REVOLADE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX 05.

Μηχανισμός δράσης

Η TPO είναι η κύρια κυτοκίνη που συμμετέχει στη ρύθμιση της μεγακαρυοποίησης και της παραγωγής αιμοπεταλίων και αποτελεί τον ενδογενή συνδέτη του TPO-R. Το eltrombopag αλληλεπιδρά με τον διαμεμβρανικό τομέα του ανθρώπινου TPO-R και εκκινεί αλληλουχίες μεταγωγής σημάτων παρόμοιες, αλλά όχι ταυτόσημες με εκείνες της ενδογενούς θρομβοποιητίνης (TPO), επάγοντας αύξηση και διαφοροποίηση από πρόδρομα κύτταρα μυελού των οστών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτες αυτοάνοσης (πρωτοπαθούς) θρομβοπενίας (ITP) Δύο τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ, η RAISE (TRA102537) και TRA100773B και δύο ανοικτές μελέτες, η REPEAT (TRA108057) και η EXTEND (TRA105325) αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε ενηλίκους ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για ΙΤΡ. Συνολικά, το eltrombopag χορηγήθηκε σε 277 ασθενείς με ITP για τουλάχιστον 6 μήνες και 202 ασθενείς για τουλάχιστον 1 έτος. Η μελέτη ενός σκέλους φάσης ΙΙ TAPER (CETB115J2411) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του eltrombopag και την ικανότητά του να προκαλεί διατηρήσιμη ανταπόκριση μετά τη διακοπή της θεραπείας σε 105 ενηλίκων ασθενών με ΙTP που υποτροπίασαν ή δεν πέτυχαν ανταπόκριση με την θεραπεία πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή.

Διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες

RAISE: 197 ασθενείς με ITP τυχαιοποιήθηκαν 2:1, eltrombopag (n=135) προς εικονικό φάρμακο (n=62) και η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε σύμφωνα με το ιστορικό σπληνεκτομής, χρήση φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ στην έναρξη της μελέτης και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων. Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά την περίοδο θεραπείας 6 μηνών με βάση τους μεμονωμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν θεραπεία με eltrombopag 50 mg. Από την Ημέρα 29 έως το πέρας της θεραπείας, 15 έως 28% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag διατηρήθηκαν σε ≤25 mg και 29 έως 53% έλαβαν 75 mg. Επιπροσθέτως, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν σταδιακά συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ΙΤΡ και να λάβουν θεραπείες διάσωσης σύμφωνα με τις οδηγίες της τοπικής συνήθους φροντίδας. Περισσότεροι από τους μισούς από όλους τους ασθενείς σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 παλαιότερες θεραπείες για ΙΤΡ και το 36% είχαν υποβληθεί σε σπληνεκτομή στο παρελθόν. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην έναρξη της μελέτης ήταν 16.000/l για τις δύο ομάδες θεραπείας και στην ομάδα με eltrombopag διατηρήθηκαν άνω των 50.000/µl σε όλες τις επισκέψεις υπό θεραπεία ξεκινώντας από την Ημέρα 15. Αντιθέτως, οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στην ομάδα με εικονικό φάρμακο παρέμειναν <30.000/µl καθ’ όλη τη μελέτη. Ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων από 50.000-400.000/l απουσία θεραπείας διάσωσης επιτεύχθηκε από σημαντικά περισσότερους ασθενείς στην ομάδα που έλαβε eltrombopag κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών p <0,001 (Πίνακας 7). Το πενήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν eltrombopag και το 13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, πέτυχε αυτό το επίπεδο ανταπόκρισης μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Παρόμοια αιμοπεταλιακή ανταπόκριση διατηρήθηκε καθ’ όλη τη μελέτη, με το 52% και το 16% των ασθενών να ανταποκρίνεται στο τέλος της περιόδου θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

Πίνακας 7 Δευτερεύοντα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από τη RAISE

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης β 21 από τους 63 (33%) ασθενείς που έλαβαν eltrombopag οι οποίοι έλαβαν ένα φαρμακευτικό προϊόν για την ITP στην αρχή, διέκοψαν μόνιμα όλα τα αρχικά φαρμακευτικά προϊόντα για την ITP.

Στην έναρξη της μελέτης, περισσότεροι από το 70% των ασθενών με ITP σε κάθε ομάδα θεραπείας ανέφεραν οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμοί 1-4 κατά ΠΟΥ) και περισσότεροι από το 20% ανέφεραν κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2-4 κατά ΠΟΥ) αντίστοιχα. Η αναλογία ασθενών που έλαβαν eltrombopag με οποιαδήποτε αιμορραγία (Βαθμού 1-4) και κλινικά σημαντική αιμορραγία (Βαθμοί 2-4) ήταν μειωμένη σε σχέση με την έναρξη της μελέτης κατά περίπου 50% από την Ημέρα 15 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας κατά την περίοδο θεραπείας διάρκειας 6 μηνών.

TRA100773B: Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ανταποκρινόμενων, οι οποίοι ορίστηκαν ως οι ασθενείς με ITP που παρουσίασαν αύξηση των αριθμών των αιμοπεταλίων 50.000/l την Ημέρα 43 από αρχική τιμή <30.000/l. Ασθενείς που αποσύρθηκαν πρώιμα λόγω αριθμού αιμοπεταλίων 200.000/l θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι, εκείνοι που διέκοψαν για οποιονδήποτε άλλον λόγο θεωρήθηκαν μη ανταποκρινόμενοι ανεξάρτητα από τον αριθμό αιμοπεταλίων. Συνολικά 114 ασθενείς με παλαιότερη θεραπεία για ΙΤΡ τυχαιοποιήθηκαν 2:1 σε eltrombopag (n=76) προς εικονικό φάρμακο (n=38) (Πίνακας 8).

Πίνακας 8 Αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από την TRA100773B

α Μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για μεταβλητές διαστρωμάτωσης της τυχαιοποίησης.

Στην RAISE και την TRA100773B, η ανταπόκριση σε eltrombopag σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν παρόμοια ανεξάρτητα από χρήση φαρμακευτικού προϊόντος για ΙΤΡ, την κατάσταση σπληνεκτομής και τον αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων (≤15.000/µl, >15.000/µl) στην τυχαιοποίηση. Στις μελέτες RAISE και TRA100773B στις υποομάδες των ασθενών με ITP με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤15.000/μl ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων δεν πέτυχε το επιθυμητό επίπεδο στόχο (>50.000/l), αν και στις δύο μελέτες το 43% αυτών των ασθενών που έλαβαν eltrombopag ανταποκρίθηκαν μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας. Επιπρόσθετα, στη μελέτη RAISE, το 42% των ασθενών με αρχικό αριθμό αιμοπεταλίων ≤15.000/μl που έλαβαν eltrombopag ανταποκρίθηκε στο τέλος της 6μηνης περιόδου θεραπείας. Σαράντα δύο έως 60% των ασθενών που έλαβαν eltrombopag στη μελέτη RAISE λάμβαναν 75 mg από την Ημέρα 29 έως την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Ανοικτές μη ελεγχόμενες μελέτες

REPEAT (TRA108057): Αυτή η ανοικτή μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων (3 κύκλοι θεραπείας διάρκειας 6 εβδομάδων που ακολουθούσαν 4 εβδομάδες εκτός θεραπείας) έδειξαν ότι επεισοδιακή χρήση με πολλαπλά σχήματα eltrombopag δεν κατέδειξε απώλεια ανταπόκρισης.

EXTEND (TRA105325): Το eltrombopag χορηγήθηκε σε 302 ασθενείς με ITP στην επέκταση αυτής της ανοικτής μελέτης, 218 ασθενείς ολοκλήρωσαν 1 έτος, 180 ολοκλήρωσαν 2 έτη, 107 ολοκλήρωσαν 3 έτη, 75 ολοκλήρωσαν 4 έτη, 34 ολοκλήρωσαν 5 έτη και 18 ολοκλήρωσαν 6 έτη. Ο διάμεσος αρχικός αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 19.000/l πριν από τη χορήγηση eltrombopag. Οι διάμεσοι αριθμοί αιμοπεταλίων στα 1, 2, 3, 4, 5, 6 και 7 έτη στη μελέτη ήταν, 85.000/l, 85.000/l, 105.000/l, 64.000/l, 75.000/l, 119.000/l και 76.000/l, αντίστοιχα.

TAPER (CETB115J2411): Αυτή ήταν μία ενός σκέλους φάσης ΙΙ μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με ΙΤΡ οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με eltrombopag μετά από την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής με κορτικοστεροειδή ανεξάρτητα από το χρόνο που μεσολάβησε από τη διάγνωση. Συνολικά 105 ασθενείς εντάχθηκαν στην μελέτη και άρχισαν θεραπεία με eltrombopag στα 50 mg μία φορά την ημέρα (25 mg μία φορά την ημέρα για ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία). Η δόση του eltrombopag προσαρμόστηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων κάθε ασθενούς με στόχο την επίτευξη ενός αριθμού αιμοπεταλίων ≥100 000/l. Από τους 105 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη και που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση eltrombopag, 69 ασθενείς (65,7%) ολοκλήρωσαν τη θεραπεία και 36 ασθενείς (34,3%) διέκοψαν τη θεραπεία πρόωρα.

Ανάλυση παρατεταμένης ανταπόκρισης εκτός θεραπείας Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας μέχρι το Μήνα 12. Οι ασθενείς που πέτυχαν έναν αριθμό αιμοπεταλίων ≥100.000/μl και διατήρησαν αριθμό αιμοπεταλίων περίπου 100.000/μl για 2 μήνες (χωρίς αριθμό κάτω από 70.000/μl) ήταν επιλέξιμοι για σταδιακή μείωση του eltrombopag και διακοπή της θεραπείας. Για να θεωρηθεί πως έχει επιτευχθεί μία παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας, ένας ασθενής έπρεπε να διατηρήσει αριθμό αιμοπεταλίων ≥30.000/μl με απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης, τόσο κατά τη διάρκεια της περιόδου σταδιακής μείωσης της θεραπείας όσο και μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12. Η διάρκεια της σταδιακής μείωσης εξατομικεύτηκε ανάλογα με τη δόση έναρξης και την ανταπόκριση του ασθενούς. Το πρόγραμμα σταδιακής μείωσης συνιστούσε μειώσεις της δόσης κατά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων ήταν σταθερός. Μετά τη μείωση της ημερήσιας δόσης σε 25 mg για 2 εβδομάδες, η δόση των 25 mg χορηγήθηκε στη συνέχεια μόνο σε εναλλασσόμενες μέρες για 2 εβδομάδες έως τη διακοπή της θεραπείας. Η σταδιακή μείωση έγινε σε μικρότερες δόσεις των 12,5 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα για ασθενείς Ανατολικής/Νοτιοανατολικής Ασιατικής καταγωγής. Σε περίπτωση υποτροπής (οριζόμενης ως αριθμός αιμοπεταλίων <30.000/μl), προσφέρθηκε στους ασθενείς ένας νέος κύκλος θεραπείας με eltrombopag στην κατάλληλη αρχική δόση. Ογδόντα εννέα ασθενείς (84,8%) πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση (αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/μl) (Βήμα 1, Πίνακας 9) και 65 ασθενείς (61,9%) διατήρησαν την πλήρη ανταπόκριση για τουλάχιστον 2 μήνες χωρίς αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 70.000/μl (Βήμα 2, Πίνακας 9). Σαράντα τέσσερις ασθενείς (41,9%) μπόρεσαν να μειώσουν σταδιακά το eltrombopag μέχρι τη διακοπή της θεραπείας, διατηρώντας τον αριθμό των αιμοπεταλίων ≥30.000/μl απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 3, Πίνακας 9). Η μελέτη πέτυχε τον πρωταρχικό της στόχο αποδεικνύοντας οτι το eltrombopag μπορούσε να επάγει παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή τη χρήση θεραπείας διάσωσης έως το Μήνα 12 σε 32 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9, 40,2) (Βήμα 4, Πίνακας 9). Έως τον Μήνα 24, 20 από τους 105 ενταγμένους ασθενείς διατήρησαν σταθερή ανταπόκριση εκτός θεραπείας απουσία αιμορραγικών επεισοδίων ή χρήσης θεραπείας διάσωσης (Βήμα 5, Πίνακας 9). H διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 12 ήταν 33,3 εβδομάδες (ελάχιστη - μέγιστη 4-51), και η διάμεση διάρκεια της παρατεταμένης ανταπόκρισης μετά τη διακοπή της θεραπείας στο Μήνα 24 ήταν 88,6 εβδομάδες (ελάχιστη - μέγιστη 57-107). Μετά τη σταδιακή μείωση και τη διακοπή της θεραπείας με eltrombopag, 12 ασθενείς είχαν απώλεια ανταπόκρισης, 8 από αυτούς ξεκίνησαν εκ νέου eltrombopag και 7 είχαν ανταπόκριση ανάκαμψης. Κατά τη διάρκεια διετούς παρακολούθησης, 6 από τους 105 ασθενείς (5,7%) παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εκ των οποίων 3 ασθενείς (2,9%) παρουσίασαν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε επιφανειακή φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε σηραγγώδη φλεβική θρόμβωση, 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και 1 ασθενής (1,0%) παρουσίασε πνευμονική εμβολή. Από τους 6 ασθενείς, 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως Βαθμού 3 ή μεγαλύτερου και 4 ασθενείς παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία αναφέρθηκαν ως σοβαρά. Δεν αναφέρθηκαν θανατηφόρα περιστατικά. Είκοσι από τους 105 ασθενείς (19,0%) παρουσίασαν ήπια έως σοβαρά αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της θεραπείας πριν από την έναρξη της σταδιακής μείωσης. Πέντε από τους 65 ασθενείς (7,7%) που ξεκίνησαν σταδιακή μείωση της θεραπείας παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια της σταδιακής μείωσης. Δύο από τους 44 ασθενείς (4,5%) που μείωσαν σταδιακά και διέκοψαν τη θεραπεία με eltrombopag παρουσίασαν ήπια έως μέτρια αιμορραγικά επεισόδια μετά τη διακοπή της θεραπείας έως το Μήνα 12. Δεν παρουσιάστηκε κανένα σοβαρό αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Κανείς από τους ασθενείς που διέκοψαν το eltrombopag και εισήλθαν στο δεύτερο έτος παρακολούθησης δεν παρουσίασε αιμορραγικό επεισόδιο κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους. Δύο θανατηφόρα συμβάντα ενδοκρανιακής αιμορραγίας αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της διετούς παρακολούθησης. Και τα δύο συμβάντα συνέβησαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όχι στο πλαίσιο της σταδιακής μείωσης. Τα συμβάντα δεν θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με τη θεραπεία της μελέτης. Η συνολική ανάλυση ασφάλειας είναι συνεπής με προηγούμενα αναφερόμενα δεδομένα και η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου-οφέλους παρέμεινε αμετάβλητη για τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς με ΙΤP.

Πίνακας 9 Ποσοστό ασθενών με παρατεταμένη ανταπόκριση εκτός θεραπείας το Μήνα 12 και το Μήνα 24 (πλήρες σετ ανάλυσης) στη μελέτη TAPER

*Υποδεικνύει στατιστική σημαντικότητα (μονόπλευρη) σε επίπεδο 0,05.

Αποτελέσματα ανάλυσης της ανταπόκρισης στη θεραπείας συναρτήσει του χρόνου από τη διάγνωση της ITP Διεξήχθη ad-hoc ανάλυση στους n=105 ασθενείς σύμφωνα με τον χρόνο από την διάγνωση της ITP για να αξιολογηθεί η αντίδραση στο eltrombopag μεταξύ τεσσάρων διαφορετικών κατηγοριών ITP από το χρόνο της διάγνωσης (νεοδιαγνωσθείσα ITP <3 μήνες, επιμένουσα ITP 3 έως ≤6 μήνες, επιμένουσα ITP 6 έως ≤12 μήνες και χρόνια ITP >12 μήνες). 49% των ασθενών (n=51) είχαν διάγνωση ITP <3 μήνες, 20% (n=21) 3 έως <6 μήνες, 17% (n=18) 6 έως≤12 μήνες και 14% (n=15) >12 μήνες. Έως την ημερομηνία αποκοπής (22-Οκτ-2021), οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο eltrombopag για διάμεση διάρκεια (Q1-Q3) 6,2 μηνών (2,3-12,0 μήνες). Ο διάμεσος (Q1-Q3) αριθμός αιμοπεταλίων κατά την έναρξη ήταν 16.000/μl (7.800-28.000/μl). Η ανταπόκριση του αριθμού αιμοπεταλίων, οριζόμενη ως ένας αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/μl τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης, επετεύχθη στο 84% (95% CI: 71% έως 93%) των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΙΤΡ, το 91% (95% CI: 70% έως 99%) και το 94% (95% CI: 73% έως 100%) των ασθενών με επιμένουσα ΙΤΡ (δηλαδή με διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως≤12 μήνες, αντίστοιχα), και στο 87% (95% CI: 60% έως 98%) των ασθενών με χρόνια ΙΤΡ. Το ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥100.000/μl τουλάχιστον μία φορά έως την Εβδομάδα 9 χωρίς θεραπεία διάσωσης) ήταν 75% (95% CI: 60% έως 86%) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 76% (95% CI: 53% έως 92%) και 72% (95% CI: 47% έως 90%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως<6 μήνες και 6 έως≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 87% (95% CI: 60% έως 98%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ. Το ποσοστό διαρκούς ανταπόκρισης, οριζόμενο ως αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000/l για τουλάχιστον 6 από 8 διαδοχικές μετρήσεις χωρίς θεραπεία διάσωσης κατά τους πρώτους 6 μήνες συμμετοχής στη μελέτη, ήταν 71% (95% CI: 56% έως 83%)%) σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΙΤΡ, 81% (95% CI: 58% έως 95%) και 72% (95% CI: 47% έως 90.3%) σε ασθενείς με επιμένουσα ΙΤΡ (διάγνωση ΙΤΡ 3 έως <6 μήνες και 6 έως ≤12 μήνες, αντίστοιχα) και 80% (95% CI: 52% έως 96%) σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ. Όταν αξιολογήθηκε σύμφωνα με την WHO Bleeding Scale, το ποσοστό των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα και επιμένουσα ΙΤΡ χωρίς αιμορραγία κατά την Εβδομάδα 4 κυμαίνονταν από 88% έως 95% σε σύγκριση με 37% έως 57% κατά την έναρξη. Για ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ ήταν 93% σε σύγκριση με 73% κατά την έναρξη. Η ασφάλεια του eltrombopag ήταν σταθερή σε όλες τις κατηγορίες ΙΤΡ και σε συμφωνία με το γνωστό προφίλ ασφαλείας του. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες που συνέκριναν eltrombopag με άλλες θεραπευτικές επιλογές (π.χ. σπληνεκτομή). Η μακροπρόθεσμη ασφάλεια του eltrombopag θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών) Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς έχουν ερευνηθεί σε δύο μελέτες.

TRA115450 (PETIT2): Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η διατηρήσιμη ανταπόκριση, οριζόμενη ως το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν eltrοmbopag, σε σύγκριση με αυτό των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, που πέτυχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥50,000/µl για τουλάχιστον 6 από 8 εβδομάδες (σε απουσία θεραπείας διάσωσης), μεταξύ των εβδομάδων 5 έως 12 κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής τυχαιοποιημένης περιόδου. Οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με χρόνια ΙΤΡ για τουλάχιστον 1 χρόνο και είχαν επιδεινωθεί ή υποτροπιάσει υπό μία τουλάχιστον προηγούμενη θεραπεία για ITP ή δεν ήταν ικανοί να ακολουθήσουν άλλες θεραπείες για ITP για ιατρικό λόγο και είχαν αριθμό αιμοπεταλίων <30,000/µl. Ενενήντα-δύο ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σύμφωνα με διαστρωμάτωση τριών ηλικιακών ομάδων (2:1) σε eltrombopag (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοσθεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (40%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (3%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (Αναλογία Πιθανοτήτων: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p<0,001) η οποία ήταν παρόμοια και στις τρείς ηλικιακές ομάδες (Πίνακας 10).

Πίνακας 10 Διατηρούμενα ποσοστά ανταπόκρισης των αιμοπεταλίων κατά ηλικιακή ομάδα σε παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια ITP

Στατιστικά λιγότεροι ασθενείς υπό eltrombopag απαίτησαν θεραπεία διάσωσης κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032). Κατά την έναρξη το 71% των ασθενών στη ομάδα του eltrombopag και το 69% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ανέφεραν κάποια αιμορραγία (Βαθμοί WHO 1-4). Κατά την εβδομάδα 12 το ποσοστό των ασθενών υπό eltrombopag που ανέφερε κάποια αιμορραγία μειώθηκε στο μισό του αρχικού (36%). Συγκριτικά κατά την Εβδομάδα 12, 55% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο ανέφεραν κάποια αιμορραγία. Στους ασθενείς επιτράπηκε να μειώσουν ή να διακόψουν την αρχική θεραπεία της ITP μόνο κατά τη διάρκεια της φάσης ανοικτής επισήμανσης της μελέτης και 53% (8/15) των ασθενών κατάφεραν να μειώσουν (n=1) ή να διακόψουν (n=7) την αρχική θεραπεία της ITP κυρίως κορτικοστεροειδή, χωρίς την ανάγκη θεραπείας διάσωσης.

TRA108062 (PETIT): Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία ασθενών που πέτυχε αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50,000/µl τουλάχιστον άπαξ μεταξύ των εβδομάδων 1 και 6 της περιόδου τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς είχαν διαγνωσθεί με ITP για 6 τουλάχιστον μήνες και επιδεινώθηκαν ή υποτροπίασαν υπό τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία για ITP με αριθμό αιμοπεταλίων <30,000/µl (n=67). Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με διαστρωμάτωση κατά τρεις ηλικιακές ομάδες (2:1) σε eltrombopag (n=45) ή εικονικό φάρμακο (n=22). Η δόση του eltrombopag μπορούσε να προσαρμοσθεί με βάση τους εξατομικευμένους αριθμούς αιμοπεταλίων. Συνολικά, μια σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών υπό eltrombopag (62%) σε σύγκριση με ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο (32%) πέτυχαν το κύριο καταληκτικό σημείο (αναλογία πιθανοτήτων 4,3 [95% CI: 1,4, 13,3] p=0,011). Παρατεταμένη ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 50% των αρχικά ανταποκριθέντων κατά τη διάρκεια των 20 από 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT 2 και στις 15 από τις 24 εβδομάδες στη μελέτη PETIT.

Μελέτες χρόνιας ηπατίτιδας C που σχετίζεται με θρομβοπενία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με λοίμωξη HCV αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες. Στη μελέτη ENABLE 1 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2α συν ριμπαβιρίνη για την αντιιική θεραπεία και στην ENABLE 2 χρησιμοποιήθηκε πεγκιντερφερόνη α-2β συν ριμπαβιρίνη. Οι ασθενείς δεν έλαβαν αντιιικούς παράγοντες άμεσης δράσης. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων <75.000/µl εντάχθηκαν και διαστρωματώθηκαν με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων (<50.000/µl και ≥50.000/µl έως <75.000/µl), το HCV-RNA της προκαταρκτικής αξιολόγησης (<800.000 IU/ml και ≥800.000 IU/ml) και το γονότυπο του HCV (γονότυπος2/3 και γονότυπος1/4/6). Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες και σε συμφωνία με τον πληθυσμό των ασθενών με HCV και αντιρροπούμενη κίρρωση. Η πλειοψηφία των ασθενών είχαν λοίμωξη από HCV γονότυπου 1 (64%) με γεφυρωτική ίνωση/κίρρωση. Το 31% των ασθενών είχαν αντιμετωπιστεί με προηγούμενες θεραπείες για την HCV, κυρίως πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη συν ριμπαβιρίνη. Η διάμεση τιμή του αρχικού αριθμού των αιμοπεταλίων ήταν 59.500/µl και στις δύο ομάδες θεραπείας: Το 0,8, 28% και 72% των ασθενών που εντάχθηκαν είχαν αριθμό αιμοπεταλίων <20.000/µl, <50.000/µl και ≥50.000/µl, αντίστοιχα. Οι μελέτες περιελάμβαναν δύο φάσεις - μία φάση προ της αντιιικής θεραπείας και μία φάση αντιιικής θεραπείας. Στην προ της αντιιικής θεραπείας φάση, οι ασθενείς έλαβαν ανοικτό eltrombopag για την αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≥90.000/µl για την ENABLE 1 και ≥100.000/µl για την ENABLE 2. Ο διάμεσος χρόνος επίτευξης επιθυμητού αριθμού αιμοπεταλίων ≥90.000/µl (ENABLE 1) ή ≥100.000/µl (ENABLE 2) ήταν 2 εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας και για τις δύο μελέτες ήταν η διαρκής ιολογική ανταπόκριση (SVR), που ορίζεται ως το ποσοστό των ασθενών με μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της προγραμματισμένης περιόδου θεραπείας. Και στις δύο μελέτες HCV, ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag (n=201, 21%) πέτυχαν SVR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (n=65, 13%) (βλ. Πίνακας 11). Η βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SVR ήταν σταθερή σε όλες τις υποομάδες στα στρώματα τυχαιοποίησης (τιμή αναφοράς αριθμών αιμοπεταλίων (<50.000 έναντι >50,000), ιικό φορτίο (<800.000 IU/ml έναντι ≥800.000 IU/ml) και γονότυπος (2/3 έναντι 1/4/6)).

Πίνακας 11 Ιολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με HCV στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2

α Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2α (180 mcg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για τους γονότυπους 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.200 mg ημερησίως σε 2 από τους στόματος διαιρεμένες δόσεις) β Eltrombopag χορηγούμενο σε συνδυασμό με πεγκιντερφερόνη α-2β (1,5 mcg άπαξ εβδομαδιαίως για 48 εβδομάδες για το γονότυπο 1/4/6, 24 εβδομάδες για το γονότυπο 2/3) συν ριμπαβιρίνη (800 έως 1.400 mg από του στόματος σε 2 διαιρεμένες δόσεις) γ Ο στόχος για τον αριθμό των αιμοπεταλίων ήταν 90.000/µl για την ENABLE 1 και 100.000/µl για την ENABLE 2. Για τη μελέτη ENABLE 1, 682 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη φάση αντιιικής θεραπείας, ωστόσο στη συνέχεια 2 ασθενείς απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από τη λήψη της αντιιικής θεραπείας. δ Τιμή p<0,05 για το eltrombopag έναντι του εικονικού φαρμάκου ε Το 64% των ασθενών που συμμετείχαν στις μελέτες ENABLE 1 και ENABLE 2 είχαν γονότυπο 1 στ Αναλύσεις post hoc

Άλλα δευτερεύοντα ευρήματα των μελετών περιελάμβαναν τα ακόλουθα: σημαντικά λιγότεροι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με eltrombopag διέκοψαν πρόωρα την αντιιική θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 60%, p<0,0001). Ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν eltrombopag δεν απαίτησαν καμία μείωση της δόσης της αντιιικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (45% έναντι 27%). Η θεραπεία με eltrombopag καθυστέρησε και μείωσε τον αριθμό των μειώσεων της δόσης της πεγκιντερφερόνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το eltrombopag σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη δευτερογενή θρομβοκυταροπενία (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Σοβαρή aπλαστική aναιμία Το eltrombopag μελετήθηκε σε μία μονού σκέλους, μονοκεντρική ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη σε 43 ασθενείς με SAA με ανθεκτική θρομβοκυταροπενία μετά από μία τουλάχιστον προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST) και οι οποίοι είχαν μέτρηση αιμοπεταλίων ≤30.000/µl. Η πλειοψηφία των ασθενών, 33 (77%), θεωρήθηκαν ότι έχουν «πρωτοπαθή ανθεκτική νόσο», που ορίζεται ως μη έχοντες προηγούμενη επαρκή ανταπόκριση σε IST σε οποιαδήποτε γραμμή. Οι υπόλοιποι 10 ασθενείς είχαν ανεπαρκή απόκριση αιμοπεταλίων σε προηγούμενες θεραπείες. Και οι 10 είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 2 IST σχήματα και 50% είχαν λάβει προηγουμένως τουλάχιστον 3 IST σχήματα. Ασθενείς με διάγνωση αναιμίας Fanconi, λοίμωξη χωρίς ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, μέγεθος κλώνου PNH σε ουδετερόφιλα ≥50%, αποκλείσθηκαν από τη συμμετοχή. Στην αρχή της μελέτης ο διάμεσος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 20.000/μl, η αιμοσφαιρίνη ήταν 8,4 g/dl, η ANC ήταν 0,58 x 109/l και ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων ήταν 24,3 x109/l. Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων, και 91% ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση αιμοπεταλίων. Η πλειοψηφία των ασθενών (84%) είχαν λάβει τουλάχιστον 2 προηγούμενες ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Τρεις ασθενείς είχαν κυτταρογενετικές ανωμαλίες κατά την έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν αιματολογική ανταπόκριση η οποία αξιολογήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με eltrοmbopag. Αιματολογική ανταπόκριση ορίστηκε ως εκπλήρωση ενός η περισσότερων από τα ακόλουθα κριτήρια: 1) ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξάνεται σε 20.000/µl πάνω από την αρχική τιμή ή ο αριθμός αιμοπεταλίων παραμένει σταθερός με ανεξαρτησία από μετάγγιση για τουλάχιστον 8 εβδομάδες. 2) Αύξηση της αιμοσφαιρίνης κατά >1,5g/dl, ή μείωση μεταγγίσεων ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) ≥ 4 μονάδες για 8 συνεχόμενες εβδομάδες. 3) ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) αυξήθηκε κατά 100% ή αύξηση του ANC >0,5 x 109/l. Το ποσοστό αιματολογικής ανταπόκρισης ήταν 40% (17/43 ασθενείς. 95% CI 25, 56), η πλειοψηφία ήταν αποκρίσεις μίας γραμμής (13/17, 76%), ενώ υπήρχαν 3 αποκρίσεις δύο γραμμών και 1 απόκριση τριών γραμμών κατά την εβδομάδα 12. Το eltrοmbopag διεκόπη μετά από 16 εβδομάδες αν δεν είχε παρατηρηθεί αιματολογική ανταπόκριση ή ανεξαρτησία από μετάγγιση. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν συνέχισαν τη θεραπεία σε φάση επέκτασης της μελέτης. Συνολικά 14 ασθενείς εισήλθαν στη φάση επέκτασης της μελέτης. Εννέα από αυτούς τους ασθενείς πέτυχαν απόκριση πολλαπλών σειρών 4 από τους 9 παραμένουν υπό θεραπεία και 5 διέκοψαν βαθμιαία τη θεραπεία με eltrοmbopag και διατήρησαν την ανταπόκριση (διάμεση παρακολούθηση: 20,6 μήνες, εύρος: 5,7 έως 22,5 μήνες). Οι υπόλοιποι 5 ασθενείς διέκοψαν την αγωγή, τρεις λόγω υποτροπής κατά την επίσκεψη του μήνα 3 της φάσης επέκτασης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με eltrombopag 59% (23/39) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση αιμοπεταλίων (28 ημέρες χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων) και 27% (10/37) ανεξαρτητοποιήθηκε από τη μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (56 ημέρες χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 27 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση αιμοπεταλίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 287 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για μη-ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 29 ημέρες (διάμεση). Η μεγαλύτερη περίοδος χωρίς μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων για ανταποκρινόμενους ασθενείς ήταν 266 ημέρες (διάμεση). Πάνω από το 50% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν οι οποίοι κατά την έναρξη ήταν εξαρτώμενοι από μετάγγιση, είχαν >80% μείωση των αναγκών για μετάγγιση τόσο αιμοπεταλίων όσο και ερυθρών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με την έναρξη. Προκαταρκτικά αποτελέσματα από μία υποστηρικτική μελέτη (μελέτη (ELT116826), μία συνεχιζόμενη μη τυχαιοποιημένη, μονού σκέλους ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης ΙΙ σε ανθεκτικούς ασθενείς με SAA, έδειξαν συνεπή αποτελέσματα. Τα δεδομένα περιορίζονται σε 21 από τους 60 προγραμματισμένους ασθενείς με αιματολογικές αποκρίσεις να αναφέρονται από το 52% των ασθενών στους 6 μήνες. Αποκρίσεις πολλαπλών σειρών αναφέρθηκαν από το 45% των ασθενών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα του από του στόματος χορηγούμενου eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 έως 17 ετών με ανθεκτική/υποτροπιάζουσα (κοόρτη Α, n=14) ή πρωτοθεραπευόμενη (κοόρτη Β, n=37) σοβαρή απλαστική αναιμία (SAA) αξιολογείται σε μια εν εξελίξει, ανοικτή, μη ελεγχόμενη μελέτη ενδοασθενούς κλιμάκωσης δόσης (συνολικό Ν=51) (μελέτη CETB115E2201) (βλ. επίσης ενότητα Δοσολογία). Η κοόρτη Α περιλάμβανε 14 ασθενείς με ανθεκτική (6 ασθενείς) ή υποτροπιάζουσα (8 ασθενείς) SAA. Αυτοί οι 14 ασθενείς έλαβαν ένα από τα δύο θεραπευτικά σχήματα: 1) eltrombopag σε συνδυασμό με αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη ίππου (hATG)/κυκλοσπορίνη Α (CsA) ή 2) eltrombopag με CsA. Στην κοόρτη Β, 37 ασθενείς με SAA χωρίς προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία (IST-naive) έλαβαν hATG και CsA επιπλέον του eltrombopag. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 26 εβδομάδες με επιπλέον περίοδο παρακολούθησης 52 εβδομάδων. Οι αρχικές δόσεις του eltrombopag ήταν 25 mg ημερησίως για ασθενείς ηλικίας από 1 έως <6 ετών και 50 mg ημερησίως για ασθενείς ηλικίας 6 έως <18 ετών, ανεξαρτήτως εθνικότητας. Η εντός του ασθενούς κλιμάκωση της δόσης επιτρεπόταν κάθε 2 εβδομάδες έως ότου ο ασθενής επιτύγχανε είτε τον επιθυμητό αριθμό αιμοπεταλίων είτε τη μέγιστη δόση (150 mg), όποιο από τα δύο συνέβαινε πρώτο. Ο κύριος στόχος της μελέτης ήταν να χαρακτηριστεί η φαρμακοκινητική (PK) του eltrombopag στη μέγιστη ατομική σταθεροποιημένη δόση (βλ. Φαρμακοκινητικές). Οι δευτερεύοντες στόχοι αποτελεσματικότητας ήταν η αξιολόγηση του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) και του ποσοστού ανταπόκρισης αιμοπεταλίων (PRR), καθώς και η αξιολόγηση της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων και ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το ORR ορίστηκε ως το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν είτε πλήρη ανταπόκριση (CR) είτε μερική ανταπόκριση (PR). Η CR ορίστηκε ως η επίτευξη ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων και ερυθρών, φυσιολογική αιμοσφαιρίνη προσαρμοσμένη στην ηλικία, αριθμός αιμοπεταλίων >100 x 10⁹/l και απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >1,5 x 10⁹/l. Η PR ορίστηκε ως η επίτευξη τουλάχιστον δύο ή περισσότερων από τα εξής κριτήρια: απόλυτος αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων >30 x 10⁹/l, αριθμός αιμοπεταλίων >30 x 10⁹/l, απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων >0,5 x 10⁹/l πάνω από τη βασική τιμή, με ανεξαρτησία από μεταγγίσεις για τουλάχιστον 28 ημέρες για αιμοπετάλια και 56 ημέρες για ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC). Το PRR ορίστηκε επίσης ως το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν είτε πλήρη είτε μερική ανταπόκριση. Η CR ορίστηκε ως αριθμός αιμοπεταλίων >100 x 10⁹/l και η PR ως αριθμός αιμοπεταλίων >30 x 10⁹/l. Η διάμεση ηλικία του συνολικού πληθυσμού ήταν 10 έτη (εύρος: 2 έως 17 έτη), το 54,9% των ασθενών ήταν άνδρες και το 58,8% των ασθενών ήταν Καυκάσιοι. Ο μέσος δείκτης μάζας σώματος (BMI) ήταν 17,9 kg/m². Υπήρχαν 12 ασθενείς ηλικίας <6 ετών και 39 ασθενείς ηλικίας 6 έως <18 ετών. Το ORR ήταν 19,6% στην Εβδομάδα 12, 52,9% στην Εβδομάδα 26, 45,1% στην Εβδομάδα 52 και 45,1% στην Εβδομάδα 78 για όλους τους ασθενείς. Το ORR ήταν γενικά υψηλότερο στην Κοόρτη Α από ό,τι στην Κοόρτη Β (π.χ. 71,4% έναντι 45,9% στην Εβδομάδα 26). Το PRR ήταν 47,1% στην Εβδομάδα 12, 56,9% στην Εβδομάδα 26, 51,0% στην Εβδομάδα 52 και 49,0% στην Εβδομάδα 78. Είκοσι οκτώ (7 ασθενείς στην Κοόρτη Α και 21 ασθενείς στην Κοόρτη Β) από τους 42 ασθενείς που ήταν εξαρτημένοι από μεταγγίσεις RBC στην αρχή της μελέτης πέτυχαν ανεξαρτησία από μεταγγίσεις για τουλάχιστον 56 ημέρες κατά τη διάρκεια της μελέτης. Από την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων (22-Απριλίου-2022), η διάμεση διάρκεια της μεγαλύτερης περιόδου χωρίς μεταγγίσεις RBC ήταν 264 ημέρες για 34 ασθενείς (εύρος: 58 έως 1.074), 321 ημέρες (εύρος: 185 έως 860 ημέρες) για την Κοόρτη Α και 259 ημέρες (εύρος: 58 έως 1.074 ημέρες) για την Κοόρτη Β. Τριάντα τρεις (8 ασθενείς στην Κοόρτη Α και 25 ασθενείς στην Κοόρτη Β) από τους 43 ασθενείς που ήταν εξαρτημένοι από μεταγγίσεις αιμοπεταλίων στην αρχή της μελέτης πέτυχαν ανεξαρτησία από μεταγγίσεις για τουλάχιστον 28 ημέρες κατά τη διάρκεια της μελέτης. Από την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων, η διάμεση διάρκεια της μεγαλύτερης περιόδου χωρίς μεταγγίσεις αιμοπεταλίων ήταν 263 ημέρες (εύρος: 34 έως 1.067 ημέρες) για 40 ασθενείς, 268 ημέρες (εύρος: 36 έως 860 ημέρες) για την Κοόρτη Α και 250 ημέρες (εύρος: 34 έως 1.067 ημέρες) για την Κοόρτη Β. Τα αποτελέσματα ασφάλειας ήταν συνεπή με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του eltrombopag (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας δεν ήταν επαρκή για να καταλήξουν σε συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς με SAA.

Φαρμακοκινητική

Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα συλλέχθηκαν σε 88 ασθενείς με ΙΤΡ στις μελέτες TRA100773A και TRA100773B και συνδυάστηκαν με δεδομένα από 111 υγιείς ενηλίκους σε φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Παρουσιάζονται εκτιμήσεις της AUC(0-) και της Cmax του eltrombopag στο πλάσμα για ασθενείς με ITP (Πίνακας 12).

Πίνακας 12 Γεωμετρική μέση τιμή (95% διαστήματα εμπιστοσύνης) παραμέτρων φαρμακοκινητικής σε σταθερή κατάσταση του eltrombopag στο πλάσμα σε ενηλίκους με ΙΤΡ

α AUC(0-) και Cmax με βάση εκτιμήσεις post-hoc της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού.

Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα που συλλέχθηκαν σε 590 ασθενείς με HCV οι οποίοι εντάχθηκαν στις μελέτες φάσης III TPL103922/ENABLE 1 και TPL108390/ENABLE 2 συνδυάστηκαν με δεδομένα από ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στη μελέτη φάσης II, TPL102357 και υγιή ενήλικα άτομα σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού. Στον Πίνακα 13 παρουσιάζονται, για κάθε δόση που μελετήθηκε, οι εκτιμήσεις της Cmax και της AUC(0-) του eltrombopag στο πλάσμα για ενήλικες ασθενείς με HCV που εντάχθηκαν στις μελέτες Φάσης ΙΙΙ.

Πίνακας 13 Γεωμετρική μέση τιμή (95% CI) φαρμακοκινητικών παραμέτρων του eltrombopag στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με χρόνια HCV

AUC (0-) και Cmax με βάση post-hoc εκτιμήσεις της φαρμακοκινητικής του πληθυσμού στην υψηλότερη δόση των δεδομένων για κάθε ασθενή.

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα

Το eltrombopag απορροφάται με τη μέγιστη συγκέντρωση να παρουσιάζεται 2 έως 6 ώρες μετά από χορήγηση από το στόμα. Χορήγηση eltrombopag παράλληλα με αντιόξινα και λοιπά προϊόντα που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, όπως γαλακτοκομικά προϊόντα και συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων, μειώνει σημαντικά την έκθεση σε eltrombopag (βλ. Δοσολογία). Σε μια σχετική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε ενήλικες, το eltrombopag κόνις για πόσιμο εναιώρημα έδωσε 22% υψηλότερη AUC(0-) στο πλάσμα από την φαρμακοτεχνική μορφή των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του eltrombopag από το στόμα μετά από χορήγηση στον άνθρωπο δεν έχει τεκμηριωθεί. Με βάση την αποβολή στα ούρα και τους μεταβολίτες που αποβάλλονται στα κόπρανα, η από του στόματος απορρόφηση σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος eltrombopag 75 mg εκτιμήθηκε ότι είναι τουλάχιστον 52%.

Κατανομή

Το eltrombopag συνδέεται εκτεταμένα με τις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (>99,9%), κυρίως με τη λευκωματίνη. Το eltrombopag αποτελεί υπόστρωμα για την BCRP, αλλά δεν αποτελεί υπόστρωμα για την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη ή την OATP1B1.

Βιομετασχηματισμός

Το eltrombopag μεταβολίζεται κυρίως με διάσπαση, οξείδωση και σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ, γλουταθειόνη ή κυστεΐνη. Σε ραδιοσημασμένη μελέτη στον άνθρωπο, το eltrombopag ευθυνόταν για περίπου το 64% της AUC0- του ραδιενεργού άνθρακα στο πλάσμα. Παρατηρήθηκαν ακόμη ήσσονες μεταβολίτες λόγω γλυκουρονιδίωσης και οξείδωσης. In vitro μελέτες δείχνουν ότι τα CYP1A2 και CYP2C8 ευθύνονται για τον οξειδωτικό μεταβολισμό του eltrombopag. Οι ουριδινικές διφωσφογλυκουρονυλικές τρανσφεράσες UGT1A1 και UGT1A3 ευθύνονται για τη γλυκουρονιδίωση και βακτήρια στον κατώτερο γαστρεντερικό σωλήνα μπορεί να ευθύνονται για την οδό διάσπασης.

Αποβολή

Το απορροφώμενο eltrombopag μεταβολίζεται εκτεταμένα. Η κύρια οδός αποβολής του eltrombopag είναι μέσω των κοπράνων (59%) με 31% της δόσης να συναντάται στα ούρα ως μεταβολίτες. Αναλλοίωτη μητρική ένωση (eltrombopag) δεν ανιχνεύεται στα ούρα. Αναλλοίωτο eltrombopag που αποβάλλεται στα κόπρανα, ευθύνεται για περίπου το 20% της δόσης. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του eltrombopag στο πλάσμα είναι περίπου 21-32 ώρες.

Φαρμακοκινητικές σχέσεις

Με βάση μια μελέτη στον άνθρωπο με ραδιοσημασμένο eltrombopag, η γλυκουρονιδίωση διαδραματίζει ήσσονα ρόλο στον μεταβολισμό του eltrombopag. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τις UGT1A1 και UGT1A3 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την γλυκουρονιδίωση του eltrombopag. Το eltrombopag ήταν αναστολέας αρκετών ενζύμων UGT in vitro. Κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις συμπεριλαμβανομένης γλυκουρονιδίωσης δεν προβλέπονται λόγω περιορισμένης συμβολής μεμονωμένων ενζύμων UGT στη γλυκουρονιδίωση του eltrombopag. Περίπου το 21% μιας δόσης του eltrombopag θα μπορούσε να υποβληθεί σε οξειδωτικό μεταβολισμό. Μικροσωμιακές μελέτες στο ανθρώπινο ήπαρ αναγνώρισαν τα CYP1A2 και CYP2C8 ως τα ένζυμα που ευθύνονται για την οξείδωση του eltrombopag. Το eltrombopag δεν αναστέλλει ούτε επάγει τα ένζυμα CYP με βάση in vitro και in vivo στοιχεία (βλ. Αλληλεπιδράσεις). In vitro μελέτες καταδεικνύουν ότι το eltrombopag αποτελεί αναστολέα του μεταφορέα ΟΑΤΡ1Β1 και αναστολέα του μεταφορέα BCRP και το eltrombopag αύξησε την έκθεση του υποστρώματος OATP1B1 και BCRP της ροσουβαστατίνης σε μία κλινική μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Σε κλινικές μελέτες με eltrombopag, συνεστήθη μείωση δόσης στατινών κατά 50%. Το eltrombopag δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως το σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις). In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το eltrombopag δεν είναι υπόστρωμα για το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων, OATP1B1, αλλά είναι αναστολέας αυτού του μεταφορέα (IC50 τιμή του 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In vitro μελέτες επίσης κατέδειξαν ότι του eltrombopag είναι υπόστρωμα και αναστολέας της πρωτεϊνης ανθεκτικότητας του καρκίνου του μαστού (BCRP) (IC50 τιμή των 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενηλίκους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC0- του eltrombopag ήταν 32% έως 36% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και 60% χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργό) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν το eltrombopag με προσοχή και στενή παρακολούθηση για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης στον ορό και/ή εξέταση ούρων (βλ. Δοσολογία). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του eltrombopag δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ηπατική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του eltrombopag έχει μελετηθεί μετά από χορήγηση eltrombopag σε ενηλίκους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg, η AUC0- του eltrombopag ήταν 41% υψηλότερη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 80% έως 93% υψηλότερη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Υπήρξε ουσιαστική διακύμανση και σημαντική επικάλυψη σε εκθέσεις ανάμεσα σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και υγιείς εθελοντές. Δεν μετρήθηκαν συγκεντρώσεις μη δεσμευμένου eltrombopag (ενεργό) για αυτό το φαρμακευτικό προϊόν που συνδέεται εκτεταμένα με πρωτεΐνες. Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση αξιολογήθηκε με τη χρήση φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού σε 28 υγιείς ενήλικες και 714 ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας). Από τους 714 ασθενείς, 642 είχαν ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 67 είχαν μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 2 είχαν σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Συγκριτικά με τους υγιείς εθελοντές, οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 111% (95% CI: 45% έως 283%) υψηλότερες τιμές AUC(0-) eltrombopag στο πλάσμα και οι ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία είχαν περίπου 183% (95% CI: 90% έως 459%) υψηλότερες τιμές AUC(0-) eltrombopag στο πλάσμα. Επομένως το eltrombopag δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥5) εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Για τους ασθενείς με HCV ξεκινήστε το eltrombopag στη δόση των 25 mg άπαξ ημερησίως (βλ. Δοσολογία).

Φυλή Η επιρροή της εθνικότητας της Ανατολικής Ασίας στην φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε 111 υγιείς ενηλίκους (31 από Ανατολική Ασία) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (18 από Ανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική Ασία παρουσίασαν κατά περίπου 49% υψηλότερες τιμές AUC(0-) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με ασθενείς που δεν ήταν από την Ανατολική Ασία, οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. Δοσολογία). Η επιρροή της εθνικοτήτων της Ανατολικής-/Νοτιοανατολικής Ασίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (145 από την Ανατολική Ασία και 69 από την Νοτιοανατολική Ασία). Με βάση εκτιμήσεις από την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, οι ασθενείς από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία παρουσίασαν περίπου 55% υψηλότερες τιμές AUC(0-) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους ασθενείς άλλων φυλών οι οποίοι ήταν κυρίως Καυκάσιοι (βλ. Δοσολογία).

Φύλο Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε 111 υγιείς ενηλίκους (14 γυναίκες) και 88 ασθενείς με ΙΤΡ (57 γυναίκες). Με βάση εκτιμήσεις από την ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, γυναίκες ασθενείς με ΙΤΡ παρουσίασαν περίπου 23% υψηλότερη AUC(0-) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με άνδρες ασθενείς χωρίς αναπροσαρμογή για διαφορές στο σωματικό βάρος. Η επιρροή του φύλου στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής του πληθυσμού σε 635 ασθενείς με HCV (260 γυναίκες). Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι γυναίκες ασθενείς με HCV παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC(0-) του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με τους άνδρες ασθενείς.

Ηλικία Η επιρροή της ηλικίας στη φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε με χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε 28 υγιή άτομα, 673 ασθενείς με HCV και 41 ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια άλλης αιτιολογίας με ηλικιακό εύρος από 19 έως 74 ετών. Δεν υπάρχουν δεδομένα φαρμακοκινητικής σχετικά με τη χρήση του eltrombopag σε ασθενείς ≥75 ετών. Με βάση το μοντέλο εκτίμησης, οι ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών) ασθενείς παρουσίασαν περίπου 41% υψηλότερη AUC0- του eltrombopag στο πλάσμα σε σχέση με νεότερους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός (ηλικίας 1 έως 17 ετών) Η φαρμακοκινητική του eltrombopag αξιολογήθηκε σε 168 παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ στους οποίους χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε δύο μελέτες, TRA108062/PETIT και TRA115450/PETIT-2. Η φαινόμενη κάθαρση του eltrombopag μετά από του στόματος χορήγηση (CL/F) αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους. Η εκτιμώμενη επίδραση της φυλής και του σωματικού βάρους στη CL/F του eltrombopag από το πλάσμα παρουσίαζε συνέπεια μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών. Παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ από την Ανατολική-/Νοτιοανατολική Ασία είχαν περίπου 43% υψηλότερες τιμές AUC(0-) σε σύγκριση με ασθενείς που δεν κατάγονταν από την Ασία. Θήλεις παιδιατρικοί ασθενείς με ΙΤΡ είχαν περίπου 25% υψηλότερες τιμές AUC(0-) eltrombopag στο πλάσμα σε σύγκριση με άρρενες ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του eltrombopag σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ παρουσιάζονται στον Πίνακα 14.

Πίνακας 14 Μέσες γεωμετρικές (95% CI) φαρμακοκινητικές παράμετροι eltrombopag πλάσματος σε σταθερή κατάσταση σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΙΤΡ (θεραπευτικό σχήμα 50 mg μια φορά την ημέρα)

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως γεωμετρικός μέσος (95%CI). AUC(0-) και Cmax με βάση τις PK εκ των υστέρων εκτιμήσεις.

Τα δεδομένα PK του πλάσματος του eltrombopag που συλλέχθηκαν στην υψηλότερη ατομική δόση σταθερής κατάστασης από 38 παιδιατρικούς ασθενείς με πρώτης γραμμής (κόορτη Β) ή δεύτερης γραμμής (κόορτη Α) SAA που συμμετείχαν στη μελέτη CETB115E2201 παρουσιάζονται μετά από προσαρμογή σε κοινή δόση 50 mg στον Πίνακα 15. Συνολικά, η κάθαρση του eltrombopag ήταν χαμηλότερη και η έκθεση στο πλάσμα του eltrombopag ήταν υψηλότερη για ασθενείς ηλικίας 2 έως <6 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας 6 έως <18 ετών.

Πίνακας 15 Παράμετροι σταθερής κατάστασης PK του Eltrombopag στην CETB115E2201, προσαρμοσμένες σε δόση 50 mg, στην υψηλότερη ατομική δόση (Εβδομάδα 12 ή αργότερα) ανά κόορτή και ηλικιακή ομάδα

Κοόρτη A: eltrombopag χορηγούμενο ως θεραπεία δεύτερης γραμμής, Κοόρτη Β: eltrombopag χορηγούμενο ως θεραπεία πρώτης γραμμής

Φαρμακοκινητική Δεδομένα συγκέντρωσης-χρόνου για το eltrombopag στο πλάσμα συλλέχθηκαν σε 88 ασθενείς με ΙΤΡ στις μελέτες TRA100773A και TRA100773B και συνδυάστηκαν με δεδομένα από 111 υγιείς ενηλίκους σε φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού….