PIRAMIL PLUS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του ΜΕΑ, μόνοι, Κωδικός ATC: C09AA05.

Μηχανισμός δράσης

Η ραμιπριλάτη, ο ενεργός μεταβολίτης του προφαρμάκου ραμιπρίλης, αναστέλλει τη δράση του ένζυμου διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάσης Ι (συνώνυμα: μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης· κινινάση ΙΙ). Στο πλάσμα και στους ιστούς το ένζυμο αυτό καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην ισχυρά αγγειοσυσταλτική ουσία αγγειοτασίνη ΙΙ, όπως επίσης και την αποικοδόμηση της ισχυρά αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης. Ο μειωμένος σχηματισμός της αγγειοτασίνης ΙΙ και η αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης οδηγούν στην αγγειοδιαστολή. Επειδή η αγγειοτασίνη ΙΙ προκαλεί επίσης απελευθέρωση αλδοστερόνης, η ραμιπριλάτη προκαλεί μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης. Η μέση ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ήταν μικρότερη στους μαύρους (Αφρο-Καραϊβικής προέλευσης) υπερτασικούς ασθενείς (συνήθως υπερτασικός πληθυσμός με χαμηλή ρενίνη) από ότι για τους μη μαύρους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικά αποτελέσματα

• Αντιυπερτασικές ιδιότητες: Η χορήγηση ραμιπρίλης προκαλεί σημαντική μείωση της περιφερικής αρτηριακής αντίστασης. Γενικά, δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες μεταβολές στη ροή του πλάσματος στους νεφρούς και στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Η χορήγηση ραμιπρίλης σε ασθενείς με υπέρταση οδηγεί σε μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση χωρίς αντιρροπιστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Στους περισσότερους ασθενείς η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης μιας εφάπαξ δόσης εμφανίζεται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η μέγιστη δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως επιτυγχάνεται 3 έως 6 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η αντιυπερτασική δράση μιας εφάπαξ δόσης συνήθως παραμένει για 24 ώρες. Η μέγιστη αντιυπερτασική δράση μίας συνεχόμενης αγωγής με ραμιπρίλη γενικά είναι ορατή μετά από 3 έως 4 εβδομάδες. Αποδείχθηκε ότι η αντιυπερτασική δράση σταθεροποιείται μετά από μακροχρόνια αγωγή διαρκείας 2 ετών. Ξαφνική διακοπή της ραμιπρίλης δεν προκαλεί ταχεία και απότομη αντανακλαστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης.
• Καρδιακή ανεπάρκεια: Επιπρόσθετα της συνήθους θεραπείας με διουρητικά και κατ’ επιλογή καρδιακών γλυκοσιδών, η ραμιπρίλη παρουσίασε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς των λειτουργικών κατηγοριών NYHA ΙΙ-ΙV. Το φάρμακο είχε ωφέλιμες επιδράσεις στην αιμοδυναμική της καρδιάς (μειωμένες πιέσεις πλήρωσης της αριστερής και της δεξιάς κοιλίας, μειωμένη ολική περιφερική αγγειακή αντίσταση, αυξημένη καρδιακή παροχή και βελτιωμένος καρδιακός δείκτης). Ακόμα, μείωσε τη νευροενδοκρινική ενεργοποίηση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Καρδιαγγειακή πρόληψη/Νεφροπροστασία: Μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη πρόληψης (η μελέτη HOPE), πραγματοποιήθηκε με την προσθήκη της ραμιπρίλης στην καθιερωμένη θεραπεία σε περισσότερους από 9.200 ασθενείς. Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου μετά από είτε αθηροθρομβωτική καρδιαγγειακή νόσο (ιστορικό στεφανιαίας νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιφερικής αγγειακής νόσου) ή σακχαρώδους διαβήτη με έναν τουλάχιστον ακόμα παράγοντα κινδύνου (τεκμηριωμένη μικρολευκωματινουρία, υπέρταση, αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, χαμηλά επίπεδα λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης υψηλής πυκνότητας ή κάπνισμα). Η μελέτη έδειξε ότι η ραμιπρίλη μειώνει στατιστικά σημαντικά την πιθανότητα εμφράγματος του μυοκαρδίου, θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ατομικά ή συνδυασμένα (πρωτεύοντα συνδυασμένα γεγονότα).

Η μελέτη MICRO-HOPE, μία προκαθορισμένη υπομελέτη της HOPE, διερεύνησε το αποτέλεσμα της προσθήκης 10 mg ραμιπρίλης στην τρέχουσα θεραπευτική αγωγή έναντι εικονικού φαρμάκου σε 3.577 ασθενείς τουλάχιστον ≥ 55 ετών (χωρίς μέγιστο όριο ηλικίας), η πλειοψηφία των οποίων με διαβήτη τύπου 2 (και τουλάχιστον έναν ακόμα καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου), νορμοτασικούς ή υπερτασικούς. Η κύρια ανάλυση έδειξε ότι 117 (6,5%) των συμμετεχόντων στη ραμιπρίλη και 149 (8,4%) στο εικονικό φάρμακο ανέπτυξαν έκδηλη νεφροπάθεια, η οποία αντιστοιχεί σε ένα RRR 24%· 95% CI [3-40], p = 0,027.

Η μελέτη REIN, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο είχε ως σκοπό να αξιολογήσει τα αποτελέσματα της αγωγής με ραμιπρίλη στο ρυθμό μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) σε 352 νορμοτασικούς ή υπερτασικούς ασθενείς (18-70 ετών) που πάσχουν από ήπια (δηλ. μέση απέκκριση πρωτεϊνών από τα ούρα > 1 και < 3 g/24ωρο) ή σοβαρή πρωτεϊνουρία (≥ 3 g/24ωρο) λόγω χρόνιας μη-διαβητικής νεφροπάθειας. Και οι δύο υπο-πληθυσμοί διαστρωματώθηκαν προοπτικά. Η κύρια ανάλυση ασθενών με την πιο σοβαρή πρωτεϊνουρία (η ομάδα διέκοψε πρόωρα λόγω του οφέλους στην ομάδα της ραμιπρίλης) κατέδειξε ότι ο μέσος ρυθμός μείωσης του GFR ανά μήνα ήταν χαμηλότερος με τη ραμιπρίλη από ότι με το εικονικό φάρμακο· -0,54 (0,66) έναντι -0,88 (1,03) ml/λεπτό/μήνα, p = 0,038. Η εντός της ομάδας διαφορά, ήταν επομένως 0,34 [0,03-0,65) ανά μήνα και περίπου 4 ml/λεπτό/έτος. Το 23,1% των ασθενών στην ομάδα της ραμιπρίλης επέτυχαν το σύνθετο δευτερεύον τελικό σημείο του διπλασιασμού της αρχικής συγκέντρωσης κρεατινίνης ορού και/ή την τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ανάγκη αιμοδιύλισης ή μεταμόσχευσης νεφρού) έναντι 45,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p = 0,02).

• Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα του ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και / ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και / ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάματα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

• Δευτερεύουσα πρόληψη μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Η μελέτη AIRE συμπεριέλαβε περισσότερους από 2.000 ασθενείς με παροδικά/επιμένοντα κλινικά σημεία καρδιακής ανεπάρκειας μετά από τεκμηριωμένο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η αγωγή με τη ραμιπρίλη άρχισε 3 έως 10 ημέρες μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η μελέτη έδειξε ότι μετά από ένα μέσο χρόνο παρακολούθησης 15 μηνών, η θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με ραμιπρίλη ήταν 16,9% και στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 22,6%. Αυτό υποδεικνύει μία απόλυτη μείωση της θνησιμότητας κατά 5.7% και μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 27% [95% CI (11-40%)].

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη που συμπεριέλαβε 244 παιδιατρικούς ασθενείς με υπέρταση (73% πρωτοπαθή υπέρταση), ηλικίας 6-16 ετών, οι ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση, μέτρια δόση ή υψηλή δόση ραμιπρίλης για την επίτευξη συγκεντρώσεων της ραμιπριλάτης στο πλάσμα αντίστοιχες με το εύρος στους ενήλικες των 1,25 mg, 5 mg και 20 mg με βάση το σωματικό βάρος. Στο τέλος των 4 εβδομάδων, η ραμιπρίλη ήταν μη αποτελεσματική για το τελικό σημείο μείωσης της συστολικής αρτηριακής πίεσης, αλλά μείωσε τη διαστολική αρτηριακή πίεση στη μέγιστη δόση. Τόσο οι μέτριες, όσο και οι υψηλές δόσεις της ραμιπρίλης έδειξαν σημαντική μείωση και της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης στα παιδιά με επιβεβαιωμένη υπέρταση. Το αποτέλεσμα αυτό δεν εμφανίστηκε σε μια 4 εβδομάδων, κλιμακούμενης δόσης, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη απόσυρσης σε 218 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6-16 ετών (75% πρωτοπαθή υπέρταση), όπου τόσο η διαστολική, όσο και η συστολική πίεση έδειξαν μια μέτρια αναπήδηση, αλλά όχι μια στατιστικά σημαντική επάνοδο στη μέτρηση αναφοράς, σε όλα τα επίπεδα δόσης ραμιπρίλης που εξετάστηκαν [χαμηλή δόση (0,625 mg - 2,5 mg), μέτρια δόση (2,5 mg - 10 mg) ή υψηλή δόση (5 mg - 20 mg)] βάσει του βάρους. Η ραμιπρίλη δεν είχε μια γραμμική ανταπόκριση στη δόση στον παιδιατρικό πληθυσμό που μελετήθηκε.

Φαρμακοκινητική και Μεταβολισμός

Απορρόφηση Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα. Όπως μετρήθηκε από την ανεύρεση στα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης είναι τουλάχιστον 56% και δεν επηρεάζεται σημαντικά από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η βιοδιαθεσιμότητα του δραστικού μεταβολίτη ραμιπριλάτη μετά την από του στόματος χορήγηση 2,5 mg και 5 mg ραμιπρίλης είναι 45%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα, του μοναδικού δραστικού μεταβολίτη της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται σε 2-4 ώρες μετά τη λήψη της ραμιπρίλης. Κατάσταση ισορροπίας συγκέντρωσης ραμιπριλάτης στο πλάσμα μετά από εφάπαξ ημερήσια δόση, με τις συνήθεις δόσεις της ραμιπρίλης, επιτυγχάνονται περίπου κατά την τέταρτη ημέρα της αγωγής.

Κατανομή Η σύνδεση της ραμιπρίλης με τις πρωτεΐνες του ορού είναι περίπου 73% και εκείνη της ραμιπριλάτης περίπου 56%.

Βιομετασχηματισμός Η ραμιπρίλη μεταβολίζεται σχεδόν εξ’ ολοκλήρου στη ραμιπριλάτη και στον εστέρα δικετοπιπεραζίνης, στο δικετοπιπεραζινικό οξύ και στα γλυκουρονίδια της ραμιπρίλης και της ραμιπριλάτης.

Απέκκριση Η απέκκριση των μεταβολιτών είναι κυρίως νεφρική. Η συγκέντρωση ραμιπριλάτης στο πλάσμα μειώνεται με πολυφασικό τρόπο. Λόγω του ισχυρού, κεκορεσμένου δεσμού με το ΜΕΑ και το βραδύ διαχωρισμό από το ένζυμο, η ραμιπριλάτη παρουσιάζει μία παρατεταμένη τελική φάση αποβολής με πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Μετά από επαναλαμβανόμενες εφάπαξ ημερήσιες δόσεις ραμιπρίλης, ο «αποτελεσματικός» χρόνος ημιζωής των συγκεντρώσεων ραμιπριλάτης ήταν 13 έως 17 ώρες για δόσεις των 5-10 mg και μεγαλύτερος για τις χαμηλότερες δόσεις των 1,25-2,5 mg. Η διαφορά σχετίζεται με την ικανότητα κορεσμού του ενζύμου όταν δεσμεύει τη ραμιπριλάτη. Μία εφάπαξ από του στόματος δόση ραμιπρίλης επέφερε επίπεδα ραμιπρίλης και του μεταβολίτη της που δεν εντοπίζονταν στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία) Όταν υπάρχει διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας, η αποβολή της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς μειώνεται και η κάθαρση της ραμιπριλάτης από τους νεφρούς συνδέεται αναλογικά με την κάθαρση κρεατινίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης στο πλάσμα, οι οποίες μειώνονται πιο αργά από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία) Σε ασθενείς με διαταραγμένη ηπατική λειτουργία, ο μεταβολισμός της ραμιπρίλης σε ραμιπριλάτη καθυστέρησε, λόγω μειωμένης δραστηριότητας των ηπατικών εστερασών και τα επίπεδα ραμιπρίλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς ήταν αυξημένα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ραμιπριλάτης σε αυτούς τους ασθενείς, ωστόσο, δεν είναι διαφορετικές από εκείνες που εμφανίζονται σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Γαλουχία Μία εφάπαξ από του στόματος δόση ραμιπρίλης παρήγαγε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα ραμιπρίλης και του μεταβολίτη της στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα των πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστό.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ραμιπρίλης μελετήθηκε σε 30 παιδιατρικούς υπερτασικούς ασθενείς, ηλικίας 2-16 ετών, με βάρος ≥10 kg. Μετά από δόσεις των 0,05 έως 0,2 mg/kg, η ραμιπρίλη μεταβολίστηκε γρήγορα και εκτεταμένα στη ραμιπριλάτη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ραμιπριλάτης στο πλάσμα υπήρξαν εντός 2-3 ωρών. Η κάθαρση της ραμιπριλάτης ήταν υψηλά σχετιζόμενη με το λογάριθμο («log») του σωματικού βάρους (p<0,01), καθώς και με της δόσης (p<0,001). Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής αυξανόταν με την αυξανομένη ηλικία του παιδιού για την κάθε κατηγορία δόσης. Η δόση των 0,05 mg/kg σε παιδιά πέτυχε επίπεδα έκθεσης συγκρινόμενα με εκείνα των ενηλίκων υπό αγωγή με 5 mg ραμιπρίλης. Η δόση του 0,2 mg/kg σε παιδιά είχε ως αποτέλεσμα επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση των 10 mg ανά ημέρα στους ενήλικες.

Φαρμακοκινητική και Μεταβολισμός Απορρόφηση Η ραμιπρίλη χορηγούμενη από του στόματος απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα: η μέγιστη συγκέντρωση της ραμιπρίλης στο πλάσμα επιτυγχάνεται μέσα σε 1 ώρα. Όπως μετρήθηκε από την ανεύρεση στα…