MIRABEGRON
Μιραβεγρόνη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
R39 Άλλα συμπτώματα και σημεία που αφορούν το ουροποιητικό σύστημα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Επιτακτικότητα
-
N39 Άλλες διαταραχές του ουροποιητικού συστήματος
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Επιτακτικού τύπου ακράτεια
-
N31 Νευρομυϊκή δυσλειτουργία της κύστης, που δεν ταξινομείται αλλού
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα (NDO)
-
R35 Πολυουρία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Συχνουρία
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Άπαξ ημερησίως
- Δόση έναρξης: 50 mg
- Τιτλοποίηση: Εάν χρειάζεται, η δόση μπορεί να αυξηθεί σε μέγιστη δόση 50 mg άπαξ ημερησίως με τροφή μετά από 4 έως 8 εβδομάδες για παιδιατρικούς ασθενείς (3 έως <18 ετών) με NDO. Για ενήλικες με OAB, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως.
-
Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών) με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστηΔόση50 mgΆπαξ ημερησίως
-
Παιδιατρικοί ασθενείς (3 έως <18 ετών) με Νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα (NDO) βάρους ≥ 35 kgΔόση25 mgΜέγ. δόση50 mgΆπαξ ημερησίως, με τροφή. Η δόση μπορεί να αυξηθεί μετά από 4-8 εβδομάδες.
-
Παιδιατρικοί ασθενείς (3 έως <18 ετών) με Νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα (NDO) βάρους < 35 kgΔόση3-6 ml πόσιμου εναιωρήματοςΜέγ. δόση6-11 ml πόσιμου εναιωρήματοςΆπαξ ημερησίως, με τροφή. Οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 6 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 25 mg και οι ασθενείς στους οποίους χορηγείται δόση πόσιμου εναιωρήματος 10 ml μπορούν να αλλάξουν σε δόση δισκίου 50 mg.
-
Παιδιά <3 ετών με Νευρογενή υπερδραστηριότητα του εξωστήραΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί.
-
Παιδιά <18 ετών με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστηΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη(στις) δραστική(ες) ουσία(ες) ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Πολύ υψηλή μη ελεγχόμενη αρτηριακή πίεση
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλισηΔεν συνιστάται
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3AΔεν συνιστάται
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Γ κατά Child-Pugh)Δεν συνιστάται
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςΑσθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία B κατά Child-Pugh) που λαμβάνουν ταυτόχρονα ισχυρούς αναστολείς του CYP3AΔεν συνιστάται
-
ΥπέρτασηΠληθυσμόςΠαιδιατρικοί ασθενείςΤο mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση
-
Παράταση διαστήματος QTπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστό ιστορικό παράτασης του διαστήματος QT ή ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTΠρέπει να επιδεικνύεται προσοχή
-
Υποκυστική απόφραξη (BOO)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με κλινικά σημαντική BOOΠρέπει να χορηγείται με προσοχή
-
Συγχορήγηση αντιμουσκαρινικών φαρμάκων για OABπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της OABΠρέπει να χορηγείται με προσοχή
-
ΈκδοχαΠαραϋδροξυβενζοϊκό αιθυλεστέρα (Ε214) και παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα (Ε218) μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση)
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας CYP3A/P-gp)προσοχήΑύξηση της έκθεσης του mirabegron (AUC) κατά 1,8-φορές.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, εκτός από συγκεκριμένους πληθυσμούς.
-
προσοχήΑυξημένη έκθεση σε mirabegronΣύστασηΣε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη δόση του Μιραβεγρόνη είναι 25 mg άπαξ ημερησίως.
-
αντένδειξηΑυξημένη έκθεση σε mirabegronΣύστασηΔεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
-
Ριφαμπικίνη ή άλλοι επαγωγείς CYP3A ή P-gpπαρακολούθησηΜείωση των συγκεντρώσεων του mirabegron στο πλάσμα.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron.
-
Αναστολείς CYP2D6 ή ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό CYP2D6παρακολούθησηΕλάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος στο mirabegron.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για το mirabegron.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα με στενό θεραπευτικό δείκτη που μεταβολίζονται από CYP2D6 (π.χ. θειοριδαζίνη, φλεκαϊνίδη, προπαφαινόλη, ιμιπραμίνη, δεσιπραμίνη)προσοχήΤο mirabegron είναι μέτριος αναστολέας του CYP2D6. Αύξηση Cmax και AUC του υποστρώματος (π.χ. μετοπρολόλη, δεσιπραμίνη).ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή. Παρακολούθηση συγκεντρώσεων και τιτλοποίηση της δόσης του υποστρώματος.
-
Διγοξίνη (υπόστρωμα P-gp)παρακολούθησηΤο mirabegron είναι ασθενής αναστολέας της P-gp. Αύξηση της Cmax και της AUC της διγοξίνης κατά 29% και 27% αντίστοιχα.ΣύστασηΗ χαμηλότερη δόση διγοξίνης πρέπει να συνταγογραφείται αρχικά. Οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και να χρησιμοποιούνται για την τιτλοδότηση της δόσης της διγοξίνης.
-
Δαβιγατράνη (ευαίσθητο υπόστρωμα P-gp)παρακολούθησηΠιθανή αναστολή της P-gp από το mirabegron.ΣύστασηΤο ενδεχόμενο για αναστολή της Ρ-gp από mirabegron πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
-
ΣολιφενακίνηπαρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
-
Συνδυασμένο από του στόματος αντισυλληπτικό (αιθινυλοιστραδιόλη, λεβονοργεστρέλη)παρακολούθησηΔεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.ΣύστασηΔεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουρολοίμωξη
- Λοίμωξη κόλπου
- Κυστίτιδα
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Αϋπνία
- Συγχυτική κατάσταση
- Εναλλαγή διάθεσης
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Οίδημα βλεφάρου
- Ταχυκαρδία
- Αίσθημα παλμών
- Κολπική μαρμαρυγή
- Δυσπεψία
- Γαστρίτιδα
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Διάρροια
- Οίδημα χείλους
- Κνίδωση
- Εξάνθημα
- Κηλιδώδες εξάνθημα
- Βλατιδώδες εξάνθημα
- Κνησμός
- Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα
- Πορφύρα
- Αγγειοοίδημα
- Οίδημα άρθρωσης
- Επίσχεση ούρων
- Αιδοιοκολπικός κνησμός
- Αυξημένη GGT
- Αυξημένη AST
- Αυξημένη ALT
- Αυξημένη αρτηριακή πίεση
- Υπερτασική κρίση
- Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑυξημένη ALTΕργαστηριακές
-
ΣπάνιεςΑυξημένη ASTΕργαστηριακές
-
ΣπάνιεςΑυξημένη GGTΉπαρ
-
ΣπάνιεςΒλατιδώδες εξάνθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΓαστρίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚηλιδώδες εξάνθημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚολπική μαρμαρυγήΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΚυστίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣπάνιεςΛευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΛοίμωξη κόλπουΛοιμώξεις
-
ΣπάνιεςΟίδημα άρθρωσηςΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΟίδημα βλεφάρουΟφθαλμικές
-
ΣπάνιεςΟίδημα χείλουςΔέρμα
-
ΣπάνιεςΠορφύραΔέρμα
-
Μη γνωστέςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΑιδοιοκολπικός κνησμόςΑναπαραγωγικό
-
Μη γνωστέςΑυξημένη αρτηριακή πίεσηΑγγειακές
-
Μη γνωστέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΕναλλαγή διάθεσηςΨυχιατρικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΕπίσχεση ούρωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστέςΖάληΝευρικό
-
Μη γνωστέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΚόπωσηΓενικές
-
Μη γνωστέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Μη γνωστέςΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
Μη γνωστέςΥπερτασική κρίσηΑγγειακές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν συνιστάταιΤο mirabegron δεν συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία από τη χρήση του mirabegron σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΤο mirabegron εκκρίνεται στο γάλα των τρωκτικών και ως εκ τούτου αναμένεται να είναι παρόν στο ανθρώπινο μητρικό γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν έχουν γίνει μελέτες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων του mirabegron στην παραγωγή γάλακτος στον άνθρωπο, την παρουσία του στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, ή τις επιδράσεις του στο παιδί που θηλάζει.
-
ΓονιμότηταΆγνωστη επίδραση στον άνθρωποΔεν υπήρξαν σχετιζόμενες με τη θεραπεία επιδράσεις του mirabegron στη γονιμότητα των ζώων (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η επίδραση του mirabegron στη γονιμότητα του ανθρώπου δεν έχει τεκμηριωθεί.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- αίσθημα παλμών
- αυξημένη συχνότητα καρδιακών παλμών πάνω από 100 κτύπους ανά λεπτό (bpm)
- αυξήσεις της συχνότητας των καρδιακών παλμών
- αυξήσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12.
Μηχανισμός δράσης
Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το mirabegron επέδειξε χαλάρωση του λείου μυϊκού τοιχώματος της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και σε ανθρώπινο απομονωμένο ιστό, αυξημένες συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στον ιστό της ουροδόχου κύστης σε αρουραίους και επέδειξε χαλαρωτική δράση επί της ουροδόχου κύστης σε μοντέλα αρουραίων για τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Το mirabegron αύξησε τo μέσo αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση και μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει την πίεση ούρησης, ή το υπόλειμμα ούρων σε μοντέλα αρουραίων με υπερλειτουργική ουροδόχο κύστη. Σε ένα μοντέλο πιθήκου, το mirabegron επέδειξε μειωμένη συχνότητα ούρησης. Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν ότι το mirabegron ενισχύει τη λειτουργία αποθήκευσης των ούρων, διεγείροντας τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς στην ουροδόχο κύστη. Κατά τη φάση αποθήκευσης των ούρων, όταν τα ούρα συσσωρεύονται στην ουροδόχο κύστη, κυριαρχεί η διέγερση των συμπαθητικών νεύρων. Η νοραδρεναλίνη απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις, οδηγώντας κατά κύριο λόγο στην ενεργοποίηση του β-αδρενεργικού υποδοχέα στο μυϊκό σύστημα της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου, στη χαλάρωση του λείου μυ της ουροδόχου κύστης. Κατά τη φάση κένωσης των ούρων, η ουροδόχος κύστη είναι κατά κύριο λόγο υπό τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Η ακετυλοχολίνη που απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις της πυέλου, διεγείρει τους χολινεργικούς Μ2 και Μ3 υποδοχείς, προκαλώντας συσπάσεις της ουροδόχου κύστης. Η ενεργοποίηση της Μ2 οδού αναστέλλει επίσης τις επαγόμενες από τους β3-αδρενεργικούς υποδοχείς αυξήσεις της cAMP. Ως εκ τούτου, η διέγερση των β3-αδρενεργικών υποδοχέων δεν πρέπει να παρεμβαίνει με τη διαδικασία της ούρησης. Αυτό επιβεβαιώθηκε σε αρουραίους με μερική απόφραξη της ουρήθρας, όπου το mirabegron μείωσε τη συχνότητα των συσπάσεων άνευ κένωσης, χωρίς να επηρεάζει τον αποβαλλόμενο όγκο ούρων ανά ούρηση, την πίεση της ούρησης, ή τον όγκο του υπολείμματος ούρων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Ουροδυναμική Το Μιραβεγρόνη σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες σε άνδρες με συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (Lower Urinary Tract Symptoms, LUTS) και υποκυστική απόφραξη (BOO) δεν έδειξε καμία επίδραση στις παραμέτρους κυστεομετρίας και ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό. Οι επιδράσεις του mirabegron στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων και στην πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής ούρων αξιολογήθηκαν σε μία ουροδυναμική μελέτη που αποτελούνταν από 200 άνδρες ασθενείς με LUTS και BOO. Η χορήγηση του mirabegron σε δόσεις των 50 mg και 100 mg άπαξ ημερησίως για 12 εβδομάδες δεν επηρέασε αρνητικά το μέγιστο ρυθμό ροής ή την πίεση του εξωστήρα στο μέγιστο ρυθμό ροής. Σε αυτή τη μελέτη σε άνδρες ασθενείς με LUTS/BOO, η προσαρμοσμένη μέση (SE) αλλαγή από την αρχική τιμή έως το τέλος της θεραπείας στον όγκο του υπολείμματος (ml) ούρων μετά την ούρηση ήταν 0,55 (10,702), 17,89 (10,190), 30,77 (10,598) για τις ομάδες θεραπείας του εικονικού φαρμάκου, του mirabegron 50 mg και του mirabegron 100 mg.
Επίδραση στο διάστημα QT Το Μιραβεγρόνη σε δόσεις των 50 mg ή 100 mg δεν είχε καμία επίδραση στο διάστημα QT που διορθώθηκε εξατομικευμένα ως προς τον καρδιακό ρυθμό (QTcI διάστημα), όταν αξιολογήθηκε είτε με βάση το φύλο ή βάση του συνόλου της ομάδας. Σε μία λεπτομερή μελέτη του διαστήματος QT (TQT) (n = 164 υγιείς άνδρες και n = 153 υγιείς γυναίκες εθελόντριες με μέση ηλικία 33 έτη) αξιολογήθηκε η επίδραση της επαναλαμβανόμενης από στόματος χορήγησης mirabegron στην ενδεδειγμένη δόση (50 mg άπαξ ημερησίως) και σε δύο υπερθεραπευτικές δόσεις (100 και 200 mg άπαξ ημερησίως) στο διάστημα QTcI. Οι υπερθεραπευτικές δόσεις αντιπροσωπεύουν περίπου 2,6-και 6,5-φορές την έκθεση της θεραπευτικής δόσης, αντίστοιχα. Μία άπαξ δόση 400 mg μοξιφλοξασίνης χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας. Κάθε επίπεδο δόσης mirabegron και μοξιφλοξασίνης αξιολογήθηκε σε διαφορετικά θεραπευτικά σκέλη, που κάθε ένα συμπεριελάμβανε εικονικό φάρμακο ελέγχου (παράλληλος διασταυρούμενος σχεδιασμός). Σε αμφότερους τους άνδρες και τις γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron στα 50 mg και 100 mg, το άνω όριο του μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης 95% δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα κατά το οποίο συμπίπτει η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI. Σε γυναίκες που χορηγήθηκε mirabegron σε δόση 50 mg, η μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στο διάστημα QTcI στις 5 ώρες μετά τη δόση ήταν 3,67 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 5,72 msec). Στους άνδρες, η διαφορά ήταν 2,89 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 4,90 msec). Σε μία δόση mirabegron των 200 mg, το διάστημα QTcI δεν υπερέβη τα 10 msec σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο στους άνδρες, ενώ στις γυναίκες το άνω όριο του 95% μονόπλευρου διαστήματος εμπιστοσύνης δεν υπερέβη τα 10 msec μεταξύ 0,5-6 ωρών, με μέγιστη διαφορά από το εικονικό φάρμακο στις 5 ώρες, όπου η μέση επίδραση ήταν 10,42 msec (άνω όριο του 95% μονόπλευρου ΔΕ: 13,44 msec). Τα αποτελέσματα για τα QTcF και QTcIf ήταν σύμφωνα με το QTcI. Σε αυτή τη μελέτη TQT, το mirabegron αύξησε τον καρδιακό ρυθμό στο ΗΚΓ με δοσοεξαρτώμενο τρόπο σε ολόκληρο το δοσολογικό εύρος από 50 mg έως 200 mg υπό εξέταση. Η μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό κυμαινόταν από 6,7 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 50 mg μέχρι 17,3 κτύπους ανά λεπτό με mirabegron 200 mg σε υγιή άτομα.
Επιδράσεις στους καρδιακούς παλμούς και στην αρτηριακή πίεση σε ενήλικες ασθενείς με OAB Σε ασθενείς με OAB (μέση ηλικία 59 ετών) στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες που λάμβαναν Μιραβεγρόνη 50 mg άπαξ ημερησίως, παρατηρήθηκε μία αύξηση στη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο περίπου 1 κτύπου ανά λεπτό για τη συχνότητα των παλμών και περίπου 1 mm Hg ή λιγότερο για τη συστολική αρτηριακή πίεση / διαστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ/ΔΑΠ). Οι αλλαγές στη συχνότητα καρδιακών παλμών και στην αρτηριακή πίεση είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή της θεραπείας.
Επιδράσεις στην αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με NDO Το mirabegron μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση σε παιδιατρικούς ασθενείς. Η αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε παιδιά (ηλικίας 3 έως κάτω των 12 ετών) από ό,τι σε εφήβους (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών). Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης συνιστάται να γίνεται στην αρχή και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με mirabegron.
Επίδραση στην ενδοφθάλμια πίεση (Intraocular Pressure IOP) To mirabegron 100 mg άπαξ ημερησίως δεν αύξησε την ενδοφθάλμια πίεση σε υγιή ενήλικα άτομα μετά από 56 ημέρες θεραπείας. Σε μία μελέτη φάσης 1 για την αξιολόγηση της επίδρασης του Μιραβεγρόνη στην IOP με τονομετρία επιπέδωσης Goldmann σε 310 υγιή άτομα, μία δόση 100 mg mirabegron δεν ήταν κατώτερη από το εικονικό φάρμακο για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της διαφοράς της θεραπείας στη μέση μεταβολή από την έναρξη έως την ημέρα 56 σε άτομα μέσης IOP το άνω όριο του 95% δίπλευρου ΔΕ της διαφοράς θεραπείας μεταξύ του mirabegron 100 mg και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,3 mm Hg.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη σε ενήλικες ασθενείς Η αποτελεσματικότητα του mirabegron αξιολογήθηκε σε τρεις, φάσης 3, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 12-εβδομάδων μελέτες για τη θεραπεία της υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης με συμπτώματα επιτακτικότητας και συχνουρίας με ή χωρίς ακράτεια. Συμπεριελήφθησαν γυναίκες (72%) και άνδρες (28%) ασθενείς με μέση ηλικία τα 59 έτη (εύρος 18-95 ετών). Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από περίπου 48% ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ πριν αντιμουσκαρινική θεραπεία, καθώς και περίπου 52% ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αντιμουσκαρινικά φαρμακευτικά προϊόντα. Σε μία μελέτη, 495 ασθενείς έλαβαν δραστική ουσία ως παράγοντα ελέγχου (τολτεροδίνη σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης). Τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της αποτελεσματικότητας, βασιζόμενα σε ένα 3ήμερο ημερολόγιο ούρησης, ήταν (1) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό των επεισοδίων ακράτειας ανά 24 ώρες και (2) μεταβολή από την έναρξη έως το τέλος της θεραπείας στο μέσο αριθμό ουρήσεων ανά 24 ώρες. Το mirabegron έδειξε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για αμφότερα τα πρόσθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία, καθώς επίσης και για τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (βλ. Πίνακες 3 και 4). Το Μιραβεγρόνη 50 mg άπαξ ημερησίως ήταν αποτελεσματικό κατά τη μέτρηση στο πρώτο χρονικό σημείο της εβδομάδας 4, και η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων αγωγής. Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, μακροχρόνια μελέτη έδειξε ότι η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια 1 έτους θεραπείας.
Υποκειμενική βελτίωση των παραμέτρων υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής Στις τρεις, διάρκειας 12-εβδομάδων, φάσης 3, διπλά τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, η θεραπεία των συμπτωμάτων της OAB με mirabegron άπαξ ημερησίως είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στις ακόλουθες παραμέτρους υγείας που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής: ικανοποίηση από τη θεραπεία και την ενόχληση των συμπτωμάτων.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ή χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB. Επιπλέον, το mirabegron έδειξε αποτελεσματικότητα σε ασθενείς, οι οποίοι διέκοψαν προηγουμένως την αντιμουσκαρινική θεραπεία για OAB, εξαιτίας ανεπαρκούς δράσης (βλ. Πίνακα 5).
Νευρογενής υπερδραστηριότητα του εξωστήρα σε παιδιατρικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα των δισκίων και του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron αξιολογήθηκε σε μια 52 εβδομάδων πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη από την έναρξη μελέτη τιτλοδότησης δόσης διάρκειας 52 εβδομάδων για τη θεραπεία της NDO σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν διάγνωση NDO παρουσία ακούσιων συσπάσεων του εξωστήρα με αύξηση της πίεσης του εξωστήρα μεγαλύτερη από 15 cm H2O και πραγματοποίησαν καθαρό διαλείποντα καθετηριασμό (clean intermittent catheterization, CIC). Οι ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και οι ασθενείς με σωματικό βάρος < 35 kg (ή ≥ 35 kg, οι οποίοι όμως δεν μπορούσαν να ανεχθούν τη λήψη δισκίων) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από του στόματος άπαξ ημερησίως με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε σε ένα δισκίο των 50 mg ή μεταξύ 6-11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το σωματικό βάρος). Η περίοδος τιτλοποίησης της δόσης ήταν το μέγιστο 8 εβδομάδες ακολουθούμενη από μια περίοδο διατήρησης δόσης τουλάχιστον 52 εβδομάδων. Συνολικά 86 ασθενείς ηλικίας 3 έως κάτω των 18 ετών έλαβαν mirabegron, εκ των οποίων, 71 ασθενείς ολοκλήρωσαν τη θεραπεία έως την εβδομάδα 24 και 70 ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας. Συνολικά 68 ασθενείς είχαν έγκυρες ουροδυναμικές μετρήσεις για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 39 (45,3%) άνδρες και 47 (54,7%) γυναίκες. Η βελτιστοποιημένη δόση συντήρησης σε αυτόν τον πληθυσμό της μελέτης περιελάμβανε το 94% των ασθενών στη μέγιστη δόση και το 6% των ασθενών στη δόση έναρξης. Οι πιο συχνές (σε ποσοστό μεγαλύτερο του 10% του συνόλου των ασθενών) προϋπάρχουσες παθήσεις που σχετίζονται με NDO σε παιδιά και εφήβους που πήραν μέρος στη μελέτη ήταν η συγγενής ανωμαλία του κεντρικού νευρικού συστήματος (54,5% και 48,4%, αντίστοιχα), η μηνιγγομυελοκήλη (27,3% και 19,4%, αντίστοιχα) και η δισχιδής ράχη (10,9% και 12,9%, αντίστοιχα). Στους εφήβους, το 12,9% είχε υποστεί κάποια βλάβη στη σπονδυλική στήλη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη μέγιστη κυστεομανομετρική χωρητικότητα (maximum cystometric capacity, MCC) μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron. Βελτιώσεις στο MCC παρατηρήθηκαν σε όλες τις ομάδες ασθενών (βλ. Πίνακα 6). Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στη συμμόρφωση της ουροδόχου κύστης, ο αριθμός συσπάσεων του υπερλειτουργικού εξωστήρα, η πίεση του εξωστήρα κατά το τέλος της πλήρωσης της ουροδόχου κύστης, ο όγκος της ουροδόχου κύστης πριν από την πρώτη σύσπαση του εξωστήρα, ο μέγιστος όγκος ούρων καθετήρα ανά ημέρα και ο αριθμός επεισοδίων διαφυγής ούρων ανά ημέρα μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας με mirabegron (βλ. Πίνακα 7).
Παιδιατρικός πληθυσμός (Υπερδραστήρια κύστη) Η αποτελεσματικότητα των δισκίων mirabegron και του πόσιμου εναιωρήματος αξιολογήθηκε σε μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων διαδοχικής τιτλοποίησης δόσης διάρκειας 12 εβδομάδων για τη θεραπεία της ΟΑΒ σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 5 έως κάτω των 18 ετών). Ασθενείς βάρους ≥ 35 kg έλαβαν δισκία και ασθενείς βάρους < 35 kg (ή ≥ 35 kg που δεν μπορούσαν να καταπιούν δισκία) έλαβαν πόσιμο εναιώρημα. Για όλους τους ασθενείς, το mirabegron χορηγήθηκε από το στόμα μία φορά την ημέρα με τροφή. Η δόση έναρξης ήταν ένα δισκίο των 25 mg ή μεταξύ 3-6 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Αυτή η δόση τιτλοποιήθηκε έως σε δισκίο 50 mg ή μεταξύ 6-11 ml πόσιμου εναιωρήματος (ανάλογα με το βάρος του ασθενούς). Η τιτλοποίηση στην υψηλότερη δόση πραγματοποιήθηκε μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, εκτός εάν ο ερευνητής αποφάσισε διαφορετικά. Συνολικά 23 παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών) και 3 έφηβοι (ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών) έλαβαν το φάρμακο της μελέτης: 13 άτομα έλαβαν εικονικό φάρμακο και 13 άτομα έλαβαν mirabegron. Δέκα από τα 12 άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 9 από τα 11 άτομα στην ομάδα του mirabegron ολοκλήρωσαν τη μελέτη με 12 εβδομάδες θεραπείας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την αρχική τιμή του μέσου αριθμού ουρήσεων ανά 24 ώρες μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας και αξιολογήθηκε μόνο σε παιδιά (ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών). Λόγω του μικρού αριθμού των ατόμων, δεν ήταν δυνατή η σωστή αξιολόγηση των καταληκτικών σημείων αποτελεσματικότητας και τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν ήταν ασαφή. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει παραιτηθεί από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Μιραβεγρόνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη «Θεραπεία της ιδιοπαθούς υπερλειτουργικής ουροδόχου κύστης» (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Ενήλικες Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg. Οι μέσες Cmax και AUC αυξήθηκαν περισσότερο από ότι η δόση αναλογικά στο εύρος δόσεων. Στο συνολικό ενήλικο πληθυσμό των ανδρών και γυναικών, μία 2-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 100 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 2,9- και 2,6-φορές αντίστοιχα, ενώ μια 4-πλάσια αύξηση της δόσης από τα 50 στα 200 mg mirabegron, προκάλεσε αύξηση των Cmax και AUCtau κατά περίπου 8,4- και 6,5-φορές. Οι συγκεντρώσεις σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών με δόση mirabegron άπαξ ημερησίως. Μετά από χορήγηση άπαξ ημερησίως, η έκθεση του mirabegron στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου διπλάσια από αυτήν που παρατηρήθηκε μετά από μία άπαξ δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η διάμεση τιμή Tmax του mirabegron ήταν 4-5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης δισκίων ή πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε ασθενείς υπό κατάσταση σίτισης. Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού προέβλεψε ότι η διάμεση τιμή Tmax των δισκίων ή του πόσιμου εναιωρήματος mirabegron σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 3-4 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα του σκευάσματος πόσιμου εναιωρήματος είναι χαμηλότερη από αυτή του δισκίου. Η αναλογία της μέσης έκθεσης του πληθυσμού (AUCtau) του πόσιμου εναιωρήματος προς το δισκίο είναι περίπου 45%.
Επίδραση της τροφής στην απορρόφηση Ενήλικες Η συγχορήγηση ενός δισκίου 50 mg με γεύμα υψηλό σε λιπαρά μείωσε τη Cmax και την AUC του mirabegron κατά 45% και 17%, αντίστοιχα. Ένα γεύμα χαμηλό σε λιπαρά μείωσε τις Cmax και AUC του mirabegron κατά 75% και 51%, αντίστοιχα. Στις μελέτες φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με ή χωρίς τροφή και επέδειξε τόσο ασφάλεια όσο και αποτελεσματικότητα. Ως εκ τούτου, το mirabegron μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή στη συνιστώμενη δόση.
Παιδιατρικός πληθυσμός Το φαρμακοκινητικό μοντέλο πληθυσμού προέβλεψε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν mirabegron σε κατάσταση σίτισης θα είχαν 44,7% AUCtau σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε σχέση με ίση δόση που χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας. Αυτή η τιμή είναι σύμφωνη με τα αποτελέσματα AUCinf που παρατηρήθηκαν στις μελέτες επίδρασης τροφής μετά από χορήγηση μίας δόσης mirabegron. Στην παιδιατρική μελέτη φάσης 3, το mirabegron χορηγήθηκε με τροφή και απεδείχθει τόσο η ασφάλεια όσο και η αποτελεσματικότητα. Οι συστάσεις δοσολογίας βασίζονται στις αναμενόμενες εκθέσεις στην κατάσταση σίτισης. Επομένως, σε παιδιατρικούς ασθενείς, το mirabegron θα πρέπει να λαμβάνεται με τροφή στη συνιστώμενη δόση.
Κατανομή
Ενήλικες Το mirabegron κατανέμεται εκτεταμένα. Ο όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (VSS) είναι περίπου 1.670 λίτρα. Το mirabegron δεσμεύεται (περίπου 71%) στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος και επιδεικνύει μέτρια συγγένεια για τη λευκωματίνη και την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Το mirabegron κατανέμεται στα ερυθροκύτταρα. Οι in vitro συγκεντρώσεις του 14C-mirabegron στα ερυθροκύτταρα ήταν περίπου 2-φορές υψηλότερες από ό,τι στο πλάσμα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο όγκος κατανομής του mirabegron ήταν σχετικά μεγάλος και αυξήθηκε με την αύξηση του σωματικού βάρους σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η ηλικία, το φύλο και ο πληθυσμός των ασθενών δεν είχαν καμία επίδραση στον όγκο κατανομής αφού ελήφθησαν υπόψη οι πιθανές διαφορές στο σωματικό βάρος.
Βιομετασχηματισμός
Το mirabegron μεταβολίζεται μέσω πολλαπλών μεταβολικών οδών που περιλαμβάνουν απαλκυλίωση, οξείδωση, (άμεση) γλυκουρονιδίωση και υδρόλυση του αμιδίου. Το mirabegron είναι το κύριο συστατικό στην κυκλοφορία μετά από άπαξ δόση 14C-mirabegron. Δύο σημαντικοί μεταβολίτες παρατηρήθηκαν στο ανθρώπινο πλάσμα ενηλίκων. Και οι δύο είναι γλυκουρονίδια φάσης 2, που αντιπροσωπεύουν το 16% και 11% της συνολικής έκθεσης. Αυτοί οι μεταβολίτες δεν είναι φαρμακολογικά ενεργοί. Με βάση in vitro μελέτες, το mirabegron είναι απίθανο να αναστείλει το μεταβολισμό των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από τα ακόλουθα ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 και CYP2E1, διότι το mirabegron δεν ανέστειλε τη δραστικότητα αυτών των ενζύμων σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Το mirabegron δεν προκάλεσε επαγωγή των CYP1A2 ή CYP3A. Το mirabegron δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταφοράς φαρμάκων που γίνεται με τη μεσολάβηση των OCT. Μολονότι οι in vitro μελέτες υποδηλώνουν κάποια συμμετοχή του CYP2D6 και του CYP3A4 στον οξειδωτικό μεταβολισμό του mirabegron, τα αποτελέσματα in vivo δείχνουν ότι τα ισοένζυμα αυτά διαδραματίζουν έναν περιορισμένο ρόλο στη συνολική αποβολή. Οι in vitro και οι ex vivo μελέτες έχουν δείξει τη συμμετοχή της βουτυρυλχολινεστεράσης, της UGT και ενδεχομένως της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ADH) στο μεταβολισμό του mirabegron, επιπρόσθετα με το CYP3A4 και το CYP2D6.
Πολυμορφισμός του CYP2D6 Σε υγιή, ενήλικα άτομα, που έχουν γονοτυπικά φτωχό μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP2D6 (που χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο για την αναστολή του CYP2D6), οι μέσες Cmax και AUCinf μίας άπαξ δόσης mirabegron 160 mg άμεσης αποδέσμευσης (IR) ήταν 14% και 19% υψηλότερες σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν εκτεταμένο μεταβολισμό, καταδεικνύοντας ότι ο γενετικός πολυμορφισμός του CYP2D6 έχει ελάχιστη επίπτωση στη μέση έκθεση του πλάσματος σε mirabegron. Αλληλεπίδραση του mirabegron με γνωστό αναστολέα του CYP2D6 δεν αναμένεται και δεν έχει μελετηθεί. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του mirabegron, όταν χορηγείται μαζί με αναστολείς του CYP2D6 ή σε ενήλικες ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό του CYP2D.
Αποβολή
Ενήλικες Η συνολική κάθαρση σώματος (CLtot) από το πλάσμα είναι περίπου 57 l/h. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t 1/2) είναι περίπου 50 ώρες. Η νεφρική κάθαρση (CLR) είναι περίπου 13 l/h, η οποία αντιστοιχεί σε σχεδόν 25% της CLtot. Η νεφρική αποβολή του mirabegron γίνεται κατά κύριο λόγο μέσω ενεργής σωληναριακής έκκρισης μαζί με σπειραματική διήθηση. Η απέκκριση του αναλλοίωτου mirabegron στα ούρα είναι δοσοεξαρτώμενη και κυμαίνεται από περίπου 6,0% μετά από μία ημερήσια δόση των 25 mg έως 12,2% μετά από μία ημερήσια δόση των 100 mg. Μετά από τη χορήγηση 160 mg 14C-mirabegron σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιοσήμανσης ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε το 45% της ραδιενέργειας στα ούρα, υποδηλώνοντας την παρουσία μεταβολιτών. Το αναλλοίωτο mirabegron αντιπροσώπευε την πλειονότητα της ραδιενέργειας στα κόπρανα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η κάθαρση του mirabegron είχε προβλεφθεί ότι θα αυξάνεται σε ασθενείς με αυξανόμενο σωματικό βάρος σύμφωνα με τις αρχές αλλομετρίας που βασίζονται στη φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η παράμετρος φαινομενικής κάθαρσης επηρεάστηκε σημαντικά από τη δόση, τη σύνθεση και τις επιδράσεις της τροφής στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα. Οι τιμές της φαινομενικής κάθαρσης ήταν εξαιρετικά μεταβλητές αλλά γενικά παρόμοιες μεταξύ παιδιών και εφήβων, παρά τις διαφορές σωματικού βάρους, λόγω αυτών των επιδράσεων στη βιοδιαθεσιμότητα.
Ηλικία Ενήλικες Οι Cmax και AUC του mirabegron και των μεταβολιτών του έπειτα από πολλαπλές δόσεις από στόματος σε ηλικιωμένους εθελοντές (≥ 65 ετών) ήταν παρόμοιες με εκείνες σε νεότερους εθελοντές (18-45 ετών).
Παιδιατρικός πληθυσμός Σε ασθενείς ηλικίας από 3 ετών έως κάτω των 18 ετών, η ηλικία δεν είχε προβλεφθεί ότι θα έχει κάποια επίδραση στις βασικές φαρμακοκινητικές παραμέτρους του mirabegron εφόσον λαμβάνονταν υπόψη οι διαφορές στο σωματικό βάρος. Μοντέλα που περιελάμβαναν την ηλικία δεν οδήγησαν σε σημαντικές βελτιώσεις στο φαρμακοκινητικό μοντέλο του παιδιατρικού πληθυσμού, υποδεικνύοντας ότι η συμπερίληψη του σωματικού βάρους ήταν επαρκής για την αντιμετώπιση των διαφορών στη φαρμακοκινητική του mirabegron λόγω ηλικίας.
Φύλο Ενήλικες Οι Cmax και AUC είναι περίπου 40% έως 50% υψηλότερες στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Οι διαφορές των φύλων στις Cmax και AUC αποδίδονται σε διαφορές στο σωματικό βάρος και τη βιοδιαθεσιμότητα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Το φύλο δεν έχει σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του mirabegron στον παιδιατρικό πληθυσμό ηλικίας από 3 έως κάτω των 18 ετών.
Φυλή Η φαρμακοκινητική του mirabegron στους ενήλικες δεν επηρεάζεται από τη φυλή.
Νεφρική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Μιραβεγρόνη σε ενήλικες εθελοντές με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 60 έως 89 ml/min/1,73 m2,), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 6% και 31% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 30 έως 59 ml/min/1,73 m2), οι Cmax και AUC αυξήθηκαν κατά 23% και 66%, αντίστοιχα. Σε ενήλικες εθελοντές με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR- MDRD 15 έως 29 ml/min/1,73 m2), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 92% και 118% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ή σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία Μετά από τη χορήγηση άπαξ δόσης 100 mg Μιραβεγρόνη σε ενήλικες εθελοντές με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Α), οι μέσες Cmax και AUC του mirabegron αυξήθηκαν κατά 9% και 19% σε σχέση με τους ενήλικες εθελοντές με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε ενήλικες εθελοντές με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β), οι μέσες τιμές των Cmax και AUC ήταν 175% και 65% υψηλότερες. Το mirabegron δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Γ).
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Φάρμακα του ουροποιητικού συστήματος, φάρμακα για τη συχνουρία και την ακράτεια, κωδικός ATC: G04BD12. ### Μηχανισμός δράσης Το mirabegron είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των β3-αδρενεργικών υποδοχέων. Το…
Απορρόφηση Ενήλικες Μετά την από του στόματος χορήγηση mirabegron σε υγιείς εθελοντές, το mirabegron απορροφάται για να φτάσει στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) μεταξύ 3 και 4 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα αυξήθηκε από 29% στη δόση των…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αρτηριακή πίεση | monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία | στην αρχή και περιοδικά | Κατά τη θεραπεία με mirabegron |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το μιραμπεγκρόν ασκεί τις φαρμακολογικές του επιδράσεις προκαλώντας χαλάρωση του λείου μυός της ουροδόχου κύστης, επεκτείνοντας έτσι την ικανότητά της και ανακουφίζοντας την επιτακτικότητα.
Το μιραμπεγκρόν δεν φαίνεται να επηρεάζει δυσμενώς τη μέση μέγιστη ροή ή τη μέση πίεση του εξωθητήρα κατά τη μέγιστη ροή σε ασθενείς με συμπτώματα κατώτερου ουροποιητικού και απόφραξη του κατώτερου ουροποιητικού (BOO), αλλά πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με BOO λόγω αναφορών σημαντικής κατακράτησης ούρων.
Επιπλέον, το μιραμπεγκρόν αυξάνει τόσο την αρτηριακή πίεση όσο και τον καρδιακό ρυθμό κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση και, επομένως, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρά μη ελεγχόμενη υπέρταση ή άλλους για τους οποίους αυτές οι αυξήσεις μπορεί να αποβούν επικίνδυνες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το μιραμπεγκρόν είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αγωνιστής των βήτα-3 αδρενεργικών υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των βήτα-3 υποδοχέων χαλαρώνει τον λείο μυ του εξωθητήρα κατά τη φάση αποθήκευσης του κύκλου γεμίσματος-εκκένωσης της ουροδόχου κύστης, αυξάνοντας έτσι την ικανότητα αποθήκευσης της κύστης, ανακουφίζοντας έτσι τα αισθήματα επιτακτικότητας και συχνουρίας.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του από του στόματος χορηγούμενου μιραμπεγκρόν κυμαίνεται από 29% στη δόση των 25 mg έως 35% στη δόση των 50 mg.
Ο χρόνος μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) για τους φαρμακοτεχνικούς τύπους παρατεταμένης αποδέσμευσης δισκίων και εναιωρήματος είναι περίπου 3,5 ώρες, ενώ ο Tmax για τον φαρμακοτεχνικό τύπο κόκκων είναι 4-5 ώρες.
Τόσο η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) όσο και η περιοχή υπό την καμπύλη (AUC) αυξάνονται περισσότερο από αναλογικά με τη δόση - αύξηση της δόσης από 50mg σε 100mg οδηγεί σε 2,9- και 2,6-πλάσια αύξηση της Cmax και AUC, αντίστοιχα, ενώ αύξηση από 50mg σε 200mg οδηγεί σε 8,4- και 6,5-πλάσια αύξηση της Cmax και AUC, αντίστοιχα.
Οι σταθερές συγκεντρώσεις του μιραμπεγκρόν επιτυγχάνονται μετά από περίπου 7 ημέρες χορήγησης άπαξ ημερησίως.
Από δόση 160 mg σημασμένης με ραδιενέργεια χορηγηθείσα σε υγιείς εθελοντές, περίπου το 55% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 34% στα κόπρανα.
Περίπου το 25% του αμετάβλητου μιραμπεγκρόν ανακτήθηκε στα ούρα, ενώ το 0% ανακτήθηκε στα κόπρανα.
Η νεφρική απέκκριση επιτυγχάνεται κυρίως μέσω ενεργής σωληνικής έκκρισης με κάποια συμβολή από τη σπειραματική διήθηση.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το μιραμπεγκρόν έχει φαινομενικό όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας (Vd) 1670 L, υποδεικνύοντας εκτεταμένη κατανομή.
Η συνολική κάθαρση από το πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 57 L/h, με τη νεφρική κάθαρση να αντιστοιχεί περίπου στο 25% στα περίπου 13 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Το μιραμπεγκρόν συνδέεται περίπου στο 71% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με αλβουμίνη και αλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το μιραμπεγκρόν μεταβολίζεται εκτενώς μέσω διαφόρων μηχανισμών, αν και η αμετάβλητη μητρική ουσία παραμένει το κύριο κυκλοφορούν συστατικό μετά από χορήγηση από του στόματος. Οι πιθανές μεταβολικές οδοί και οι επακόλουθοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν υδρόλυση αμιδίου (M5, M16, M17), γλυκουρονιδίωση (mirabegron O-glucuronide, N-glucuronide, N-carbamoylglucuronide, M12) και οξείδωση δευτεροταγούς αμίνης ή απαλκυλίωση (M8, M9, M15), μεταξύ άλλων.
Τα ένζυμα που ευθύνονται για τον οξειδωτικό μεταβολισμό του μιραμπεγκρόν θεωρούνται ότι είναι τα CYP3A4 και CYP2D6, ενώ οι UDP-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσες που ευθύνονται για τις αντιδράσεις σύζευξης έχουν ταυτοποιηθεί ως UGT2B7, UGT1A3 και UGT1A8.
Άλλα ένζυμα που μπορεί να εμπλέκονται στο μεταβολισμό του μιραμπεγκρόν περιλαμβάνουν την βουτυλοχολλινεστεράση και πιθανώς την αλκοολική δεϋδρογενάση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής σε ενήλικες που λαμβάνουν θεραπεία για υπερδραστήρια κύστη είναι περίπου 50 ώρες.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν τον φαρμακοτεχνικό τύπο κόκκων για τη θεραπεία της νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωθητήρα, ο μέσος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 26-31 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
- Φαρμακολογική Ταξινόμηση: Ουσίες που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΒΗΤΑ-3 ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ.
- Θεραπευτική Χρήση: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ουρολογικών καταστάσεων και ασθενειών όπως η ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ και οι ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
MVR3JL3B2V
MIRABEGRON
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Βήτα-3 Αδρενεργικός Αγωνιστής
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA]:
- Αδρενεργικοί Βήτα-3 Αγωνιστές
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A
- Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης
Το μιραμπεγκρόν είναι ένας Βήτα-3 Αδρενεργικός Αγωνιστής. Ο μηχανισμός δράσης του μιραμπεγκρόν είναι ως Αδρενεργικός Βήτα-3 Αγωνιστής, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6, και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας P-γλυκοπρωτεΐνης.
MIRABEGRON
- Αναστολείς P-γλυκοπρωτεΐνης [MoA]
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 3A [MoA]
- Βήτα-3 Αδρενεργικός Αγωνιστής [EPC]
- Αδρενεργικοί Βήτα-3 Αγωνιστές [MoA]
- Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
- Φαρμακολογική Ταξινόμηση: Ουσίες που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΒΗΤΑ-3 ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ.
- Θεραπευτική Χρήση: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ουρολογικών καταστάσεων και ασθενειών όπως η ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ και οι ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ.