν προσαρμόστηκε με το σωματικό βάρος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικά υποκείμενα με νεφρική ανεπάρκεια.

• Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι): Στους υπερτασικούς ασθενείς, η AUC στην σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά περίπου 35% στα ηλικιωμένα άτομα (ηλικίας 65 - 75 ετών) και κατά περίπου 44% στους πολύ ηλικιωμένους (ηλικίας ≥ 75 ετών) συγκριτικά με την ομάδα νεωτέρων ασθενών. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με μία μέση μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε αυτή την ομάδα των ασθενών.

• Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η AUC στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 62%, 82% και 179% σε ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

• Ηπατική ανεπάρκεια: Μετά από εφάπαξ χορήγηση olmesartan από το στόμα, οι τιμές της AUC ήταν 6% και 65% υψηλότερες σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, αντίστοιχα, από ό,τι σε υγιή άτομα της ομάδας ελέγχου. Το αδέσμευτο κλάσμα της Olmesartan medoxomil μετά 2 ώρες από τη δόση σε υγιείς εθελοντές, σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια ήταν 0,26%, 0,34% και 0,41%, αντίστοιχα. Με συνεχείς επαναλαμβανόμενες δόσεις σε ασθενείς με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η μέση τιμή AUC της olmesartan ήταν πάλι 65% υψηλότερη από ότι σε αντίστοιχους υγιείς εθελοντές. Οι μέσες τιμές Cmax της olmesartan ήταν παρόμοιες στους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια και στους υγιείς εθελοντές. Η Olmesartan medoxomil δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αλληλεπιδράσεις Φαρμάκου

• Δεσμευτικός παράγοντας των χολικών οξέων κολεσεβελάμη (colesevelam): Η συγχορήγηση 40mg olmesartan medoxomil και 3750mg υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε υγιή άτομα είχε ως αποτέλεσμα την 28% μείωση στην Cmax και την 39% μείωση στην AUC της olmesartan. Μικρότερες επιδράσεις, 4% και 15% μείωση στην Cmax και AUC αντίστοιχα, παρατηρήθηκαν όταν η olmesartan medoxomil χορηγήθηκε 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μειώθηκε κατά 50-52%, ανεξάρτητα από τα αν χορηγήθηκε ταυτόχρονα ή 4 ώρες πριν την colesevelam hydrochloride (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Μηχανισμός δράσης Η olmesartan medoxomil είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, ανταγωνιστής των υποδοχέων (τύπου ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Θεωρείται ότι αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω των υποδοχέων ΑΤ1, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό…

Μηχανισμός δράσης Η olmesartan medoxomil είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, ανταγωνιστής των υποδοχέων (τύπου ΑΤ1) της αγγειοτασίνης ΙΙ. Θεωρείται ότι αποκλείει όλες τις δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, μέσω των υποδοχέων ΑΤ1, ανεξάρτητα από την πηγή ή την οδό…

Απορρόφηση και κατανομή Η olmesartan medoxomil είναι ένα προφάρμακο. Μετατρέπεται ταχέως στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη, olmesartan, από εστεράσες του βλεννογόνου του εντέρου και του αίματος της πυλαίας κατά την απορρόφησή της από το γαστρεντερικό…