TAGRISSO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης. Κωδικός ATC: L01EB04.

Μηχανισμός δράσης

Η οσιμερτινίμπη είναι Αναστολέας της Τυροσινικής Κινάσης (TKI). Αποτελεί μη αναστρέψιμο αναστολέα των EGFRs που φέρουν μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης (EGFRm) και TKI-ανθεκτική μετάλλαξη Τ790Μ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι η οσιμερτινίμπη έχει υψηλή δραστικότητα και ανασταλτική δράση έναντι του EGFR σε ένα ευρύ φάσμα όλων των κλινικά σχετικών κυτταρικών σειρών ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις ευαισθητοποίησης του EGFR και μεταλλάξεις Τ790Μ (φαινόμενες IC50 από 6 nM έως 54 nM έναντι του φωσφορυλιωμένου EGFR). Αυτό επιφέρει αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, ενώ εμφανίζεται σημαντικά μικρότερη δράση έναντι του EGFR σε κυτταρικές σειρές φυσικού τύπου (φαινόμενες IC50 από 480 nM έως 1,8 nM έναντι φωσφορυλιωμένου EGFR). Η in vivo από του στόματος χορήγηση οσιμερτινίμπης προκάλεσε συρρίκνωση του όγκου τόσο σε ξενομοσχεύματα ΜΜΚΠ που φέρουν EGFRm και Τ790Μ καθώς και σε διαγονιδιακά μοντέλα όγκου πνεύμονα ποντικών.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς

Το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QTc από το Οσιμερτινίμπη αξιολογήθηκε σε 210 ασθενείς που έλαβαν οσιμερτινίμπη 80 mg ημερησίως στη μελέτη AURA2. Συλλέχθηκαν διαδοχικά ΗΚΓ μετά από εφάπαξ δόση καθώς και στη σταθεροποιημένη κατάσταση προκειμένου να αξιολογηθεί η επίδραση της οσιμερτινίμπης στα διαστήματα QTc. Μια ανάλυση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής προέβλεψε σχετιζόμενη με το φάρμακο παράταση του διαστήματος QTc κατά 14 msec στα 80 mg με άνω όριο 16 msec (90% CI).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Επικουρική θεραπεία του ΜΜΚΠ θετικού για EGFR μεταλλάξεις, με ή χωρίς προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία - ADAURA

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Οσιμερτινίμπη για την επικουρική θεραπεία ασθενών με ΜΜΚΠ θετικό σε EGFR μεταλλάξεις (Ex19del ή L858R), οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε πλήρη εκτομή του όγκου, με ή χωρίς προηγούμενη επικουρική χημειοθεραπεία, καταδείχθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (ADAURA). Οι επιλέξιμοι ασθενείς με εξαιρέσιμους όγκους σταδίου IB-IIIA (σύμφωνα με την Αμερικανική Κοινή Επιτροπή για τον Καρκίνο [AJCC] 7η έκδοση) έπρεπε να φέρουν μεταλλάξεις του EGFR (Ex19del ή L858R), οι οποίες ταυτοποιήθηκαν μέσω της δοκιμασίας προσδιορισμού μεταλλάξεων EGFR cobas που διενεργήθηκε προοπτικά χρησιμοποιώντας υλικό από βιοψία ή χειρουργικό δείγμα σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1, ώστε να λάβουν Οσιμερτινίμπη (n=339, 80 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως) ή εικονικό φάρμακο (n=343) μετά από ανάρρωση από χειρουργική επέμβαση και πρότυπη επικουρική χημειοθεραπεία, όπου χορηγήθηκε. Οι ασθενείς που δεν έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκαν εντός 10 εβδομάδων και οι ασθενείς που έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία εντός 26 εβδομάδων μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τον τύπο μετάλλαξης του EGRF (Ex19del ή L858R), την εθνοτική προέλευση (Ασιατική ή μη-Ασιατική) και με βάση την παθολογοανατομική σταδιοποίηση όγκος-λεμφαδένες-μετάσταση (pTNM) (IB ή II ή IIIA) σύμφωνα με την AJCC 7η έκδοση. Η θεραπεία χορηγήθηκε μέχρι την υποτροπή της νόσου, μη αποδεκτή τοξικότητα ή για 3 χρόνια. Το μέτρο κύριας έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν η επιβίωση ελεύθερης νόσου (DFS) κατά την αξιολόγηση του ερευνητή στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA. Η DFS κατά την αξιολόγηση του ερευνητή στον πληθυσμό σταδίου IB-IIIA (συνολικός πληθυσμός) ήταν ένα επιπρόσθετο μέτρο έκβασης αποτελεσματικότητας. Άλλα επιπρόσθετα μέτρα έκβασης αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό DFS, η συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό OS και ο χρόνος έως την επιδείνωση στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQoL) στο SF-36. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου του συνολικού πληθυσμού ήταν: διάμεση ηλικία 63 ετών (εύρος 30-86 ετών), ≥75 ετών (11%), θήλεις (70%), Ασιάτες (64%), ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές (72%), κατάσταση λειτουργικής ικανότητας 0 (64%) ή 1 (36%) με βάση την κλίμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ), στάδιο IB (31%), στάδιο II (34%) και IIIA (35%). Όσον αφορά την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, το 55% ήταν απαλοιφή στο εξώνιο 19 και το 45% ήταν μεταλλάξεις αντικατάστασης στο εξώνιο 21 L858R, 9 ασθενείς (1%) είχαν επίσης ταυτόχρονη de novo μετάλλαξη Τ790Μ. Η πλειοψηφία (60%) των ασθενών έλαβε επικουρική χημειοθεραπεία πριν από την τυχαιοποίηση (26% IB, 71% IIA, 73% IIB, 80% IIIA). Κατά τη χρονική στιγμή της ανάλυσης της DFS, 205 (61%) ασθενείς ήταν ακόμη υπό ενεργή θεραπεία, από τους 73 (11%) ασθενείς, οι οποίοι είχαν την ευκαιρία να ολοκληρώσουν την τριετή περίοδο θεραπείας, 40 (12%) ήταν στο σκέλος της οσιμερτινίμπης και 33 (10%) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Υπήρχαν 37 ασθενείς, οι οποίοι είχαν υποτροπή της νόσου υπό το Οσιμερτινίμπη. Οι πιο συχνά αναφερόμενες θέσεις υποτροπής ήταν: πνεύμονας (19 ασθενείς), λεμφαδένες (10 ασθενείς) και κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) (5 ασθενείς). Υπήρχαν 157 ασθενείς, οι οποίοι είχαν υποτροπή της νόσου υπό το εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνά αναφερόμενες θέσεις ήταν: πνεύμονας (61 ασθενείς). λεμφαδένες (48 ασθενείς) και ΚΝΣ (34 ασθενείς).

Η ADAURA κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο υποτροπής της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό σταδίου ΙΒ-ΙΙΙΑ. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ADAURA κατά την αξιολόγηση του ερευνητή συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Η τελική ανάλυση της (OS) (αποκοπή δεδομένων [DCO]: 27 Ιανουαρίου 2023) έδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο τόσο για τον πληθυσμό σταδίου II-IIIA (100 OS συμβάντα [21% ωρίμανση] HR=0,49 95,03% CI: 0,33, 0,73; p-value=0,0004) όσο και για τον συνολικό πληθυσμό (IB-IIIA; 124 OS συμβάντα [18% ωρίμανση] HR=0,49 95,03% CI: 0,34, 0,70; p-value <0,0001). Η διάμεση OS και στους δύο πληθυσμούς δεν επετεύχθη σε κανένα από τα δύο σκέλη θεραπείας και τα 95% CIs δεν μπορούσαν να υπολογιστούν. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για την OS σε όλους τους ασθενείς ήταν 59,9 μήνες (πληθυσμός σταδίου II-IIIA) και 60,4 μήνες (πληθυσμός σταδίου IB-IIIA) στο σκέλος του Οσιμερτινίμπη και 56,2 μήνες (πληθυσμός σταδίου II-IIIA) και 59,4 μήνες (πληθυσμός σταδίου IB-IIIA) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Το όφελος της DFS με το Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν συνεπές σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες που αναλύθηκαν, συμπεριλαμβανομένων της εθνοτικής προέλευσης, της ηλικίας, του φύλου και του τύπου μετάλλαξης του EGFR (απαλοιφή στο εξώνιο 19 ή L858R). Μια διερευνητική ανάλυση της DFS του ΚΝΣ (χρόνος έως την υποτροπή σε ΚΝΣ ή τον θάνατο) για ασθενείς υπό Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με τους ασθενείς υπό εικονικό φάρμακο έδειξε HR 0,18 (95% CI: 0,10, 0,33, p<0,0001) για τον συνολικό πληθυσμό (στάδιο IB-IIIA). Η σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (HRQL) στη μελέτη ADAURA αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο του Σύντομου Εντύπου (36) Έρευνας για την Υγεία έκδοση 2 (SF-36v2). Συνολικά, η HRQL διατηρήθηκε και στα δύο σκέλη έως και 30 μήνες, με τουλάχιστον το 70% των ασθενών στον πληθυσμό σταδίου II-IIIA να μην εμφανίζει κλινικά σημαντική επιδείνωση στην εκτίμηση της σωματικής λειτουργικότητας με το SF-36 ή θάνατο (70% έναντι 76% για Οσιμερτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου) ή στην εκτίμηση της ψυχικής υγείας με το SF-36 ή θάνατο (70% έναντι 71% για Οσιμερτινίμπη έναντι εικονικού φαρμάκου).

Τοπικά προχωρημένος, ανεγχείρητος, θετικός για μεταλλάξεις του EGFR ΜΜΚΠ - LAURA

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Οσιμερτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο, ανεγχείρητο ΜΜΚΠ, ο οποίος δεν έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή μετά από ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία με βάση την πλατίνη, αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (LAURA). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας ήταν η ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) όπως αξιολογήθηκε από τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική επιτροπή αξιολόγησης (BICR). Η θεραπεία με Οσιμερτινίμπη μετά από θεραπεία χημειο-ακτινοβολίας με βάση την πλατίνη οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση του PFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (56% ωρίμανση δεδομένων·HR=0,16·95% CI: 0,10, 0,24 P<0,001, διάμεση διάρκεια 39,1 μήνες και 5,6 μήνες αντίστοιχα). Μικρότερο ποσοστό ασθενών στο σκέλος του Οσιμερτινίμπη είχαν νέες βλάβες του ΚΝΣ, από την ανασκόπηση νευροακτινολόγων, σε σύγκριση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (17/143 [12%] έναντι 26/73 [36%], αντίστοιχα).

Mη προθεραπευμένος θετικός για μεταλλάξεις του EGFR τοπικά προχωρημένος ή μεταστατικός ΜΜΚΠ FLAURA - Μονοθεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Οσιμερτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο, που δεν επιδέχεται χειρουργική θεραπεία ή ακτινοθεραπεία, ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη (FLAURA). Το Οσιμερτινίμπη κατέδειξε μία κλινικά σημαίνουσα και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS σε σύγκριση με τους EGFR TKI συγκριτικούς παράγοντες (διάμεση διάρκεια PFS 18,9 μήνες και 10,2 μήνες, αντίστοιχα, HR=0,46, 95% CI: 0,37, 0,57, P<0,0001). Η τελική ανάλυση της OS (58% ωρίμανση δεδομένων) κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση με μια Αναλογία Κίνδυνου (HR) 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) και έναν κλινικά σημαντικό διάμεσο χρόνο επιβίωσης σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με τον EGFR TKI συγκριτικό παράγοντα. Η αποτελεσματικότητα στο ΚΝΣ σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1 στη FLAURA κατέδειξε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS του ΚΝΣ (HR=0,48, 95% CI: 0,26, 0,86, P=0,014). Ανεξάρτητα από την κατάσταση βλάβης στο ΚΝΣ κατά την ένταξη στη μελέτη, οι ασθενείς στο σκέλος του Οσιμερτινίμπη παρουσίασαν όφελος αναφορικά με την αποτελεσματικότητα σε σχέση με εκείνους στο σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων, και υπήρξαν λιγότεροι ασθενείς με νέες βλάβες του ΚΝΣ στο σκέλος του Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με το σκέλος των EGFR TKI συγκριτικών παραγόντων.

FLAURA2 - Συνδυαστική θεραπεία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Οσιμερτινίμπη σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη για τη θεραπεία ασθενών με θετικό για μεταλλάξεις του EGFR, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για προχωρημένη νόσο, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα μελέτη (FLAURA2). Το Οσιμερτινίμπη σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της PFS συγκρινόμενο με το Οσιμερτινίμπη ως μονοθεραπεία. Το όφελος της PFS ήταν αντίστοιχο σε όλες τις υποομάδες που αναλύθηκαν. Το ποσοστό ανταπόκρισης του ΚΝΣ ήταν >65% και στα δύο σκέλη θεραπείας με υψηλότερο ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης στο σκέλος Οσιμερτινίμπη με πεμετρεξίδη και χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη (59,3% των ασθενών) σε σύγκριση με το σκέλος Οσιμερτινίμπη ως μονοθεραπεία (43,3% των ασθενών).

Προθεραπευμένοι ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη Τ790Μ - AURA3

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Οσιμερτινίμπη για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μετάλλαξη Τ790Μ, των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί ή μετά από θεραπεία με EGFR ΤΚΙ, καταδείχθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3 (AURA3). Η μελέτη AURA3 κατέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση σε ασθενείς υπό θεραπεία με Οσιμερτινίμπη σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Το Οσιμερτινίμπη βελτίωσε τα συμπτώματα του καρκίνου του πνεύμονα που αναφέρθηκαν από ασθενείς, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Οι ασθενείς υπό Οσιμερτινίμπη είχαν σημαντικά μεγαλύτερες πιθανότητες επίτευξης μίας κλινικά σημαντικής βελτίωσης μεγαλύτερης από ή ίσης με 10 βαθμούς στην παγκόσμια κατάσταση υγείας και της σωματικής λειτουργίας του ερωτηματολογίου EORTC-C30 σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία.

Προθεραπευμένοι ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό στη μετάλλαξη Τ790Μ - AURAex και AURA2

Δύο κλινικές μελέτες ενός σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης, η AURAex (Φάση 2 κοορτής Επέκτασης (n=201)) και η AURA2 (n=210) διεξήχθησαν σε ασθενείς με θετικό στη μετάλλαξη T790M του EGFR καρκίνο των πνευμόνων. Το συνολικό ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) μέσω BICR ήταν 66% (95% CI: 61, 71). Η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση (PFS) ήταν 11,0 μήνες (95% CI: 9,6, 12,4). Παρατηρήθηκε 54% ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης του ΚΝΣ (27/50 ασθενείς, 95% CI: 39,3, 68,2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Οσιμερτινίμπη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον ΜΜΚΠ (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της οσιμερτινίμπης έχουν προσδιοριστεί σε υγιή άτομα και ασθενείς με ΜΜΚΠ. Με βάση ανάλυση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής, η φαινόμενη κάθαρση πλάσματος της οσιμερτινίμπης είναι 14,3 L/h, ο φαινόμενος όγκος κατανομής 918 L και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής κατά προσέγγιση 44 ώρες. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με οσιμερτινίμπη σε συνδυασμό με πεμετρεξίδη και με χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνη είναι παρόμοια με αυτή στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία οσιμερτινίμπης ως μονοθεραπεία. Η AUC και η Cmax αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση σε δοσολογικό εύρος 20 έως 240 mg. Η χορήγηση της οσιμερτινίμπης άπαξ ημερησίως επιφέρει κατά προσέγγιση 3πλάσια συσσώρευση ενώ οι εκθέσεις στη σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 15 ημερών χορήγησης. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, οι κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα διατηρούνται τυπικά εντός εύρους 1,6 φορών κατά το μεσοδιάστημα της 24ωρης χορήγησης.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση του Οσιμερτινίμπη, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της οσιμερτινίμπης επιτεύχθηκαν με διάμεσο (ελάχιστο-μέγιστο) tmax 6 (3-24) ωρών, με αρκετές μέγιστες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται στο διάστημα των πρώτων 24 ωρών σε ορισμένους ασθενείς. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Οσιμερτινίμπη είναι 70% (90%CI 67, 73). Με βάση μια μελέτη κλινικής φαρμακοκινητικής σε ασθενείς που έλαβαν τη δόση των 80 mg, η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της οσιμερτινίμπης σε κλινικά σημαντικό βαθμό (αύξηση της AUC κατά 6% (90% CI -5, 19) και μείωση της Cmax κατά 7% (90% CI -19, 6)). Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε ένα δισκίο των 80 mg όπου το γαστρικό pH αυξήθηκε μέσω χορήγησης ομεπραζόλης επί 5 ημέρες, δεν επηρεάστηκε η έκθεση της οσιμερτινίμπης (αύξηση της AUC και της Cmax κατά 7% και 2% αντίστοιχα), με το 90% CI για τον λόγο της έκθεσης να περιλαμβάνεται εντός του ορίου 80-125%.

Κατανομή

Η πληθυσμιακή εκτίμηση του μέσου όγκου κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss/F) για την οσιμερτινίμπη είναι 918 L, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς. Η in-vitro πρωτεϊνική σύνδεση στο πλάσμα της οσιμερτινίμπης είναι 94,7% (5,3% ελεύθερη). Έχει επίσης καταδειχθεί ότι η οσιμερτινίμπη συνδέεται ομοιοπολικά με τις πρωτεΐνες πλάσματος αρουραίου και ανθρώπου, την ανθρώπινη πρωτεΐνη του ορού και τα ηπατοκύτταρα αρουραίου και ανθρώπου.

Βιομετασχηματισμός

In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η οσιμερτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως μέσω των CYP3A4 και CYP3A5. Ωστόσο με τα σημερινά διαθέσιμα στοιχεία, εναλλακτικές μεταβολικές οδοί δεν μπορούν να αποκλειστούν πλήρως. Με βάση in vitro μελέτες, έχουν ανιχνευτεί 2 φαρμακολογικά δραστικοί μεταβολίτες (AZ7550 και AZ5104) στο πλάσμα προκλινικών ειδών και ανθρώπων μετά από χορήγηση από του στόματος με οσιμερτινίμπη˙ ο AZ7550 εμφάνισε παρόμοιο φαρμακολογικό προφίλ με το Οσιμερτινίμπη ενώ ο AZ5104 εμφάνισε μεγαλύτερη δραστικότητα τόσο σε μεταλλαγμένο όσο και σε φυσικού τύπου EGFR. Και οι δύο μεταβολίτες εμφανίστηκαν βραδέως στο πλάσμα μετά τη χορήγηση του Οσιμερτινίμπη σε ασθενείς, με διάμεσο (ελάχιστο-μέγιστο) tmax 24 (4-72) και 24 (6-72) ωρών, αντίστοιχα. Στο ανθρώπινο πλάσμα, η μητρική οσιμερτινίμπη αντιστοιχούσε σε 0,8%, με τους 2 μεταβολίτες να συνεισφέρουν 0,08% και το 0,07% της συνολικής ραδιενέργειας με το μεγαλύτερο ποσοστό της ραδιενέργειας να είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η γεωμετρική μέση έκθεση των AZ5104 και AZ7550, με βάση την AUC, ήταν κατά προσέγγιση 10% έκαστη της έκθεσης της οσιμερτινίμπης στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η κύρια μεταβολική οδός της οσιμερτινίμπης ήταν η οξείδωση και η απαλκυλίωση. Παρατηρήθηκαν τουλάχιστον 12 συστατικά στα ενοποιημένα δείγματα ούρων και κοπράνων ανθρώπων, όπου 5 συστατικά αντιστοιχούσαν σε >1% της δόσης από την οποία η αμετάβλητη οσιμερτινίμπη, ο AZ5104 και ο AZ7550, αντιστοιχούσαν σε κατά προσέγγιση 1,9, 6,6 και 2,7% της δόσης ενώ μια κυστεϊνυλική ένωση προσθήκης (M21) και ένας άγνωστος μεταβολίτης (M25) αντιστοιχούσαν σε 1,5% και 1,9% της δόσης, αντίστοιχα. Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη αποτελεί ανταγωνιστικό αναστολέα των CYP3A4/5 αλλά όχι των CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 2E1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη δεν είναι αναστολέας των UGT1A1 και UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις σε επίπεδο ήπατος. Η εντερική αναστολή του UGT1A1 είναι πιθανή αλλά η κλινική της επίδραση δεν είναι γνωστή.

Αποβολή

Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg, το 67,8% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (1,2% ως μητρική ένωση) ενώ 14,2% της χορηγούμενης δόσης (0,8% ως μητρική ένωση) ανευρέθη στα ούρα μέσω συλλογής δειγμάτων ούρων για έως 84 ημέρες. Η αμετάβλητη οσιμερτινίμπη αντιστοιχούσε σε 2% κατά προσέγγιση της αποβολής με 0,8% στα ούρα και 1,2% στα κόπρανα.

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες

In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η οσιμερτινίμπη δεν αποτελεί υπόστρωμα των OATP1B1 και OATP1B3. In vitro, η οσιμερτινίμπη δεν αναστέλλει τους OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 και MATE2K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Με βάση in vitro μελέτες, η οσιμερτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα της P-gp και της BCRP, ωστόσο στις κλινικά χορηγούμενες δόσεις δεν είναι πιθανό να προκληθούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Με βάση in vitro δεδομένα, η οσιμερτινίμπη είναι αναστολέας της BCRP και της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Ειδικοί πληθυσμοί

Σε αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (n=1.367), δεν ανιχνεύτηκαν κλινικά σημαντικοί συσχετισμοί μεταξύ της προβλεπόμενης έκθεσης στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUCss) και της ηλικίας του ασθενούς (εύρος: 25 έως 91 έτη), του φύλου (65% θήλεις), της εθνοτικής προέλευσης (περιλαμβανομένων Λευκών, Ασιατών, Ιαπώνων, Κινέζων και μη Ασιατών μη Λευκών ασθενών), γραμμής θεραπείας και των συνηθειών καπνίσματος (n=34 νυν καπνιστές, n=419 πρώην καπνιστές). Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι το σωματικό βάρος ήταν σημαντική συμμεταβλητή με μικρότερη από 20% μεταβολή της AUCss της οσιμερτινίμπης αναμενόμενη σε εύρος σωματικού βάρους από 88 kg έως 43 kg αντίστοιχα (95% έως 5% ποσοστημόρια), όταν συγκρίθηκε με την AUCss για διάμεσο σωματικό βάρος 61 kg. Λαμβάνοντας υπόψη τις ακραίες τιμές του σωματικού βάρους, από <43 kg έως >88 kg, τα ποσοστά του μεταβολίτη AZ5104 κυμάνθηκαν από 11,8% έως 9,6% ενώ για τον AZ7550 κυμάνθηκαν από 12,8% έως 8,1%, αντίστοιχα. Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η λευκωματίνη ορού ταυτοποιήθηκε ως σημαντική συμμεταβλητή με μεταβολή <30% στην AUCss της οσιμερτινίμπης αναμενόμενη σε εύρος λευκωματίνης από 29 έως 46 g/L αντίστοιχα (95% έως 5% ποσοστημόρια) όταν συγκρίθηκε με την AUCss για τη διάμεση λευκωματίνη κατά την έναρξη 39 g/L. Αυτές οι μεταβολές της έκθεσης εξαιτίας διαφορών του σωματικού βάρους ή της λευκωματίνης κατά την έναρξη δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές.

Ηπατική δυσλειτουργία Η οσιμερτινίμπη αποβάλλεται κυρίως μέσω του ήπατος. Σε μια κλινική μελέτη, ασθενείς με διαφορετικούς τύπους προχωρημένων συμπαγών όγκων και με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh A, μέσος όρος βαθμολογίας=5,3, n=7) ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child Pugh B, μέσος όρος=8,2, n=5) δεν παρουσίασαν καμία αύξηση στην έκθεση σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n=10) μετά από μία δόση Οσιμερτινίμπη 80 mg. Η γεωμετρική μέση αναλογία (90% CI) της AUC και της Cmax της οσιμερτινίμπης ήταν 63,3% (47,3, 84,5) και 51,4% (36,6, 72,3) σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 68,4% (49,6, 94,2) και 60,7% (41,6, 88,6) αντίστοιχα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία˙ για τον μεταβολίτη AZ5104 η AUC και η Cmax ήταν 66,5% (43,4, 101,9) και 66,3% (45,3, 96,9) σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 50,9% (31,7, 81,6) και 44,0% (28,9, 67,1) αντίστοιχα σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με την έκθεση σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, δεν υπήρξε συσχετισμός μεταξύ των δεικτών της ηπατικής λειτουργίας (ALT, AST, χολερυθρίνης) και της έκθεσης της οσιμερτινίμπης. O δείκτης της ηπατικής λειτουργίας, λευκωματίνη ορού, έδειξε επίδραση στη ΦΚ της οσιμερτινίμπης. Οι κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν απέκλεισαν ασθενείς με AST ή ALT >2,5x ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN), ή εξαιτίας υποκείμενης κακοήθειας, >5,0x ULN ή με ολική χολερυθρίνη >1,5x ULN. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση 134 ασθενών με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, 8 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και 1.216 ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, οι εκθέσεις της οσιμερτινίμπης ήταν παρόμοιες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία Σε μία κλινική μελέτη, ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως κάτω από 30 mL/min, n=7) παρουσίασαν 1,85-φορές αύξηση της AUC (90% CI, 0,94, 3,64) και 1,19-φορές αύξηση της Cmax (90% CI: 0,69, 2,07) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr μεγαλύτερη από ή ίση με 90 mL/min, n=8) μετά από μία δόση Οσιμερτινίμπη 80 mg από του στόματος. Επιπλέον, με βάση πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση 593 ασθενών με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 60 έως κάτω από 90 mL/min), 254 ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30 έως κάτω από 60 mL/min), 5 ασθενών με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 15 έως κάτω από 30 mL/min) και 502 ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (μεγαλύτερη από ή ίση με 90 mL/min), οι εκθέσεις της οσιμερτινίμπης ήταν παρόμοιες. Ασθενείς με CLcr μικρότερη από ή ίση με 10 mL/min δεν συμπεριελήφθησαν στις κλινικές μελέτες.

Ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις Οι απεικονίσεις ποζιτρονικής τομογραφίας (PET) μετά τη χορήγηση μικροδόσεων [11C] οσιμερτινίμπης σε ασθενείς με ΜΜΚΠ θετικό για μεταλλάξεις του EGFR με εγκεφαλικές μεταστάσεις (n=4) και σε υγιείς εθελοντές (n=7) έδειξαν ότι η αναλογία εγκεφάλου προς πλάσμα (Kp) ήταν παρόμοια και ότι η [11C] οσιμερτινίμπη διαπέρασε ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και κατανεμήθηκε ομοιογενώς σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου τόσο στους ασθενείς όσο και στους υγιείς εθελοντές.