NUBEQA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ενδοκρινική θεραπεία, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB06

Μηχανισμός δράσης

Η δαρολουταμίδη είναι ένας αναστολέας του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) με μια ευέλικτη δομή πολικά υποκατεστημένης πυραζόλης η οποία συνδέεται με υψηλή συγγένεια απευθείας στην περιοχή σύνδεσης με τον συνδέτη υποδοχέα. Ένας κύριος μεταβολίτης κέτο-δαρολουταμίδη παρουσίασε παρόμοια in vitro δράση με αυτή της δαρολουταμίδης. Η δαρολουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων, την πυρηνική μετατόπιση του AR και τη μεσολαβούμενη από τον AR μεταγραφή. Η θεραπεία με δαρολουταμίδη μειώνει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων στον προστάτη οδηγώντας σε ισχυρή αντικαρκινική δραστικότητα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Δεν παρατηρήθηκε καμία παράταση του μέσου διαστήματος QTcF (δηλ. μεγαλύτερη από 10 ms) μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg δαρολουταμίδης δύο φορές ημερησίως σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο.

Γενική εισαγωγή

Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν παρόμοια φαρμακολογική δράση. Η δαρολουταμίδη είναι ελάχιστα διαλυτή σε υδατικούς διαλύτες σε ένα μεγάλο εύρος τιμών pH και είναι γενικά περισσότερο διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg (2 δισκία των 300 mg) δύο φορές ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της δαρολουταμίδης σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,79 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 30,9%) σε ασθενείς με nmCRPC στη μελέτη ARAMIS και 3,84 mg/l (συντελεστής μεταβολής: 35,6%) σε ασθενείς με mHSPC στη μελέτη ARASENS. Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα ήταν 3 έως 4 ώρες. Η αναλογία των δύο διαστερεομερών, (S,R)δαρολουταμίδη προς (S,S)δαρολουταμίδη, άλλαξε από αναλογία 1:1 στο δισκίο σε αναλογία περίπου 1:9 στο πλάσμα με βάση τα δεδομένα AUC0-12 σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μαζί με τροφή, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 2-5 ημέρες επαναλαμβανόμενης χορήγησης δύο φορές ημερησίως. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με μια ενδοφλέβια ένεση είναι περίπου 30% μετά την από του στόματος χορήγηση ενός δισκίου Δαρολουταμίδη που περιέχει 300 mg δαρολουταμίδης υπό συνθήκες νηστείας. Η βιοδιαθεσιμότητα της δαρολουταμίδης ενισχύθηκε κατά 2,0 έως 2,5 φορές όταν χορηγήθηκε με τροφή. Μια παρόμοια αύξηση της έκθεσης παρατηρήθηκε για τον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι 119 l, το οποίο υποδεικνύει ότι η δαρολουταμίδη κατανέμεται ευρέως σε ολόκληρο τον οργανισμό τόσο σε χώρους ενδοκυττάριου όσο και εξωκυττάριου υγρού. Η δαρολουταμίδη συνδέεται μετρίως (92%) με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος χωρίς οποιαδήποτε διαφορά μεταξύ των δύο διαστερεομερών. Ο κύριος μεταβολίτης της δαρολουταμίδης, κετοδαρολουταμίδη, συνδέεται σε υψηλό βαθμό (99,8%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η διέλευση της δαρολουταμίδης από τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό δεν έχει μελετηθεί κλινικά. Ωστόσο, η έκθεση του εγκεφάλου στη δαρολουταμίδη από την άποψη της AUC0-24 είναι πολύ χαμηλή, με 4,5% της έκθεσης πλάσματος μετά από μια εφάπαξ δόση σε αρουραίους και 1,9-3,9% μετά από επαναλαμβανόμενη δόση σε ποντικούς. Αυτό υποδεικνύει χαμηλή διέλευση της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό σε αρουραίους και ποντικούς και χαμηλή πιθανότητα διέλευσης της δαρολουταμίδης από τον άθικτο αιματο-εγκεφαλικό φραγμό στον άνθρωπο σε κλινικά σχετικό βαθμό.

Βιομετασχηματισμός

Τα διαστερεομερή (S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη μπορούν να αλληλομετατρέπονται μέσω του μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη με προτίμηση για την (S,S)δαρολουταμίδη. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 300 mg 14 C-δαρολουταμίδης χορηγούμενης ως πόσιμο διάλυμα, η κετοδαρολουταμίδη είναι ο μόνος κύριος μεταβολίτης με περίπου 2 φορές υψηλότερη συνολική έκθεση στο πλάσμα σε σύγκριση με τη δαρολουταμίδη. Η δαρολουταμίδη και η κετοδαρολουταμίδη αντιπροσώπευαν μαζί το 87,4% της ραδιενέργειας 14 C στο πλάσμα, το οποίο υποδεικνύει ότι όλοι οι άλλοι μεταβολίτες είναι ήσσονος σημασίας. Η δαρολουταμίδη μεταβολίζεται ως επί το πλείστον μέσω οξειδωτικού μεταβολισμού μεσολαβούμενου κυρίως από το CYP3A4, καθώς και μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης μεσολαβούμενης προτιμησιακά από το UGT1A9 και το UGT1A1. Επιπλέον, καταδείχθηκε ότι κυρίως οι ισομορφές AKR1C καταλύουν την αναγωγή της κετοδαρολουταμίδης στα διαστερεομερή της ουσίας.

Αποβολή

Η αποτελεσματική ημίσεια ζωή της δαρολουταμίδης και της κετοδαρολουταμίδης στο πλάσμα των ασθενών είναι περίπου 18 έως 20 ώρες. Από τα δύο διαστερεομερή που αποτελούν τη δαρολουταμίδη, η (S,R)δαρολουταμίδη έχει μικρότερη αποτελεσματική ημίσεια ζωή 9 ωρών σε σύγκριση με την (S,S)δαρολουταμίδη με αποτελεσματική ημίσεια ζωή 22 ωρών. Η κάθαρση της δαρολουταμίδης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 116 ml/min (CV: 39,7%). Συνολικά 63,4% του σχετικού με την ουσία υλικού απεκκρίνεται στα ούρα (περίπου 7% αμετάβλητο), ενώ 32,4% απεκκρίνεται στα κόπρανα. Πάνω από 95% της δόσης ανακτήθηκε εντός 7 ημερών μετά τη χορήγηση.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στο εύρος δόσεων 100 έως 700 mg (μετά από εφάπαξ δόση και σε σταθεροποιημένη κατάσταση), η έκθεση στα δύο διαστερεομερή και στον κύριο μεταβολίτη κετοδαρολουταμίδη αυξάνεται γραμμικά με τρόπο σχεδόν σχετικό με τη δόση. Με βάση την κορεσμένη απορρόφηση, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της έκθεσης στη δαρολουταμίδη στα 900 mg δύο φορές ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης (65-95 έτη).

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η AUC και η Cmax για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 2,5 και 1,6 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδεικνύει κατά 1,1, 1,3 και περίπου 1,5 φορές υψηλότερη έκθεση (AUC) της δαρολουταμίδης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 89 ml/min/1,73 m2) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου οι οποίοι υποβάλλονται σε αιμοδιαπίδυση (αιμοκαθάρση) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μια κλινική φαρμακοκινητική μελέτη, η Cmax και η AUC για τη δαρολουταμίδη ήταν κατά 1,5 και 1,9 φορές υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh B) σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C).

Εθνικές διαφορές

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της δαρολουταμίδης με βάση την εθνικότητα (Λευκοί, Ιάπωνες, μη Ιάπωνες Ασιάτες, Μαύροι ή Αφροαμερικανοί). Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε μία γεωμετρική μέση αύξηση στην έκθεση (AUC) έως και 1,56 φορές (90% CI: 1,43 έως 1,70) σε Ιάπωνες ασθενείς σε σύγκριση με ασθενείς από όλες τις άλλες περιοχές, τόσο στη μελέτη ARAMIS όσο και στη μελέτη ARASENS.

Γενική εισαγωγή Η δαρολουταμίδη αποτελείται από δύο διαστερεομερή [(S,R)δαρολουταμίδη και (S,S)δαρολουταμίδη] τα οποία αλληλομετατρέπονται μέσω του κύριου κυκλοφορούντα μεταβολίτη που ονομάζεται κετοδαρολουταμίδη. In vitro, και οι τρεις ουσίες εμφανίζουν…