ZOPRANOL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας του ΜΕΑ, κωδικός ATC: C09AA15

Οι ευεργετικές επιδράσεις του Ζοφενοπρίλη στην υπέρταση και στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου φαίνεται να απορρέουν κυρίως από την καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η αναστολή του ΜΕΑ (Ki 0,4 nM σε πνεύμονα κουνελιού για το άλας αργινίνης της zofenoprilat) έχει σαν αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα, η οποία οδηγεί σε μειωμένη αγγειοσυσπαστική δραστηριότητα και μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης. Αν και η μείωση της αλδοστερόνης είναι μικρή, μπορεί να εμφανιστούν μικρές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις καλίου στον ορό, μαζί με απώλεια νατρίου και υγρών. Η παύση της αρνητικής ανατροφοδότησης της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσματος. Η δραστικότητα του ΜΕΑ πλάσματος καταστέλλεται κατά 53,4% 24 ώρες μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης των 30 mg zofenopril calcium. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα του κυκλοφορούντος και του τοπικού συστήματος καλλικρεΐνης-κινίνης, το οποίο συμβάλλει στην περιφερική αγγειοδιαστολή, ενεργοποιώντας το σύστημα των προσταγλανδινών. Πιθανόν αυτός ο μηχανισμός να εμπλέκεται στην υποτασική δράση της zofenopril calcium και να ευθύνεται για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε ασθενείς με υπέρταση, η χορήγηση του Ζοφενοπρίλη έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση στον ίδιο περίπου βαθμό, χωρίς αντισταθμιστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Η μέση συστηματική αγγειακή αντίσταση τείνει να μειωθεί μετά τη χορήγηση του Ζοφενοπρίλη. Για την επίτευξη της βέλτιστης μείωσης της αρτηριακής πίεσης μπορεί για μερικούς ασθενείς να απαιτηθούν αρκετές εβδομάδες θεραπείας. Τα αντιυπερτασικά αποτελέσματα διατηρούνται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Απότομη διακοπή της θεραπείας δεν έχει συσχετιστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Ζοφενοπρίλη στη νοσηρότητα και θνησιμότητα των υπερτασικών ασθενών. Αν και έχουν παρατηρηθεί αντιυπερτασικά αποτελέσματα σε όλες τις φυλές που μελετήθηκαν, οι υπερτασικοί ασθενείς της μαύρης φυλής (συνήθως χαμηλής ρενίνης υπερτασικός πληθυσμός) έχουν μικρότερη κατά μέσο όρο ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ από ό,τι σε ασθενείς άλλων φυλών. Αυτή η διαφορά εξαλείφεται όταν προστίθεται ένα διουρητικό. Το κλινικό αποτέλεσμα που προκύπτει από την πρώιμη χρήση του Ζοφενοπρίλη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να συνδέεται με πολλούς παράγοντες, όπως η μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα (με αυτόν τον τρόπο περιορίζεται η διαδικασία της κοιλιακής αναδιαμόρφωσης, η οποία μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα ζωής ενός ασθενούς που υπέστη έμφραγμα), και η αύξηση των συγκεντρώσεων αγγειοδιασταλτικών ουσιών (σύστημα προσταγλανδινών-κινίνης) στο πλάσμα/στους ιστούς. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή με zonefopril διεξήχθη σε 1.556 ασθενείς με πρόσθιο έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι οποίοι δεν έλαβαν θρομβολυτική θεραπεία. Η θεραπεία άρχισε εντός 24 ωρών και συνεχίστηκε για 6 εβδομάδες. Η συχνότητα εμφάνισης του πρωτεύοντος συνδυασμένου καταληκτικού σημείου (σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και/ή θάνατος σε 6 εβδομάδες) μειώθηκε στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με zonefopril (zofenopril 7,1%, εικονικό φάρμακο 10,6%). Σε ένα έτος, το ποσοστό επιβίωσης βελτιώθηκε στην ομάδα του Ζοφενοπρίλη.

Άλλες πληροφορίες: Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα του ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II. Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η zofenopril calcium είναι ένα προφάρμακο, καθώς ο δραστικός αναστολέας είναι η ελεύθερη σουλφυδρυλική ένωση, zofenoprilat, η οποία παράγεται από τη θειοεστερική υδρόλυση.

Απορρόφηση

Η zofenopril calcium απορροφάται ταχέως και πλήρως δια της στοματικής οδού και υφίσταται σχεδόν πλήρη μετατροπή σε zofenoprilat, η οποία φτάνει σε μέγιστα επίπεδα στο αίμα μετά από 1,5 ώρα μετά από μια από του στόματος δόση Ζοφενοπρίλη. Η κινητική της εφάπαξ δόσης είναι γραμμική σε ένα εύρος δόσεων 10-80 mg zofenopril calcium και δεν εμφανίζεται συσσώρευση του φαρμάκου μετά τη χορήγηση 15-60 mg zofenopril calcium για 3 εβδομάδες. Η παρουσία τροφής στον γαστρεντερικό σωλήνα μειώνει τον ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης και οι τιμές της AUC (επιφάνειας υπό την καμπύλη) της zofenoprilat είναι σχεδόν ίδιες στην κατάσταση νηστείας και σίτισης.

Κατανομή

Περίπου το 88% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας που έχει μετρηθεί ex-vivo μετά την χορήγηση μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης zofenopril calcium συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής στην σταθερή κατάσταση είναι 96 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός

Οκτώ μεταβολίτες, που αντιπροσωπεύουν το 76% της ραδιενέργειας στα ούρα, προσδιορίστηκαν στα ανθρώπινα ούρα μετά από μια ραδιοεπισημασμένης δόση zofenopril calcium. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η zofenoprilat (22%), η οποία στη συνέχεια μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων της σύνδεσης με γλυκουρονίδιο γλυκουρονικό (17%), της μετατροπής σε κυκλική ένωση και της σύνδεσης με γλυκουρονίδιο (13%), σύνδεσης με κυστεϊνη (9%) και S-μεθυλίωσης της θειολικής ομάδας (8%). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της zofenoprilat είναι 5,5 ώρες και η ολική κάθαρση από τον οργανισμό είναι 1.300 ml/λεπτό μετά την από του στόματος χορήγηση zofenopril calcium.

Αποβολή

Ραδιοεπισημασμένη zofenoprilat χορηγούμενη ενδοφλεβίως αποβάλλεται στα ούρα (76%) και στα κόπρανα (16%), ενώ μετά την από του στόματος δόση ραδιοσεσημασμένης zofenopril calcium, το 69% και το 26% της ραδιενέργειας ανακτάται από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας μια διπλή οδό αποβολής (νεφροί και ήπαρ).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους

Στους ηλικιωμένους, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική.

Φαρμακοκινητική σε νεφρική δυσλειτουργία

Με βάση την σύγκριση των κύριων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της zofenoprilat που μετρήθηκαν μετά την από του στόματος χορήγηση της ραδιοεπισημασμένης zofenopril calcium, ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 45 και < 90 ml/λεπτό) αποβάλλουν τη zofenopril από τον οργανισμό με τον ίδιο ρυθμό όπως τα υγιή άτομα (κάθαρση κρεατινίνης > 90 ml/λεπτό). Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (7 - 44 ml/λεπτό), ο ρυθμός αποβολής μειώνεται περίπου στο 50% της φυσιολογικής. Αυτό υποδεικνύει ότι σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται η μισή της συνήθους δόσης έναρξης του Ζοφενοπρίλη. Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση και περιτοναϊκή κάθαρση, ο ρυθμός αποβολής μειώνεται στο 25% της φυσιολογικής. Αυτό υποδεικνύει ότι σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται το ¼ της συνήθους δόσης έναρξης του Ζοφενοπρίλη.

Φαρμακοκινητική σε ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις ραδιοεπισημασμένης zofenopril calcium, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) της zofenoprilat ήταν παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι τιμές της AUC σε ασθενείς με κίρρωση ήταν περίπου διπλάσιες από εκείνες που ελήφθησαν σε υγιή άτομα, υποδεικνύοντας ότι η αρχική δόση του Ζοφενοπρίλη για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να είναι η μισή από εκείνη για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα της zofenopril και της zofenoprilat σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου, η zofenopril αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας του ΜΕΑ, κωδικός ATC: C09AA15 Οι ευεργετικές επιδράσεις του Ζοφενοπρίλη στην υπέρταση και στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου φαίνεται να απορρέουν κυρίως από την καταστολή του συστήματος…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας του ΜΕΑ, κωδικός ATC: C09AA15 Οι ευεργετικές επιδράσεις του Ζοφενοπρίλη στην υπέρταση και στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου φαίνεται να απορρέουν κυρίως από την καταστολή του συστήματος…