DAROLUTAMIDE
Δαρολουταμίδη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06 ### Μηχανισμός δράσης Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με υψηλή συγγένεια …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C61 Κακοήθης νεοπλασία του προστάτη
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη · Μη μεταστατικός, ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως, με τροφή
- Δόση έναρξης: 600 mg δαρολουταμίδης (δύο δισκία των 300 mg) δύο φορές ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μια μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια, η δόση πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται σε 300 mg δύο φορές ημερησίως έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν. Η θεραπεία μπορεί κατόπιν να ξεκινήσει εκ νέου σε δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως. Μείωση της δόσης κάτω των 300 mg δύο φορές ημερησίως δεν συνιστάται.
-
ΕνήλικεςΔόση600 mg δύο φορές ημερησίωςΜέγ. δόση1.200 mg ημερησίως
-
ΗλικιωμένοιΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Γυναίκες οι οποίες είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυεςΠληθυσμόςΓυναίκες
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΠρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΠρέπει να παρακολουθούνται στενά για ανεπιθύμητες ενέργειες
-
Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσοςΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο κατά τους τελευταίους 6 μήνες (εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφραγμα μυοκαρδίου, σοβαρή/ασταθής στηθάγχη, αορτοστεφανιαία/περιφερική αρτηριακή παράκαμψη, συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια)Θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία για αυτές τις καταστάσεις σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις εάν συνταγογραφηθεί Δαρολουταμίδη.
-
ΗπατοτοξικότηταΝα διακόπτεται οριστικά η θεραπεία με δαρολουταμίδη σε περίπτωση ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας που υποδηλώνουν ιδιοσυγκρασιακή φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη
-
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 και της PgpΔεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή. Θα πρέπει να εξετάζεται η επιλογή ενός εναλλακτικού συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος με μικρότερη πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp.
-
Ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα BCRP, OATP1B1 και OATP1B3Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες των υποστρωμάτων BCRP, OATP1B1 και OATP1B3.
-
Ταυτόχρονη χρήση με ροσουβαστατίνηΗ συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή.
-
Παράταση του διαστήματος QTΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QTΟι ιατροί θα πρέπει να αξιολογούν την αναλογία οφέλους κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη του Δαρολουταμίδη.
-
Λακτόζη (έκδοχα)ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί, μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4, επαγωγείς της Pgp (π.χ. καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό, φαινυτοΐνη, ριφαμπικίνη)αντένδειξηΜείωση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη (π.χ. ριφαμπικίνη μείωσε την AUC κατά 72% και Cmax κατά 52%)ΣύστασηΔεν συνιστάται, εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική. Εξετάστε εναλλακτικό φαρμακευτικό προϊόν με ανύπαρκτη ή ασθενή πιθανότητα επαγωγής του CYP3A4 ή της Pgp.
-
Συνδυασμός αναστολέων P-gp και ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη)προσοχήΑύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη (π.χ. ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC κατά 1,7 φορές και Cmax κατά 1,4 φορές), πιθανώς αύξηση κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.ΣύστασηΣυνιστάται πιο συχνή παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες της δαρολουταμίδης και ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας της δαρολουταμίδης όπου χρειάζεται.
-
Αναστολείς UGT1A9παρακολούθησηΑύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη (AUC) κατά 1,2 φορές. Δεν αναμένεται κλινική συσχέτιση.ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα.
-
Υποστρώματα της BCRP, του OATP1B1, του OATP1B3 (π.χ. ροσουβαστατίνη, μεθοτρεξάτη, σουλφασαλαζίνη, φλουβαστατίνη, ατορβαστατίνη, πιταβαστατίνη)αποφεύγεταιΑύξηση των συγκεντρώσεων πλάσματος των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων (π.χ. ροσουβαστατίνη AUC και Cmax κατά 5 φορές).ΣύστασηΗ συγχορήγηση με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν δεν υπάρχει εναλλακτική. Εξετάστε εναλλακτικό φαρμακευτικό προϊόν με μικρότερη πιθανότητα αναστολής. Για άλλα υποστρώματα, συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών για ανεπιθύμητες ενέργειες.
-
Υποστρώματα του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη)προσοχήΜείωση της έκθεσης των υποστρωμάτων του CYP3A4 (π.χ. μιδαζολάμη AUC κατά 29% και Cmax κατά 32%).ΣύστασηΜπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα. (Αν και η μείωση της έκθεσης υποστρωμάτων ενδέχεται να απαιτεί προσοχή).
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. αντιαρρυθμικά τάξης IA, III, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά)προσοχήΘεραπεία αποκλεισμού ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.ΣύστασηΘα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά η συγχορήγηση.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Κόπωση
- Ασθενικές καταστάσεις
- Εξάνθημα
- Υπέρταση
- Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
- Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος
- Αυξημένη ALT
- Αυξημένη AST
- Ισχαιμική καρδιοπάθεια
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Πόνος στα άκρα
- Κάταγμα
- Γυναικομαστία
- Ιδιοσυγκρασιακή φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη (Grade 3-4 αυξήσεις ALT/AST, >2xULN ολική χολερυθρίνη)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑσθενικές καταστάσειςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ALTΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ASTΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη χολερυθρίνη αίματοςΉπαρ
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΜειωμένος αριθμός ουδετερόφιλωνΑίμα
-
Πολύ συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΓυναικομαστίαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΙσχαιμική καρδιοπάθειαΚαρδιά
-
ΣυχνέςΚάταγμαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
ΣυχνέςΠόνος στα άκραΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΙδιοσυγκρασιακή φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη (Grade 3-4 αυξήσεις ALT/AST, >2xULN ολική χολερυθρίνη)Ηπατοχολικές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν ενδείκνυται και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου. Πρέπει να αποφεύγεται η έκθεση του εμβρύου μέσω μεταφοράς με το σπέρμα.Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν ενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που είναι έγκυες. Με βάση τον μηχανισμό δράσης της, η δαρολουταμίδη μπορεί να προκαλέσει βλάβη του εμβρύου. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα, θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 1 εβδομάδα μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με Δαρολουταμίδη. Η έκθεση του εμβρύου σε έναν αναστολέα του υποδοχέα των ανδρογόνων μέσω μεταφοράς με το σπέρμα στην έγκυο γυναίκα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό θα μπορούσε να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου.
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται.Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεν είναι γνωστό εάν η δαρολουταμίδη ή οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο παιδί που θηλάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΜπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά.Δεν υπάρχουν δεδομένα στους ανθρώπους σχετικά με την επίδραση της δαρολουταμίδης στη γονιμότητα. Με βάση μελετών σε ζώα το Δαρολουταμίδη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε αρσενικά με αναπαραγωγική ικανότητα.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06
Μηχανισμός δράσης
Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με υψηλή συγγένεια απευθείας στην περιοχή σύνδεσης με τον συνδέτη υποδοχέα. Ένας κύριος μεταβολίτης κέτο-δαρολουταμίδη παρουσίασε παρόμοια in vitro δράση με αυτή της δαρολουταμίδης. Η δαρολουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων, την πυρηνική μετατόπιση του AR και τη μεσολαβούμενη από τον AR μεταγραφή. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στον προστάτη οδηγώντας σε ισχυρή αντικαρκινική δραστικότητα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Δεν παρατηρήθηκε καμία παράταση του μέσου διαστήματος QTcF (δηλ. μεγαλύτερη από 10 ms) μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg δαρολουταμίδης δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.
Γενική εισαγωγή
Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν παρόμοια φαρμακολογική δράση. Η δαρολουταμίδη είναι ελάχιστα διαλυτή σε υδατικούς διαλύτες σε ένα μεγάλο εύρος τιμών pH και είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες.
Απορρόφηση
Μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg (2 δισκία των 300 mg) δύο φορές ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της δαρολουταμίδης σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,79 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 30,9%) σε ασθενείς με nmCRPC στη μελέτη ARAMIS και 3,84 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 35,6%) σε ασθενείς με mHSPC στη μελέτη ARASENS. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 ώρες. Η αναλογία των δύο διαστερεομερών, (S,R)δαρολουταμίδη προς (S,S)δαρολουταμίδη, άλλαξε από αναλογία 1:1 στο δισκίο σε αναλογία περίπου 1:9 στο πλάσμα με βάση τα δεδομένα AUC0-12 σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με τροφή, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 2-5 ημέρες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δύο φορές ημερησίως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με μια ενδοφλέβια ένεση είναι περίπου 30% μετά την από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου Δαρολουταμίδη που περιέχει 300 mg δαρολουταμίδης υπό συνθήκες νηστείας. Η βιοδιαθεσιμότητα της δαρολουταμίδης ενισχύθηκε κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγήθηκε με τροφή. Μια παρόμοια αύξηση της έκθεσης παρατηρήθηκε για τον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη.
Κατανομή
Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 119 l, το οποίο υποδεικνύει ότι η δαρολουταμίδη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο τον οργανισμό τόσο σε χώρους ενδοκυττάριου όσο και εξωκυττάριου υγρού. Η δαρολουταμίδη συνδέεται μετρίως (92%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος χωρίς οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των δύο διαστερεομερών. Ο κύριος μεταβολίτης της δαρολουταμίδης, κετοδαρολουταμίδη, συνδέεται σε υψηλό βαθμό (99,8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η διέλευση της δαρολουταμίδης από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, η έκθεση του εγκεφάλου στη δαρολουταμίδη από την άποψη της AUC0-24 είναι πολύ χαμηλή, με 4,5% της έκθεσης πλάσματος μετά από μια εφάπαξ δόση σε αρουραίους και 1,9-3,9% μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε ποντικούς. Αυτό υποδεικνύει χαμηλή διέλευση της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό σε αρουραίους και ποντικούς και χαμηλή πιθανότητα διέλευσης της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό στον άνθρωπο σε κλινικά σχετικό βαθμό.
Βιομετασχηματισμός
Τα διαστερεομερή (S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη μπορούν να αλληλομετατρέπονται μέσω του μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη με προτίμηση για την (S,S)δαρολουταμίδη. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 300 mg 14 C-δαρολουταμίδης χορηγούμενης ως πόσιμο διάλυμα, η κετοδαρολουταμίδη είναι ο μόνος κύριος μεταβολίτης με περίπου 2 φορές υψηλότερη συνολική έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τη δαρολουταμίδη. Η δαρολουταμίδη και η κετοδαρολουταμίδη αντιπροσώπευαν μαζί το 87,4% της ραδιενέργειας 14 C στο πλάσμα, το οποίο υποδεικνύει ότι όλοι οι άλλοι μεταβολίτες είναι ήσσονος σημασίας. Η δαρολουταμίδη μεταβολίζεται ως επί το πλείστον μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου κυρίως από το CYP3A4, καθώς και μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης μεσολαβούμενης προτιμησιακά από το UGT1A9 και το UGT1A1. Επιπλέον, καταδείχθηκε ότι κυρίως οι ισομορφές AKR1C καταλύουν την αναγωγή της κετοδαρολουταμίδης στα διαστερεομερή της ουσίας.
Αποβολή
Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή της δαρολουταμίδης και της κετοδαρολουταμίδης στο πλάσμα των ασθενών είναι περίπου 18 έως 20 ώρες. Από τα δύο διαστερεομερή που αποτελούν τη δαρολουταμίδη, η (S,R)δαρολουταμίδη έχει μικρότερη αποτελεσματική ημίσεια ζωή 9 ωρών σε σύγκριση με την (S,S)δαρολουταμίδη με αποτελεσματική ημίσεια ζωή 22 ωρών. Η κάθαρση της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 116 ml/min (CV: 39,7%). Συνολικά 63,4% του σχετικού με την ουσία υλικού απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 7% αμετάβλητο), ενώ 32,4% απεκκρίνεται στα κόπρανα. Πάνω από 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών μετά τη χορήγηση.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στο εύρος δόσεων 100 έως 700 mg (μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η έκθεση στα δύο διαστερεομερή και στον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη αυξάνεται γραμμικά με τρόπο σχεδόν σχετικό με τη δόση. Με βάση την κορεσμένη απορρόφηση, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη στα 900 mg δύο φορές ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης (65-95 έτη).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η AUC και η Cmax για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 2,5 και 1,6 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει κατά 1,1, 1,3 και περίπου 1,5 φορές υψηλότερη έκθεση (AUC) της δαρολουταμίδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 89 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση (αιμοκαθάρση) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η Cmax και η AUC για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 1,5 και 1,9 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).
Εθνικές διαφορές
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης με βάση την εθνικότητα (Λευκοί, Ιάπωνες, μη Ιάπωνες Ασιάτες, Μαύροι ή Αφροαμερικανοί). Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε μία γεωμετρική μέση αύξηση στην έκθεση (AUC) έως και 1,56 φορές (90% CI: 1,43 έως 1,70) σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με ασθενείς από όλες τις άλλες περιοχές, τόσο στη μελέτη ARAMIS όσο και στη μελέτη ARASENS.
Γενική εισαγωγή Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων BCRP | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη |
| Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων OATP1B1 | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη |
| Ανεπιθύμητες ενέργειες υποστρωμάτων OATP1B3 | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Συγχορήγηση με δαρολουταμίδη |
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | Στενή παρακολούθηση | Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία |
| Στενή παρακολούθηση | Μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η νταρολουταμίδη, μέσω των εππιπτώσεών της στην ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, αντιμετωπίζει τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη. Αναστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και μειώνει σημαντικά τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) μέσω ισχυρού ανταγωνισμού στον υποδοχέα ανδρογόνων.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι δράσεις των ανδρογόνων στους υποδοχείς ανδρογόνων (AR) ενισχύουν την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων του προστάτη. Η νταρολουταμίδη ανταγωνιστικά αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων με τους υποδοχείς τους, αναστέλλοντας την πυρηνική μετατόπιση του AR, καθώς και τη μεταγραφή που μεσολαβείται από τον AR. Το τελικό αποτέλεσμα αυτών των διαδικασιών είναι η μείωση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και του μεγέθους του όγκου. Ο κύριος μεταβολίτης της, η κετο-νταρολουταμίδη, εμφανίζει παρόμοια φαρμακολογική δραστηριότητα με το μητρικό φάρμακο, νταρολουταμίδη. Η νταρολουταμίδη έχει βρεθεί ότι συνδέεται ισχυρότερα στον υποδοχέα AR από την [απαλουταμίδη] και την [ενζαλουταμίδη], οι οποίες είναι άλλοι ανταγωνιστές του υποδοχέα ανδρογόνων. Η νταρολουταμίδη μπορεί να δράσει ως ανταγωνιστής του υποδοχέα προγεστερόνης (PR) στο εργαστηριακό περιβάλλον με περίπου 1% δραστηριότητα σε σύγκριση με τις δράσεις της στον υποδοχέα ανδρογόνων. Η κλινική σημασία δεν είναι γνωστή αυτή τη στιγμή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η νταρολουταμίδη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Στη νηστεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται εντός 3-5 ωρών, και εντός 3-8 ωρών μετά τη λήψη τροφής. Η διάμεση Tmax κυμαίνεται μεταξύ 3-6 ωρών. Η μέση σταθερή μέγιστη πλασματική συγκέντρωση νταρολουταμίδης μετά από δόση 600 mg δύο φορές ημερησίως είναι περίπου 4,79 mg/L. Η Cmax επιτυγχάνεται περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ από του στόματος δόσης 600 mg. Η AUC 0-12h είναι περίπου 52,82 h•μg/mL. Επιδράσεις τροφής Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νταρολουταμίδης είναι περίπου 30% μετά από νηστεία και λήψη μίας εφάπαξ δόσης 300 mg. Σταθερές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται μεταξύ 2 και 5 ημερών μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση με τροφή. Η βιοδιαθεσιμότητα της νταρολουταμίδης αυξάνεται κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγείται με τροφή.
Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, μια ραδιοσημασμένη δόση νταρολουταμίδης σε από του στόματος διάλυμα έδειξε ότι το 63,4% του υλικού που σχετίζεται με τη νταρολουταμίδη απεκκρίθηκε στα ούρα (7% εκ των οποίων ήταν αμετάβλητο φάρμακο) και το 32,4% στα κόπρανα (με 30% αμετάβλητο φάρμακο).
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο φαινομενικός όγκος κατανομής της νταρολουταμίδης είναι περίπου 119L.
Η κάθαρση της νταρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια δόση είναι 116 mL/min (39,7%).
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος για τη νταρολουταμίδη είναι 92% και 99,8% για την κετο-νταρολουταμίδη, τον ενεργό μεταβολίτη. Συνδέονται κυρίως με την αλβουμίνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η νταρολουταμίδη μεταβολίζεται κυρίως από το ηπατικό μικροσωμικό ένζυμο CYP3A4, εκτός από τις UGT1A9 και UGT1A1. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης κετο-νταρολουταμίδη ανευρίσκεται στο πλάσμα σε συγκέντρωση 2 φορές μεγαλύτερη από τη νταρολουταμίδη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της νταρολουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη της, κετο-νταρολουταμίδης, είναι περίπου 20 ώρες. Μια μελέτη φάσης 1 προσδιόρισε τερματικό χρόνο ημίσειας ζωής που κυμαίνεται μεταξύ 10-15 ωρών.