RELPAX(ρελπαξ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Εκλεκτικός Αγωνιστής Υποδοχέων (5HT) Σεροτονίνης. Κωδικός ATC: N02CC06.

Μηχανισμός δράσης

Η ελετριπτάνη αποτελεί έναν εκλεκτικό αγωνιστή των αγγειακών υποδοχέων 5-HT1B και των νευρωνικών υποδοχέων 5-HT1D. Η ελετριπτάνη εμφανίζει επίσης υψηλή συγγένεια προς τον 5-HT1F υποδοχέα, γεγονός που πιθανώς συμβάλλει στον μηχανισμό της αντιημικρανιακής δράση της.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ελετριπτάνη έχει μέτρια συγγένεια προς τους ανθρώπινους ανασυνδυασμένους 5-HT1A, 5-HT2B, 5-HT1E και 5-HT υποδοχείς.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της ελετριπτάνης στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας έχει εκτιμηθεί σε 10 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που περιελάμβαναν πάνω από 6.000 ασθενείς (όλοι σε ομάδες θεραπείας), οι οποίοι λάμβαναν από 20 έως 80 mg ελετριπτάνης. Η ανακούφιση από την κεφαλαλγία επήλθε 30 μόλις λεπτά μετά τη λήψη από του στόματος. Το ποσοστό ανταπόκρισης (δηλ., από μέτριου ή σοβαρού βαθμού κεφαλαλγία σε πλήρη εξάλειψη ή ελάττωση σε ήπιου βαθμού κεφαλαλγία), 2 ώρες μετά τη λήψη της δόσης, ήταν 59-77% για δόση 80 mg, 54-65% για δόση 40 mg, 47-54% για δόση 20 mg και 19-40% για το εικονικό φάρμακο. Η ελετριπτάνη ήταν επίσης αποτελεσματική στη θεραπεία των συνοδών συμπτωμάτων της ημικρανίας, όπως έμετοι, ναυτία, φωτοφοβία και φωνοφοβία.

Η σύσταση της τιτλοποίησης της δόσης έως 80 mg προέρχεται από ανοικτές μακροχρόνιες μελέτες και από μια βραχυχρόνια διπλά τυφλή μελέτη, όπου παρατηρήθηκε μόνο μια τάση για στατιστικώς σημαντικότητα.

Η ελετριπτάνη παραμένει αποτελεσματική στην ημικρανία που συσχετίζεται με την έμμηνο ρύση. Η ελετριπτάνη δεν έχει αποδειχτεί ότι προλαμβάνει την ημικρανιακή κεφαλαλγία, εάν ληφθεί κατά τη φάση της αύρας και κατά συνέπεια η ελετριπτάνη θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο κατά τη φάση της κεφαλαλγίας της ημικρανίας.

Σε μία μη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φαρμακοκινητική μελέτη, σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, κατεγράφησαν μεγαλύτερες αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης, μετά τη λήψη ελετριπτάνης δόσης 80 mg, σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι αυξήσεις αυτές δεν είναι δυνατό να αποδοθούν σε οποιαδήποτε φαρμακοκινητική μεταβολή και κατά συνέπεια ενδέχεται να αποτελούν μια ειδική φαρμακοδυναμική ανταπόκριση στην ελετριπτάνη των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία.

Απορρόφηση

Η ελετριπτάνη απορροφάται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό μέσω της γαστρεντερικής οδού (τουλάχιστον κατά 81%) μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε λήψη από το στόμα σε άνδρες και γυναίκες είναι περίπου 50%. Ο μέσος Tmax είναι 1,5 ώρα μετά από λήψη από το στόμα.

Η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική σε όλο το εύρος των κλινικών δόσεων (20-80 mg).

Η AUC και η Cmax της ελετριπτάνης αυξήθηκαν κατά 20-30% περίπου μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Μετά την από του στόματος χορήγηση κατά τη διάρκεια της ημικρανιακής κρίσης σημειώθηκε μείωση της AUC κατά 30% περίπου και ο Tmax αυξήθηκε σε 2,8 ώρες.

Μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις (20 mg τρεις φορές ημερησίως) για 5-7 ημέρες, η φαρμακοκινητική της ελετριπτάνης παρέμεινε γραμμική και η συσσώρευσή της ήταν η αναμενόμενη. Σε χορήγηση επαναλαμβανόμενων υψηλότερων δόσεων (40 mg τρεις φορές ημερησίως και 80 mg δύο φορές ημερησίως), η άθροιση της ελετριπτάνης μέσα σε διάστημα 7 ημερών ήταν μεγαλύτερη από ό,τι αναμενόταν (περίπου κατά 40%).

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της ελετριπτάνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 138 L, υποδεικνύοντας κατανομή στους ιστούς. Η ελετριπτάνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε μέτριο βαθμό (περίπου 85%).

Βιομετασχηματισμός

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ελετριπτάνη μεταβολίζεται κυρίως από το ένζυμο CYP3A4 του ηπατικού κυτοχρώματος P450. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνεται από τις αυξημένες συγκεντρώσεις της ελετριπτάνης στο πλάσμα μετά από ταυτόχρονη χορήγησή της με ερυθρομυκίνη και κετοκοναζόλη, που αποτελούν γνωστούς εκλεκτικούς και ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν επίσης μικρή συμμετοχή του CYP2D6, παρόλο που από τις κλινικές μελέτες δεν προκύπτει οποιαδήποτε ένδειξη πολυμορφισμού με το ένζυμο αυτό.

Δύο κύριοι μεταβολίτες, που συμβάλλουν σημαντικά στη ραδιενέργεια που ανιχνεύεται στο πλάσμα μετά από χορήγηση επισημασμένης με 14C ελετριπτάνης, αναγνωρίστηκαν στην κυκλοφορία. Ο μεταβολίτης που σχηματίζεται με Ν-οξείδωση δεν ήταν ενεργός, όπως αποδείχθηκε σε μελέτες σε πειραματόζωα in vitro. Ο μεταβολίτης που σχηματίζεται με Ν-απομεθυλίωση αποδείχθηκε ότι είναι εξίσου ενεργός με την ελετριπτάνη σε πειραματόζωα in vitro. Μια τρίτη περιοχή όπου ανιχνεύτηκε ραδιενέργεια στο πλάσμα δεν έχει προσδιοριστεί επίσημα, αλλά είναι πιθανότερο να αποτελεί ένα μείγμα από υδροξυλιωμένους μεταβολίτες, οι οποίοι έχουν επίσης παρατηρηθεί να απεκκρίνονται από τα ούρα και τα κόπρανα.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα του Ν-απομεθυλιωμένου ενεργού μεταβολίτη αποτελούν ποσοστό μόνο 10-20% του μητρικού φαρμάκου και, επομένως, δεν αναμένεται να συμβάλλει σημαντικά στη θεραπευτική δράση της ελετριπτάνης.

Αποβολή

Η μέση ολική κάθαρση της ελετριπτάνης από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 36 L/h με προκύπτοντα χρόνο ημιζωής 4 ωρών περίπου. Η μέση νεφρική κάθαρση μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 3,9 L/h. H μη νεφρική κάθαρση αντιστοιχεί σε ποσοστό 90% περίπου της ολικής κάθαρσης, υποδηλώνοντας ότι η ελετριπτάνη απομακρύνεται κυρίως δια του μεταβολισμού.

Φαρμακοκινητική σε Ειδικές Ομάδες Ασθενών

Γένος Μια μετα-ανάλυση σε όλο το φάσμα των κλινικών φαρμακολογικών μελετών και μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των δεδομένων των κλινικών δοκιμών υποδεικνύουν ότι το φύλο δεν έχει οποιαδήποτε κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της ελετριπτάνης στο πλάσμα.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας άνω των 65 ετών) Εμφανίζεται μια μικρή, αν και στατιστικά μη σημαντική, μείωση (16%) της κάθαρσης, που συσχετίζεται με μια στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου ημιζωής (από 4,4 ώρες περίπου σε 5,7 ώρες), μεταξύ ηλικιωμένων (65-93 ετών) και νεότερων ενήλικων ατόμων.

Έφηβοι (ηλικίας 12-17 ετών) Η φαρμακοκινητική της ελετριπτάνης (40 mg και 80 mg) σε ημικρανικούς εφήβους, στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις μεταξύ των κρίσεων, ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε υγιείς ενηλίκους.

Παιδιά (ηλικίας 6-11 ετών) Η κάθαρση της ελετριπτάνης στα παιδιά παραμένει αμετάβλητη σε σχέση με τους εφήβους. Ωστόσο, ο όγκος κατανομής της είναι μικρότερος στα παιδιά με αποτέλεσμα να εμφανίζονται υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα από ότι θα αναμενόταν, μετά από λήψη της ίδιας δόσης σε ενήλικες.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Άτομα με ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh A και Β) εμφάνισαν μια στατιστικά σημαντική αύξηση τόσο στην AUC (34%) όσο και στο χρόνο ημίσειας ζωής. Σημειώθηκε μια μικρή αύξηση στη Cmax (18%). Αυτή η μικρή μεταβολή στην έκθεση στο φάρμακο δεν θεωρείται κλινικά σημαντική.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 61-89 ml/min), μέση (κάθαρση κρεατινίνης 31-60 ml/min) ή σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία δεν εμφάνισαν οποιαδήποτε στατιστικά σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της ελετριπτάνης ή στη σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σε αυτή την ομάδα ασθενών παρατηρήθηκαν αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Εκλεκτικός Αγωνιστής Υποδοχέων (5HT) Σεροτονίνης. Κωδικός ATC: N02CC06. ### Μηχανισμός δράσης Η ελετριπτάνη αποτελεί έναν εκλεκτικό αγωνιστή των αγγειακών υποδοχέων 5-HT1B και των νευρωνικών υποδοχέων 5-HT1D. Η ελετριπτάνη…

Απορρόφηση Η ελετριπτάνη απορροφάται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό μέσω της γαστρεντερικής οδού (τουλάχιστον κατά 81%) μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε λήψη από το στόμα σε άνδρες και γυναίκες είναι περίπου 50%. Ο μέσος Tmax…