PALIPERIDONE/TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοληπτικά, άλλα αντιψυχωσικά, κωδικός ATC: N05AX13 Το Παλιπεριδόνη περιέχει ένα ρακεμικό μείγμα (+) και (-) παλιπεριδόνης.

Μηχανισμός δράσης

Η παλιπεριδόνη είναι ένας εκλεκτικός παράγοντας που αποκλείει τις μονοαμινεργικές επιδράσεις, οι φαρμακολογικές ιδιότητες του οποίου είναι διαφορετικές από αυτές των παραδοσιακών νευροληπτικών. Η παλιπεριδόνη δεσμεύεται ισχυρά στους σεροτονινεργικούς 5-HT2 και τους ντοπαμινεργικούς D2-υποδοχείς. Η παλιπεριδόνη επίσης αποκλείει τους α-1-αδρενεργικούς υποδοχείς και αποκλείει, σε μικρότερο βαθμό, τους Η1- ισταμινεργικούς και τους α-2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Η φαρμακολογική δράση των (+) και (-) εναντιομερών της παλιπεριδόνης είναι ποιοτικά και ποσοτικά παρόμοια. Η παλιπεριδόνη δεν δεσμεύεται σε χολινεργικούς υποδοχείς. Παρόλο που η παλιπεριδόνη είναι ένας ισχυρός D2-ανταγωνιστής, που θεωρείται ότι ανακουφίζει τα θετικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, προκαλεί καταληψία σε μικρότερο βαθμό και μειώνει τις κινητικές λειτουργίες σε μικρότερο βαθμό από τα παραδοσιακά νευροληπτικά. Ο έντονος ανταγωνισμός της σεροτονίνης σε κεντρικό επίπεδο μπορεί να ελαττώσει την τάση της παλιπεριδόνης να προκαλεί εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Οξεία θεραπεία της σχιζοφρένειας Η αποτελεσματικότητα του Παλιπεριδόνη στην οξεία θεραπεία της σχιζοφρένειας τεκμηριώθηκε σε τέσσερις βραχυπρόθεσμες διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σταθερής δόσης μελέτες (μία των 9 εβδομάδων και τρεις των 13 εβδομάδων) σε νοσηλευόμενους ενήλικες ασθενείς με οξεία υποτροπή, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για σχιζοφρένεια. Οι σταθερές δόσεις του Παλιπεριδόνη σε αυτές τις μελέτες χορηγήθηκαν την 1η, την 8η και την 36η ημέρα στη μελέτη των 9 εβδομάδων και επιπροσθέτως την 64η ημέρα στις μελέτες των 13 εβδομάδων. Δεν χρειάστηκε επιπρόσθετη συμπληρωματική θεραπεία με από στόματος χορηγούμενα αντιψυχωσικά κατά τη διάρκεια της οξείας θεραπείας της σχιζοφρένειας με Παλιπεριδόνη. Ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας καθορίστηκε η μείωση στη συνολική βαθμολογία της Κλίμακας Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), όπως φαίνεται στον παρακάτω πίνακα. Η κλίμακα PANSS είναι μία επικυρωμένη λίστα πολυάριθμων στοιχείων που αποτελείται από πέντε παράγοντες για την αξιολόγηση των θετικών συμπτωμάτων, των αρνητικών συμπτωμάτων, των αποδιοργανωμένων σκέψεων, της ανεξέλεγκτης επιθετικότητας/έξαψης και του άγχους/κατάθλιψης. Η λειτουργικότητα αξιολογήθηκε με τη χρήση της κλίμακας προσωπικής και κοινωνικής επίδοσης (Personal and Social Performance, PSP). Η PSP είναι μία επικυρωμένη, κλινικά βαθμονομημένη κλίμακα, η οποία μετρά την προσωπική και κοινωνική λειτουργικότητα σε τέσσερις τομείς: κοινωνικά χρήσιμες δραστηριότητες (εργασία και μελέτη), προσωπικές και κοινωνικές σχέσεις, αυτοεξυπηρέτηση και ενοχλητικές και επιθετικές συμπεριφορές.

Σε μία μελέτη 13 εβδομάδων (n = 636), η οποία σύγκρινε τρεις σταθερές δόσεις του Παλιπεριδόνη (αρχική ένεση 150 mg στο δελτοειδή μυ, ακολουθούμενη από 3 δόσεις των 25 mg/4 εβδομάδες, 100 mg/4 εβδομάδες ή 150 mg/4 εβδομάδες στο γλουτιαίο ή το δελτοειδή μυ) με εικονικό φάρμακο, και οι τρεις δόσεις του Παλιπεριδόνη ήταν ανώτερες από το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τη βελτίωση της συνολικής βαθμολογίας στην κλίμακα PANSS. Σε αυτή τη μελέτη, και οι δύο ομάδες θεραπείας των 100 mg/4 εβδομάδες και των 150 mg /4 εβδομάδες, αλλά όχι η ομάδα των 25 mg/4 εβδομάδες, επέδειξαν στατιστική υπεροχή σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στη βαθμολογία της κλίμακας PSP. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και η βελτίωση στην κλίμακα PANSS και παρατηρήθηκε από την 4η ημέρα με σημαντική διαφοροποίηση από το εικονικό φάρμακο στις ομάδες των 25 mg και 150 mg του Παλιπεριδόνη μέχρι την 8η ημέρα.

Τα αποτελέσματα των άλλων μελετών έδωσαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα υπέρ του Παλιπεριδόνη, εκτός της δόσης των 50 mg σε μία μελέτη (βλέπε τον παρακάτω πίνακα).

Συνολική βαθμολογία στην Κλίμακα Θετικού και Αρνητικού Συνδρόμου για τη Σχιζοφρένεια (PANSS) Μεταβολή από την Έναρξη Θεραπείας έως το Καταληκτικό Σημείο - LOCF για τις μελέτες R092670SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 και R092670-PSY-3007: Σετ ανάλυσης κύριας αποτελεσματικότητας

*Σημείωση: Η αρνητική μεταβολή στη βαθμολογία δηλώνει βελτίωση.

Διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και καθυστέρηση της υποτροπής της σχιζοφρένειας Η αποτελεσματικότητα του Παλιπεριδόνη στη διατήρηση του ελέγχου των συμπτωμάτων και την καθυστέρηση της υποτροπής της σχιζοφρένειας, αποδείχθηκε σε μία πιο μακροπρόθεσμη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη ευέλικτης δόσης όπου συμμετείχαν 849 μη ηλικιωμένοι ενήλικες ασθενείς, οι οποίοι πληρούσαν τα κριτήρια DSM-IV για τη σχιζοφρένεια. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μία ανοικτή φάση οξείας θεραπείας και σταθεροποίησης 33 εβδομάδων, μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο φάση για την παρατήρηση της υποτροπής και μία ανοικτή περίοδο επέκτασης 52 εβδομάδων. Σε αυτή τη μελέτη, οι δόσεις του Παλιπεριδόνη συμπεριλάμβαναν 25, 50, 75 και 100 mg χορηγούμενα μηνιαίως. Η δόση των 75 mg επιτράπηκε μόνο στην ανοικτή συμπληρωματική περίοδο των 52 εβδομάδων. Οι συμμετέχοντες αρχικά έλαβαν ευέλικτες δόσεις (25-100 mg) Παλιπεριδόνη κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου των 9 εβδομάδων, ακολουθούμενες από μία περίοδο συντήρησης 24 εβδομάδων, όπου τα άτομα έπρεπε να έχουν βαθμολογία στην κλίμακα PANSS ≤ 75. Οι προσαρμογές στη δοσολογία επιτράπηκαν μόνο τις πρώτες 12 εβδομάδες της περιόδου συντήρησης. Συνολικά 410 σταθεροποιημένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε για να λάβουν Παλιπεριδόνη (διάμεση διάρκεια 171 ημέρες [εύρος 1 ημέρα έως 407 ημέρες]), είτε για να λάβουν εικονικό φάρμακο (διάμεση διάρκεια 105 ημέρες [εύρος 8 ημέρες έως 441 ημέρες]) μέχρι να υπάρξει υποτροπή των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας στη μεταβλητής διάρκειας διπλά τυφλή φάση. Η δοκιμή διεκόπη πρώιμα για λόγους αποτελεσματικότητας καθώς παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη χρονική διάρκεια έως την υποτροπή (p < 0,0001, Εικόνα 1) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Παλιπεριδόνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου = 4,32, 95% CI: 2,4-7,7).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Παλιπεριδόνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη σχιζοφρένεια. Βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Απορρόφηση και κατανομή

Η παλμιτική παλιπεριδόνη είναι το προφάρμακο παλμιτικού εστέρα της παλιπεριδόνης. Λόγω της εξαιρετικά χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς της, η παλμιτική παλιπεριδόνη διαλύεται αργά μετά από ενδομυϊκή ένεση πριν υδρολυθεί σε παλιπεριδόνη και απορροφηθεί στη συστηματική κυκλοφορία. Μετά από μία εφάπαξ ενδομυϊκή δόση, οι συγκεντρώσεις της παλιπεριδόνης στο πλάσμα αυξάνονται σταδιακά ώστε να φτάσουν σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε διάμεση Tmax 13 ημερών. Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας αρχίζει ήδη από την 1η ημέρα και διαρκεί για τουλάχιστον 4 μήνες.

Μετά από ενδομυϊκή ένεση υπό τη μορφή εφάπαξ δόσεων (25-150 mg) στο δελτοειδή μυ, κατά μέσο όρο, παρατηρήθηκε 28% υψηλότερη Cmax συγκριτικά με την ένεση στο γλουτιαίο μυ. Οι δύο αρχικές ενδομυϊκές ενέσεις στο δελτοειδή των 150 mg την 1η ημέρα και των 100 mg την 8η ημέρα βοηθούν να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις γρήγορα. Το προφίλ αποδέσμευσης και το δοσολογικό σχήμα του Παλιπεριδόνη έχουν ως αποτέλεσμα σταθερές θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Η συνολική έκθεση της παλιπεριδόνης μετά από τη χορήγηση του Παλιπεριδόνη ήταν ανάλογη της δόσης σε εύρος δόσεων 25-150 mg και λιγότερο από ανάλογη της δόσης για τη Cmax για δόσεις που υπερβαίνουν τα 50 mg. Ο μέσος όρος του λόγου των μέγιστων προς τις ελάχιστες συγκεντρώσεις σε σταθερή κατάσταση για τη δόση του Παλιπεριδόνη των 100 mg ήταν 1,8 μετά από χορήγηση στο γλουτιαίο και 2,2 μετά από χορήγηση στο δελτοειδή μυ. Η διάμεση φαινόμενη ημιπερίοδος ζωής της παλιπεριδόνης μετά από χορήγηση του Παλιπεριδόνη σε εύρος δόσεων 25-150 mg κυμάνθηκε από 25-49 ημέρες.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της παλμιτικής παλιπεριδόνης μετά από τη χορήγηση του Παλιπεριδόνη είναι 100%.

Μετά από τη χορήγηση της παλμιτικής παλιπεριδόνης, τα (+) και (-) εναντιομερή της παλιπεριδόνης αλληλομετατρέπονται, επιτυγχάνοντας αναλογία AUC (+) προς (-) περίπου 1,6-1,8.

Η δέσμευση της ρακεμικής παλιπεριδόνης με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι 74%.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Μία εβδομάδα μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ από στόματος δόσης άμεσης αποδέσμευσης 1 mg 14C-παλιπεριδόνης, το 59% της δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα, υποδηλώνοντας ότι η παλιπεριδόνη δεν μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Το 80% περίπου της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 11% στα κόπρανα. Τέσσερις μεταβολικές οδοί έχουν αναγνωριστεί in vivo, καμία από τις οποίες δεν αντιστοιχούσε σε περισσότερο από 6,5% της δόσης: αποαλκυλίωση, υδροξυλίωση, αφυδρογόνωση και διάσπαση της βενζισοξαζόλης. Αν και in vitro μελέτες έδειξαν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης, δεν υπάρχουν αποδείξεις in vivo ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της παλιπεριδόνης. Οι αναλύσεις της φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν κάποια ορατή διαφορά στη φαινόμενη κάθαρση της παλιπεριδόνης μετά από χορήγηση παλιπεριδόνης από στόματος μεταξύ των ατόμων που μεταβολίζουν εκτενώς και αυτών που μεταβολίζουν λίγο τα υποστρώματα του ενζύμου CYP2D6. In vitro μελέτες με ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα έδειξαν ότι η παλιπεριδόνη δεν αναστέλλει σημαντικά το μεταβολισμό φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP3A5. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η παλιπεριδόνη είναι ένα υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης και ένας ασθενής αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης σε υψηλές συγκεντρώσεις. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα in vivo δεδομένα και η κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη.

Ενέσιμη παλμιτική παλιπεριδόνη με δράση μακράς διάρκειας έναντι της από στόματος χορηγούμενης παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης

Το Παλιπεριδόνη έχει σχεδιαστεί να παρέχει παλιπεριδόνη σε μηνιαία βάση, ενώ η από στόματος χορηγούμενη παλιπεριδόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης χορηγείται σε ημερήσια βάση. Το εναρκτήριο δοσολογικό σχήμα για το Παλιπεριδόνη (150 mg/100 mg στο δελτοειδή μυ την ημέρα 1/ ημέρα 8) σχεδιάστηκε για να επιτευχθούν ταχέως συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης κατά την έναρξη της θεραπείας χωρίς τη χρήση από στόματος συμπληρωματικής θεραπείας. Γενικά, τα συνολικά επίπεδα στο πλάσμα με Παλιπεριδόνη κατά την έναρξη της θεραπείας κυμαίνονταν εντός του εύρους έκθεσης που παρατηρήθηκε με 6-12 mg από στόματος χορηγούμενης παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η χρήση του σχήματος έναρξης του Παλιπεριδόνη επέτρεψε στους ασθενείς να παραμείνουν σε αυτό το θεραπευτικό παράθυρο έκθεσης των 6-12 mg από στόματος χορηγούμενης παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, ακόμα και σε ημέρες με χαμηλές συγκεντρώσεις πριν τη δόση (ημέρα 8 και ημέρα 36). Λόγω της διαφοράς στα διάμεσα φαρμακοκινητικά προφίλ μεταξύ των δύο φαρμακευτικών προϊόντων, πρέπει να δίδεται προσοχή όταν γίνεται άμεση σύγκριση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η παλιπεριδόνη δεν μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. Παρόλο που το Παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Σε μία μελέτη με από στόματος χορηγούμενη παλιπεριδόνη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh), οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης παλιπεριδόνης στο πλάσμα ήταν παρόμοιες με αυτές των υγιών ατόμων. Η παλιπεριδόνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η διάθεση μίας εφάπαξ από στόματος χορηγούμενης δόσης παλιπεριδόνης 3 mg σε δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης μελετήθηκε σε άτομα με διαφορετικά επίπεδα νεφρικής λειτουργίας. Η απέκκριση της παλιπεριδόνης ελαττώθηκε καθώς μειωνόταν η εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης. Η ολική κάθαρση της παλιπεριδόνης μειώθηκε σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία κατά 32% κατά μέσο όρο σε ήπια (Κάθαρση Κρεατινίνης [CrCl] = 50 έως < 80 ml/min), κατά 64% σε μέτρια (CrCl = 30 έως < 50 ml/min) και κατά 71% σε σοβαρή (CrCl 10 έως < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, που αντιστοιχεί σε μέση αύξηση της έκθεσης (AUCinf) κατά 1,5, 2,6 και 4,8 φορές, αντίστοιχα, συγκριτικά με υγιή άτομα. Βάσει ενός περιορισμένου αριθμού παρατηρήσεων με Παλιπεριδόνη σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία και φαρμακοκινητικές προσομοιώσεις, συνιστάται μειωμένη δόση (βλ. Δοσολογία).

Ηλικιωμένοι

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξε σχετιζόμενες με την ηλικία διαφορές στη φαρμακοκινητική.

Δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ)/σωματικό βάρος

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες με παλμιτική παλιπεριδόνη έχουν δείξει κάπως χαμηλότερες (10-20%) συγκεντρώσεις της παλιπεριδόνης στο πλάσμα σε ασθενείς που είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογικό σωματικό βάρος (βλ. Δοσολογία).

Φυλή

Η ανάλυση των δεδομένων φαρμακοκινητικής πληθυσμού από μελέτες με από στόματος χορηγούμενη παλιπεριδόνη, δεν ανέδειξε σχετικές με τη φυλή διαφορές στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης μετά από τη χορήγηση του Παλιπεριδόνη.

Φύλο

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Κάπνισμα

Με βάση in vitro μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά ένζυμα, η παλιπεριδόνη δεν αποτελεί υπόστρωμα του ενζύμου CYP1A2. Επομένως, το κάπνισμα δεν πρέπει να έχει κάποια επίδραση στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης. Η επίδραση του καπνίσματος στη φαρμακοκινητική της παλιπεριδόνης δεν μελετήθηκε με το Παλιπεριδόνη. Μία ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού με βάση δεδομένα με από στόματος χορηγούμενα δισκία παλιπεριδόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, έδειξε μία ελαφρά μειωμένη έκθεση στην παλιπεριδόνη στους καπνιστές σε σχέση με τους μη καπνιστές. Η διαφορά αυτή δεν είναι πιθανό να έχει κλινική σημασία.

Απορρόφηση και κατανομή Η παλμιτική παλιπεριδόνη είναι το προφάρμακο παλμιτικού εστέρα της παλιπεριδόνης. Λόγω της εξαιρετικά χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς της, η παλμιτική παλιπεριδόνη διαλύεται αργά μετά από ενδομυϊκή ένεση πριν υδρολυθεί σε παλιπεριδόνη…