XYDALBA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, γλυκοπεπτιδικά αντιβακτηριακά, κωδικός ATC: J01XA04.

Μηχανισμός δράσης

Το dalbavancin είναι ένα βακτηριοκτόνο λιπογλυκοπεπτίδιο. Ο μηχανισμός δράσης του στα ευαίσθητα θετικά κατά Gram βακτήρια περιλαμβάνει διακοπή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος με σύνδεση στο αμινοτελικό άκρο D-αλανυλ-D-αλανίνη του πεπτιδίου σε εκκολαπτόμενο κυτταρικό τοίχωμα πεπτιδογλυκάνης, αποτρέποντας τη διασύνδεση (τρανσπεπτιδίωση και τρανσγλυκοζυλίωση) των υπομονάδων δισακχαρίτη, με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο των βακτηρίων.

Μηχανισμός αντοχής

Όλα τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια είναι εγγενώς ανθεκτικά στο dalbavancin. Η αντοχή του Staphylococcus spp. και του Enterococcus spp. στο dalbavancin προκαλείται από το VanA, έναν γονότυπο που οδηγεί σε τροποποίηση του στοχευόμενου πεπτιδίου σε εκκολαπτόμενο κυτταρικό τοίχωμα. Με βάση in vitro μελέτες η δράση του dalbavancin δεν επηρεάζεται από άλλες κατηγορίες γονιδίων με αντοχή στη βανκομυκίνη. Οι τιμές ΜIC του dalbavancin είναι υψηλότερες για τη βανκομυκίνη-διάμεσος σταφυλόκοκκος (VISA) από ό,τι για τα πλήρως ευαίσθητα στη βανκομυκίνη στελέχη. Εάν οι απομονωμένοι οργανισμοί με υψηλότερες τιμές MIC του dalbavancin αντιπροσωπεύουν σταθερούς φαινοτύπους και συσχετίζονται με αντοχή στα άλλα γλυκοπεπτίδια, τότε ο πιθανός μηχανισμός θα είναι η αύξηση του αριθμού των στοχευόμενων γλυκοπεπτιδίων σε εκκολαπτόμενη πεπτιδογλυκάνη. Σε μελέτες in vitro δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ του dalbavancin και άλλων κατηγοριών αντιβιοτικών. Η αντοχή στη μεθικιλλίνη δεν έχει καμία επίδραση στη δράση του dalbavancin.

Αλληλεπιδράσεις με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες

Σε μελέτες in vitro, δεν έχει παρατηρηθεί ανταγωνισμός μεταξύ του dalbavancin και άλλων κοινώς χρησιμοποιούμενων αντιβιοτικών (π.χ. κεφεπίμη, κεφταζιδίμη, κεφτριαξόνη, ιμιπενέμη, μεροπενέμη, αμικασίνη, αζτρεονάμη, σιπροφλοξασίνη, πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη και τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη), όταν δοκιμάστηκαν έναντι 12 ειδών αρνητικών κατά Gram παθογόνων (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Σημεία διακοπής ελέγχου ευαισθησίας

Τα ερμηνευτικά κριτήρια ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) για τον έλεγχο ευαισθησίας έχουν θεσπιστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Έλεγχο Ευαισθησίας στα Αντιμικροβιακά (EUCAST) για το dalbavancin και παρατίθενται στην ακόλουθη διεύθυνση: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Σχέση ΦΚ/ΦΔ

Η βακτηριοκτόνος δράση έναντι σταφυλόκοκκων in vitro είναι χρονοεξαρτώμενη σε συγκεντρώσεις ορού dalbavancin, παρόμοιες με εκείνες που λαμβάνονται στη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους. Διερευνήθηκε η σχέση ΦΚ/ΦΔ του dalbavancin σε in vivo περιβάλλον για τον χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο με χρήση ενός ουδετεροπενικού μοντέλου λοίμωξης των ζώων. Αυτό έδειξε ότι η αντιβακτηριακή δράση του dalbavancin φαίνεται να συσχετίζεται καλύτερα με την αναλογία της περιοχής κάτω από την αδέσμευτη καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (fAUC/MIC).

Κλινική αποτελεσματικότητα έναντι συγκεκριμένων παθογόνων

Σε κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί αποτελεσματικότητα έναντι των παθογόνων που παρατίθενται για την ABSSSI και τα οποία ήταν ευαίσθητα στο dalbavancin σε in vitro περιβάλλον:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyegenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Streptococcus ομάδας anginosus (συμπεριλαμβανομένων των S. anginosus, S. intermedius, και S. constellatus)

Αντιβακτηριακή δράση έναντι άλλων σχετικών παθογόνων

Δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική αποτελεσματικότητα έναντι των ακόλουθων παθογόνων, μολονότι in vitro μελέτες δείχνουν ότι θα είναι ευαίσθητοι στο dalbavancin, λόγω απουσίας επίκτητων μηχανισμών αντοχής:

• Στρεπτόκοκκοι ομάδας G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το Νταλμπαβανσίνη έχει αξιολογηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από τη γέννηση έως < 18 ετών με ABSSSI ή πιθανολογούμενη ή επιβεβαιωμένη σηψαιμία εάν είναι ηλικίας κάτω των 3 μηνών σε μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με παράγοντα σύγκρισης κλινική δοκιμή Φάσης III. Η μελέτη περιλάμβανε 169 ασθενείς που έλαβαν dalbavancin (91 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μία εφάπαξ δόση dalbavancin και 78 ασθενείς, όλοι ηλικίας 3 μηνών και άνω, που έλαβαν θεραπεία με σχήμα δύο δόσεων dalbavancin) και 30 ασθενείς που έλαβαν τον παράγοντα σύγκρισης. Επτά από τους 10 ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών εγγράφηκαν με πιθανολογούμενη ή επιβεβαιωμένη σηψαιμία. Πρωτεύων στόχος ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του dalbavancin και οι δευτερεύοντες στόχοι περιλάμβαναν την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της φαρμακοκινητικής. Η αποτελεσματικότητα ήταν περιγραφικό καταληκτικό σημείο. Το ποσοστό κλινικής ίασης κατά την επίσκεψη επαλήθευσης ίασης (TOC, Test of Cure) (mITT, μικροβιολογικά τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) ήταν 95,2% (79/83) στο σκέλος μιας εφάπαξ δόσης dalbavancin, 97,3% (72/74) στο σκέλος δύο δόσεων dalbavancin και 100% (30/30) στο σκέλος παράγοντα σύγκρισης.

Η φαρμακοκινητική του dalbavancin έχει προσδιοριστεί σε υγιή άτομα, ασθενείς και ειδικούς πληθυσμούς. Η συστηματική έκθεση στο dalbavancin είναι ανάλογη της δόσης, μετά από εφάπαξ δόσεις με εύρος από 140 έως 1.120 mg, υποδεικνύοντας τη γραμμική φαρμακοκινητική του dalbavancin. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση του dalbavancin μετά από πολλαπλές ενδοφλέβιες εγχύσεις που χορηγούνταν μία φορά την εβδομάδα για διάστημα έως 8 εβδομάδων (1.000 mg την 1η Ημέρα, ακολουθούμενη από 7 εβδομαδιαίες δόσεις 500 mg το ανώτερο) σε υγιείς ενήλικες. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) της τελικής αποβολής ήταν 372 (εύρος 333 έως 405) ώρες. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του dalbavancin περιγράφονται καλύτερα με τη χρήση ενός μοντέλου τριών τμημάτων (α και β φάσεις κατανομής που ακολουθούνται από μια φάση τελικής αποβολής). Συνεπώς, ο χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2β) της κατανομής, που αποτελεί το μεγαλύτερο μέρος του κλινικώς σχετικού προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου, κυμαινόταν από 5 έως 7 ημέρες και είναι συνεπής με δόση μία φορά την εβδομάδα. Οι εκτιμώμενες φαρμακοκινητικές παράμετροι του dalbavancin μετά από τη χορήγηση του σχήματος δύο δόσεων και του σχήματος εφάπαξ δόσης, αντίστοιχα, παρατίθενται στον Πίνακα 2 παρακάτω.

Πίνακας 2. Μέσες (SD) φαρμακοκινητικές παράμετροι του dalbavancin για ενήλικες με χρήση της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού

Εικόνα 1. Συγκεντρώσεις dalbavancin στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου σε έναν τυπικό ενήλικα ασθενή με ABSSSI (προσομοίωση με χρήση φαρμακοκινητικού μοντέλου πληθυσμού) για αμφότερα τα σχήματα εφάπαξ και δύο δόσεων.

Κατανομή

Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι συγκρίσιμα μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με λοιμώξεις. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοιος με τον όγκο του εξωκυτταρικού υγρού. Το dalbavancin δεσμεύεται αντιστρεπτά σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος, κυρίως στη λευκωματίνη. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες πλάσματος του dalbavancin είναι 93% και δεν αλλάζει σε συνάρτηση με τη συγκέντρωση φαρμάκου, νεφρική δυσλειτουργία ή ηπατική δυσλειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 1.000 mg σε υγιείς εθελοντές, η AUC στο υγρό των φυσαλίδων του δέρματος ανήλθε (δεσμευμένο και ελεύθερο dalbavancin) σε περίπου 60% της AUC του πλάσματος, την 7η ημέρα από τη λήψη της δόσης.

Βιομετασχηματισμός

Μεταβολίτες δεν έχουν παρατηρηθεί σε σημαντικές ποσότητες στο ανθρώπινο πλάσμα. Οι μεταβολίτες υδροξυ-dalbavancin και μαννοζυλο-αγλυκόνη έχουν ανιχνευθεί στα ούρα (< 25% της χορηγηθείσας δόσης). Οι μεταβολικές οδοί που είναι υπεύθυνες για την παραγωγή αυτών των μεταβολιτών δεν έχουν προσδιοριστεί. Ωστόσο, λόγω της σχετικά μικρής συμβολής του μεταβολισμού στη συνολική αποβολή του dalbavancin, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις μέσω αναστολής ή επαγωγής του μεταβολισμού του dalbavancin. Το υδροξυ-dalbavancin και η μαννοζυλο-αγλυκόνη δείχνουν σημαντικά μικρότερη αντιβακτηριακή δράση σε σύγκριση με το dalbavancin.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 1.000 mg σε υγιή άτομα, κατά μέσο όρο 19% έως 33% της χορηγούμενης δόσης dalbavancin απεκκρίθηκε στα ούρα ως dalbavancin και 8% έως 12% ως μεταβολίτης υδροξυ-dalbavancin. Περίπου το 20% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του dalbavancin αξιολογήθηκε σε 28 ενήλικα άτομα με διαφορετικό βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας και σε 15 άτομα ομάδας ελέγχου με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ δόση 500 mg ή 1.000 mg dalbavancin, η μέση κάθαρση στο πλάσμα (CLT) μειώθηκε κατά 11%, 35% και 47% στα άτομα με ήπια (CLCR 50-79 ml/min), μέτρια (CLCR 30-49 ml/min) και σοβαρή (CLCR < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η μέση AUC για τα άτομα με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερη. Η κλινική σημασία της μείωσης της μέσης τιμής CLT του πλάσματος και της επακόλουθης αύξησης της AUC0-∞ που σημειώθηκαν σε αυτές τις φαρμακοκινητικές μελέτες του dalbavancin σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Η φαρμακοκινητική του dalbavancin σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο που βρίσκονται σε τακτικό πρόγραμμα αιμοκάθαρσης (3 φορές/εβδομάδα), ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και λιγότερο από το 6% της χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται μετά από 3 ώρες αιμοκάθαρσης. Για οδηγίες δοσολογίας σε ενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ανατρέξτε στην Δοσολογία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για σύσταση προσαρμογής της δόσης για ασθενείς ηλικίας 3 μηνών έως 18 ετών με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 30 ml/min/1,73 m2. Ασθενείς ηλικίας < 3 μηνών με νεφρική δυσλειτουργία, που ορίζεται ως κρεατινίνη ορού ≥ 2 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού ή παραγωγή ούρων < 0,5 ml/kg/h ή απαίτηση για αιμοκάθαρση, αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Για τους 18 παιδιατρικούς ασθενείς < 3 μηνών που συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές δοκιμές, το εύρος της κανονικοποιημένης κάθαρσης κρεατινίνης (με βάση την παρακλίνια εξίσωση του Schwartz) ήταν 34 έως 118 ml/min/1,73 m2. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα που παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η προβλεπόμενη μέση AUC του dalbavancin για παιδιατρικά άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CLCR ≤ 30 ml/min/1,73m2) ήταν περίπου 13-30% υψηλότερη σε σύγκριση με παιδιατρικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που έλαβαν την ίδια δόση, βάσει φαρμακοκινητικών μοντέλων πληθυσμού.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική του dalbavancin αξιολογήθηκε σε 17 άτομα με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και συγκρίθηκε με 9 υγιή άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η μέση τιμή της AUC ήταν αμετάβλητη στους ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστόσο, η μέση AUC μειώθηκε κατά 28% και 31%, αντίστοιχα, στα άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η αιτία και η κλινική σημασία της μειωμένης έκθεσης σε άτομα με μέτρια και σοβαρή ηπατική λειτουργία είναι άγνωστες. Για οδηγίες δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ανατρέξτε στην Δοσολογία.

Φύλο Σε υγιή άτομα ή σε ασθενείς με λοιμώξεις δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές σχετιζόμενες με το φύλο στη φαρμακοκινητική του dalbavancin. Δεν συνιστάται τροποποίηση της δόσης με βάση το φύλο.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Η φαρμακοκινητική του dalbavancin δεν μεταβλήθηκε σημαντικά με την ηλικία. Ως εκ τούτου, δεν είναι απαραίτητη η τροποποίηση της δόσης με βάση την ηλικία (βλ. Δοσολογία). Η εμπειρία με dalbavancin σε ηλικιωμένους είναι περιορισμένη: 276 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών συμπεριλήφθηκαν σε κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙ/ΙΙΙ, εκ των οποίων οι 173 έλαβαν dalbavancin. Σε κλινικές μελέτες έχουν συμπεριληφθεί ασθενείς ηλικίας μέχρι 93 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του dalbavancin έχει αξιολογηθεί σε 219 παιδιατρικούς ασθενείς [ηλικίας 4 ημερών έως 17 ετών, συμπεριλαμβανομένων πρόωρων νεογνών (ηλικίας κύησης 32 έως < 37 εβδομάδων, n=3) και τελειόμηνων νεογνών (ηλικίας κύησης 37 έως 40 εβδομάδων, n=5)]. Το μοντέλο προέβλεψε ότι η μέση AUC0-120h του dalbavancin στο πλάσμα σε πρόωρα νεογνά κατά τη γέννηση (ηλικίας κύησης 32 εβδομάδων έως < 37 εβδομάδων) ήταν περίπου 62% της τιμής που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς, ενώ η AUC0-120h σε μεγαλύτερες παιδιατρικές ομάδες ήταν 84-96% της τιμής που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς. Ωστόσο, σε όλες τις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τους στόχους ΦΚ/ΦΔ που σχετίζονται με την in vivo δραστηριότητα του φαρμάκου ήταν πάνω από 90% για MIC έως 0,5 mg/l.

Πίνακας 3. Προσομοιωμένες μέσες (SD) φαρμακοκινητικές παράμετροι του dalbavancin για παιδιατρικούς ασθενείς και ενήλικες με χρήση της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού