TENOFOVIR DISOPROXIL
Τενοφοβίρη δισοπροξίλη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05ΑF07 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το tenofovir disoproxil fumarate είναι το φουμαρικό άλας του …
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Μία φορά την ημέρα, μαζί με την τροφή
-
παιδιατρικοί ασθενείς (HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα B), ηλικίας 6 έως < 12 ετών, που ζυγίζουν 17 kg έως < 22 kg και είναι ικανοί να καταπιούν επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκίαΔόσηένα δισκίο 123 mg
-
παιδιατρικοί ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΗ χρήση δεν συνιστάται.
-
ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
-
παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών (HIV-1 ή χρόνια ηπατίτιδα B)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Δοκιμασία αντισωμάτων HIVΠρέπει να παρέχεται πριν την έναρξη της θεραπείας με tenofovir disoproxil.
-
Κίνδυνος μετάδοσης HBVΟι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι το tenofovir disoproxil δεν αποτρέπει τον κίνδυνο μετάδοσης του HBV. Πρέπει να λαμβάνονται κατάλληλες προφυλάξεις.
-
Συγχορήγηση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir disoproxil ή tenofovir alafenamideΔεν πρέπει να συγχορηγείται.
-
Συγχορήγηση με adefovir dipivoxilΔεν πρέπει να συγχορηγείται.
-
Συγχορήγηση με διδανοσίνηΔεν συνιστάται (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Θεραπεία τριπλού συνδυασμού με νουκλεοσίδια/νουκλεοτίδια (π.χ. λαμιβουδίνη και abacavir, ή λαμιβουδίνη και διδανοσίνη)Έχουν αναφερθεί υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας και ανάπτυξης αντοχής σε πρώιμο στάδιο.
-
Νεφρική έκπτωση, νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένη κρεατινίνη, υποφωσφαταιμία και κεντρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi)Πληθυσμόςενήλικο πληθυσμόΈχουν αναφερθεί στην κλινική πράξη με τη χρήση του tenofovir disoproxil (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Νεφρική ασφάλειαΠληθυσμόςενήλικες ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/min)Έχει μελετηθεί μόνο σε πολύ μικρό βαθμό.
-
Οστικές διαταραχές (οστεομαλακία, οστικό άλγος, κατάγματα)Πληθυσμόςενήλικο πληθυσμόΕνδεχομένως να συνδέονται με επαγόμενη από το tenofovir disoproxil εγγύς νεφρική σωληναριοπάθεια (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Μειώσεις της οστικής πυκνότητας (ΟΠ)Πληθυσμόςασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV ή τον ιό HBVΠαρατηρήθηκαν με το tenofovir disoproxil σε κλινικές δοκιμές και βελτιώθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πιο έντονες μειώσεις σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης.
-
Οστεοπόρωση ή ιστορικό καταγμάτων των οστώνΠληθυσμόςενήλικο πληθυσμόΘα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικά θεραπευτικά σχήματα.
-
Υπόνοια ή ανίχνευση οστικών διαταραχώνΠληθυσμόςενήλικο πληθυσμόΠρέπει να λαμβάνεται η κατάλληλη επιστημονική συμβουλή.
-
Μακροχρόνιες επιδράσεις της οστικής και νεφρικής τοξικότητας, αναστρεψιμότητα νεφρικής τοξικότηταςΠληθυσμόςπαιδιατρικό πληθυσμόΥπάρχουν αβεβαιότητες. Συνιστάται διεπιστημονική προσέγγιση για αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου, παρακολούθηση, απόφαση για απόσυρση θεραπείας, και ανάγκη για συμπλήρωση.
-
Νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες συμβατές με κεντρική νεφρική σωληναριοπάθειαΠληθυσμόςπαιδιατρικοί ασθενείς HIV-1, ηλικίας 2 έως < 12 ετώνΈχουν αναφερθεί (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες και Φαρμακοδυναμικές).
-
Συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, cidofovir ή ιντερλευκίνη-2)Η χρήση του tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται.
-
Λήψη υψηλής δόσης ή πολλαπλών ΜΣΑΦΠληθυσμόςασθενείς με παράγοντες κινδύνου για νεφρική δυσλειτουργίαΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Εάν το tenofovir disoproxil συγχορηγείται με ένα ΜΣΑΦ, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται επαρκώς.
-
Συγχορήγηση tenofovir disoproxil με αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένο με ritonavir ή cobicistatΠληθυσμόςασθενείς με νεφρικούς παράγοντες κινδύνουΥψηλότερος κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας. Απαιτείται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Η συγχορήγηση θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που εκκρίνονται από την ίδια νεφρική οδό (hOAT 1 και 3 ή MRP 4) (π.χ. cidofovir)Εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο, δεν ενδείκνυται η συγχορήγηση. Αν είναι αναπόφευκτο, η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαία (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςπαιδιατρικοί ασθενείςΗ χρήση του tenofovir disoproxil δεν συνιστάται. Δεν πρέπει να χορηγηθεί. Πρέπει να διακοπεί σε παιδιατρικούς ασθενείς που αναπτύσσουν νεφρική δυσλειτουργία κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Δοσολογία).
-
Μείωση της ΟΠΤο Τενοφοβίρη δισοπροξίλη μπορεί να προκαλέσει μείωση της ΟΠ. Δεν υπάρχει βεβαιότητα ως προς τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις στην υγεία των οστών και τον κίνδυνο μελλοντικών καταγμάτων (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
-
Ανίχνευση ή υπόνοια οστικών διαταραχώνΠληθυσμόςπαιδιατρικοί ασθενείςΠρέπει να λαμβάνεται η κατάλληλη επιστημονική συμβουλή ενδοκρινολόγου ή/και νεφρολόγου.
-
Μεταβολισμός από ηπατικά ένζυμαΤο tenofovir και το tenofovir disoproxil δεν μεταβολίζονται από τα ηπατικά ένζυμα. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική φαρμακοκινητική μεταβολή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Εξάρσεις κατά τη θεραπεία (χρόνια ηπατίτιδα B)Σχετικά συχνές, με παροδικές αυξήσεις στην ALT ορού (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).
-
Εξάρσεις μετά τη διακοπή της θεραπείας για ηπατίτιδα BΟξεία έξαρση της ηπατίτιδας αναφέρθηκε, συνήθως αυτοπεριοριζόμενες, αλλά έχουν αναφερθεί σοβαρές εξάρσεις και θάνατοι.
-
Διακοπή της θεραπείαςΠληθυσμόςασθενείς με προχωρημένη ηπατική νόσο ή κίρρωσηΔεν συνιστάται, καθώς η έξαρση μπορεί να οδηγήσει σε έλλειψη ηπατικής αντιρρόπησης.
-
Ηπατικές εξάρσειςΠληθυσμόςασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσοΕίναι ιδιαιτέρως σοβαρές και ορισμένες φορές μοιραίες.
-
Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C ή DΔεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του tenofovir.
-
Κίνδυνος ανάπτυξης αντοχής του HIVΠληθυσμόςασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τους ιούς HIV/HBVΤο tenofovir disoproxil πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο ως μέρος μιας κατάλληλης συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής.
-
Ανωμαλίες στην ηπατική λειτουργία κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART)Πληθυσμόςασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας)Έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης. Πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της θεραπείας.
-
Συγχορήγηση tenofovir disoproxil με ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ή sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevirΑυξάνει τις συγκεντρώσεις του tenofovir στο πλάσμα, ειδικότερα με αγωγή για τον HIV που περιέχει tenofovir disoproxil και φαρμακοκινητικό ενισχυτή. Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανοί κίνδυνοι και οφέλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο νεφρικής δυσλειτουργίας.
-
Αύξηση του σωματικού βάρους, λιπιδίων και γλυκόζης στο αίμαΕνδέχεται να παρουσιαστεί κατά την αντιρετροϊική θεραπεία. Η παρακολούθηση πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
-
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero σε νουκλεοσιδικά ανάλογαΠληθυσμόςHIV αρνητικά βρέφηΤα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα.
-
Σύνδρομο επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος (φλεγμονώδης αντίδραση σε ευκαιριακά παθογόνα)Πληθυσμόςασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της CARTΘα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.
-
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα)Έχουν αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος.
-
ΟστεονέκρωσηΟι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
-
Μονοϋδρική λακτόζη (έκδοχο)ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά νοσήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
-
Νάτριο (έκδοχο)Το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν tenofovir disoproxil ή tenofovir alafenamideαντένδειξηΑλληλεπίδραση που δεν συνιστάταιΣύστασηΔεν πρέπει να συγχορηγείται.
-
αντένδειξηΑλληλεπίδραση που δεν συνιστάταιΣύστασηΔεν πρέπει να συγχορηγείται.
-
προσοχήΑυξημένη συστηματική έκθεση στη διδανοσίνη (40-60%), πιθανή αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών (παγκρεατίτιδα, γαλακτική οξέωση), μείωση CD4 κυττάρων, υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας με μειωμένη δόση διδανοσίνης.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τη νεφρική λειτουργία ή ανταγωνίζονται για ενεργό σωληναριακή απέκκριση (π.χ. cidofovir)προσοχήΜπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του tenofovir ή/και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στον ορό.ΣύστασηΗ χρήση του tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται με συγχορήγηση ή πρόσφατη χρήση νεφροτοξικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. αμινογλυκοσίδες, αμφοτερικίνη Β, φοσκαρνέτη, γκανσικλοβίρη, πενταμιδίνη, βανκομυκίνη, cidofovir ή ιντερλευκίνη-2). (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
-
παρακολούθησηΜπορεί να επηρεάσει τη νεφρική λειτουργία.ΣύστασηΣυνιστάται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
-
προσοχήΜείωση AUC atazanavir (25%), αύξηση AUC tenofovir (37%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση του tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων και των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Lopinavir, RitonavirπροσοχήΚαμία σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του lopinavir/ritonavir. Αύξηση AUC tenofovir (32%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση του tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων και των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Καμία σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του darunavir/ritonavir. Αύξηση AUC tenofovir (22%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση του tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβανομένων και των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ledipasvir/Sofosbuvir + Atazanavir/Ritonavir + Emtricitabine/Tenofovir disoproxilπροσοχήΑυξημένες συγκεντρώσεις ledipasvir (AUC: ↑ 96%, Cmax: ↑ 68%, Cmin: ↑ 118%) και tenofovir (Cmax: ↑ 47%, Cmin: ↑ 47%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση, εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές επιλογές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με ledipasvir/sofosbuvir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
Ledipasvir/Sofosbuvir + Darunavir/Ritonavir + Emtricitabine/Tenofovir disoproxilπροσοχήΜείωση AUC sofosbuvir (27%), Cmax sofosbuvir (37%). Αύξηση AUC tenofovir (50%), Cmax tenofovir (64%), Cmin tenofovir (59%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση, εφόσον δεν υπάρχουν διαθέσιμες άλλες εναλλακτικές επιλογές (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με ledipasvir/sofosbuvir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
προσοχήΜείωση AUC ledipasvir (34%), Cmax ledipasvir (34%), Cmin ledipasvir (34%). Αύξηση AUC tenofovir (98%), Cmax tenofovir (79%), Cmin tenofovir (163%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
προσοχήΑύξηση AUC tenofovir (40%), Cmin tenofovir (91%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
Ledipasvir/Sofosbuvir + Dolutegravir + Emtricitabine/Tenofovir disoproxilπροσοχήΑύξηση AUC tenofovir (65%), Cmax tenofovir (61%), Cmin tenofovir (115%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
προσοχήΑύξηση AUC velpatasvir (142%), Cmax velpatasvir (55%), Cmin velpatasvir (301%). Αύξηση Cmax tenofovir (55%), Cmin tenofovir (39%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με sofosbuvir/velpatasvir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
προσοχήΜείωση AUC sofosbuvir (28%), Cmax sofosbuvir (38%). Αύξηση AUC tenofovir (39%), Cmax tenofovir (55%), Cmin tenofovir (52%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με sofosbuvir/velpatasvir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
προσοχήΜείωση AUC sofosbuvir (29%), Cmax sofosbuvir (41%), Cmax velpatasvir (30%). Αύξηση Cmax tenofovir (42%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με sofosbuvir/velpatasvir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
προσοχήΑύξηση AUC tenofovir (40%), Cmax tenofovir (46%), Cmin tenofovir (70%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
προσοχήΑύξηση Cmax sofosbuvir (38%). Μείωση AUC velpatasvir (53%), Cmax velpatasvir (47%), Cmin velpatasvir (57%). Αύξηση AUC tenofovir (81%), Cmax tenofovir (77%), Cmin tenofovir (121%).ΣύστασηΗ συγχορήγηση sofosbuvir/velpatasvir με θεραπευτικά σχήματα που περιέχουν efavirenz δεν συνιστάται.
-
προσοχήΑύξηση AUC tenofovir (40%), Cmax tenofovir (44%), Cmin tenofovir (84%).ΣύστασηΔεν συνιστάται αναπροσαρμογή της δόσης. Η αυξημένη έκθεση στο tenofovir θα μπορούσε να ενισχύσει τις σχετιζόμενες με το tenofovir disoproxil ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών διαταραχών. Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
προσοχήΜείωση Cmax sofosbuvir (30%). Αύξηση AUC voxilaprevir (143%), Cmax voxilaprevir (72%), Cmin voxilaprevir (300%). Αύξηση AUC ritonavir (45%), Cmax ritonavir (60%). Αύξηση AUC tenofovir (39%), Cmax tenofovir (48%), Cmin tenofovir (47%).ΣύστασηΟ συνδυασμός θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και με συχνή νεφρική παρακολούθηση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν έχει αποδειχθεί η ασφάλεια του tenofovir disoproxil όταν χρησιμοποιείται μαζί με sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir και κάποιον φαρμακοκινητικό ενισχυτή (π.χ. ritonavir ή cobicistat).
-
παρακολούθησηΜείωση Cmax sofosbuvir (19%), Cmax GS-3310072 (23%). Αύξηση Cmax tenofovir (25%).ΣύστασηΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υποφωσφαταιμία
- υποκαλιαιμία (Όχι συχνές)
- γαλακτική οξέωση (Σπάνιες)
- Ζάλη
- Διάρροια
- Ναυτία
- Μετεωρισμός
- Παγκρεατίτιδα
- εμετός (Πολύ συχνές)
- αυξημένες αμινοτρανφεράσες (Συχνές)
- ηπατική στεάτωση (Σπάνιες)
- Ηπατίτιδα
- Εξάνθημα
- αγγειοίδημα (Σπάνιες)
- μειωμένη οστική πυκνότητα (Συχνές)
- ραβδομυόλυση (Όχι συχνές)
- οστεομαλακία (που εκδηλώνεται ως οστικό άλγος και συμβάλλει όχι συχνά σε κατάγματα) (Σπάνιες)
- μυοπάθεια (Σπάνιες)
- Μυϊκή αδυναμία
- αυξημένη κρεατινίνη (Όχι συχνές)
- κεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi) (Όχι συχνές)
- οξεία νεφρική ανεπάρκεια (Σπάνιες)
- νεφρική ανεπάρκεια (Σπάνιες)
- οξεία σωληναριακή νέκρωση (Σπάνιες)
- νεφρίτις (συμπεριλαμβανομένης οξείας διάμεσης νεφρίτιδας) (Σπάνιες)
- νεφρογενής άποιος διαβήτης (Σπάνιες)
- καταβολή (Πολύ συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΖάληΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚαταβολήΓενικές
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΥποφωσφαταιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
Συχνέςαυξημένες αμινοτρανφεράσεςΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Συχνέςμειωμένη οστική πυκνότηταΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςΑυξημένη κρεατινίνηΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΠαγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΡαβδομυόλυσηΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΥποκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςκεντρική νεφρική σωληναριοπάθεια (συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Fanconi)Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΓαλακτική οξέωσηΜεταβολισμός
-
ΣπάνιεςΗπατίτιδαΉπαρ
-
ΣπάνιεςΗπατική στεάτωσηΉπαρ
-
ΣπάνιεςΜυοπάθειαΜυοσκελετικό
-
ΣπάνιεςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΝεφρογενής άποιος διαβήτηςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΟξεία νεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΟξεία σωληναριακή νέκρωσηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Σπάνιεςνεφρίτις (συμπεριλαμβανομένης οξείας διάμεσης νεφρίτιδας)Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Σπάνιεςοστεομαλακία (που εκδηλώνεται ως οστικό άλγος και συμβάλλει όχι συχνά σε κατάγματα)Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ χρήση του tenofovir disoproxil θα μπορούσε να αποφασιστεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν αυτή κρίνεται απαραίτητη.Δεν υπάρχουν ενδείξεις συγγενών διαμαρτιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό σε μελέτες με μεγάλο αριθμό εγκύων γυναικών (>1000 περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης). Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα. Η έκθεση κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης έχει καταδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο μετάδοσης του HBV από τη μητέρα στο βρέφος.
-
ΓαλουχίαΟι μητέρες με HBV λοίμωξη που χρησιμοποιούν tenofovir disoproxil μπορούν να θηλάσουν.Το tenofovir απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε πολύ χαμηλά επίπεδα, με αμελητέα έκθεση των βρεφών. Δεν έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες στα θηλάζοντα βρέφη. Ως γενικός κανόνας, εάν το νεογνό λάβει επαρκή προληπτική αγωγή για ηπατίτιδα Β κατά τον τοκετό, μια μητέρα με ηπατίτιδα Β μπορεί να θηλάσει το βρέφος της. Συνιστάται οι μητέρες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
-
ΓονιμότηταΔεν έχουν καταδειχθεί επικίνδυνες επιπτώσεις στη γονιμότητα.Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν επικίνδυνες επιπτώσεις του tenofovir disoproxil στη γονιμότητα.
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, κωδικός ATC: J05ΑF07
Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Το tenofovir disoproxil fumarate είναι το φουμαρικό άλας του προφαρμάκου tenofovir disoproxil. Το tenofovir disoproxil απορροφάται και μετατρέπεται στην ενεργή ουσία tenofovir, η οποία είναι ένα ανάλογο μονοφωσφορικού νουκλεοσιδίου (νουκλεοτίδιο). Στη συνέχεια, το tenofovir μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη tenofovir diphosphate, ένα υποχρεωτικό τερματιστή αλυσίδας, από κυτταρικά ένζυμα συνεχούς έκφρασης. Το tenofovir diphosphate εμφανίζει ενδοκυτταρικό χρόνο ημιζωής 10 ωρών σε ενεργοποιημένα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) και 50 ωρών σε εν ηρεμία μονοπύρηνα κύτταρα. To tenofovir diphosphate αναστέλλει την ανάστροφη μεταγραφάση HIV-1 και την πολυμεράση HBV με άμεσο ανταγωνισμό δέσμευσης στο φυσικό δεσοξυριβονουκλεοτίδιο-υπόστρωμα, καθώς και με τερματισμό της αλυσίδας του DNA μετά την ενσωμάτωση στο DNA. Το tenofovir diphosphate είναι ασθενής αναστολέας των κυτταρικών πολυμερασών α, β και γ. Σε συγκεντρώσεις μέχρι 300 μmol/l, επίσης δεν έχει διαπιστωθεί επίδραση του tenofovir στη σύνθεση του μιτοχονδριακού DNA ή στην παραγωγή γαλακτικού οξέος, σε δοκιμασίες in vitro.
Δεδομένα σχετικά με τον HIV
- HIV αντι-ιική δράση in vitro: Η συγκέντρωση του tenofovir που απαιτείται για 50% αναστολή (EC50) του αρχέγονου εργαστηριακού στελέχους HIV-1IIIB είναι 1-6 μmol/l σε λεμφοειδείς κυτταρικές γραμμές και 1,1 μmol/l ενάντια σε πρωτογενείς απομονωμένους ιούς HIV-1 του υποτύπου Β σε PBMCs. Επίσης, το tenofovir είναι ενεργό ενάντια στους υποτύπους Α, C, D, E, F, G και Ο και ενάντια στον HIVBaL σε πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα. Το tenofovir εμφανίζεται δραστικό in vitro ενάντια στον HIV-2, με EC50 ίση με 4,9 μmol/l σε κύτταρα ΜΤ-4.
- Αντοχή: Έχουν επιλεγεί in vitro και σε ορισμένους ασθενείς στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στο tenofovir και μια K65R μετάλλαξη στην ανάστροφη μεταγραφάση (βλ. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια). Το tenofovir disoproxil πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς υπό προηγούμενη αντιρετροϊκή αγωγή με στελέχη που περιλαμβάνουν την K65R μετάλλαξη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Επιπλέον, μια K70E υποκατάσταση στην ανάστροφη μεταγραφάση του HIV-1 έχει επιλεγεί από το tenofovir και προκαλεί μειωμένη ευαισθησία χαμηλού επιπέδου στο tenofovir.
- Ασθενείς με HIV που εκφράζει 3 ή περισσότερες μεταλλάξεις που συσχετίζονται με ανάλογα θυμιδίνης (TAMs) και περιλαμβάνουν, είτε την M41L είτε την L210W μετάλλαξη της ανάστροφης μεταγραφάσης, επέδειξαν μειωμένη ανταπόκριση στην αγωγή με tenofovir disoproxil 245 mg.
- Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Η αποτελεσματικότητα του tenofovir disoproxil σε ενήλικες ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αγωγή και πρωτοθεραπευόμενους με HIV-1 λοίμωξη έχει αποδειχθεί σε μελέτες διάρκειας 48 εβδομάδων και 144 εβδομάδων, αντίστοιχα.
- Μελέτη GS-99-907 (ασθενείς που είχαν ήδη δεχθεί αγωγή): Σε 24η εβδομάδα, DAVG24 HIV-1 RNA -0,61 log10 αντίγραφα/ml για tenofovir disoproxil έναντι -0,03 log10 αντίγραφα/ml για εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Αύξηση CD4 +13 κύτταρα/mm³ έναντι -11 κύτταρα/mm³ (p = 0,0008). Η αντι-ιική ανταπόκριση ήταν παραμένουσα για 48 εβδομάδες (DAVG48 ήταν -0,57 log10 αντίγραφα/ml, ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA < 400 ή 50 αντίγραφα ήταν 41% και 18% αντίστοιχα). 8 (2%) ασθενείς ανέπτυξαν την K65R μετάλλαξη εντός 48 εβδομάδων.
- Μελέτη GS-99-903 (πρωτοθεραπευόμενοι): Κατά την 48η εβδομάδα, ποσοστό ασθενών με HIV-1 RNA κάτω από 400 αντίγραφα/ml και 50 αντίγραφα/ml ήταν 80% και 76% αντίστοιχα στο σκέλος tenofovir disoproxil (έναντι 84% και 80% για σταβουδίνη). Κατά την 144η εβδομάδα τα ποσοστά ήταν 71% και 68% αντίστοιχα (έναντι 64% και 63% για σταβουδίνη). Η K65R μετάλλαξη εμφανίσθηκε σε ελαφρά υψηλότερο ποσοστό στην ομάδα tenofovir disoproxil (2,3% έναντι 0,7%).
Δεδομένα σχετικά με τον HBV
- Αντι-ιική δράση HBV in vitro: Οι τιμές EC50 για το tenofovir ήταν στο εύρος από 0,14 έως 1,5 μmol/l.
- Αντοχή: Δεν αναγνωρίστηκαν HBV μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στο tenofovir disoproxil.
- Στελέχη HBV με μεταλλάξεις αντοχής σε λαμιβουδίνη (rtV173L, rtL180M, rtM204I/V), εντεκαβίρη (rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V, rtM250V), και adefovir (rtA181V, rtN236T) έδειξαν ευαισθησία στο tenofovir.
- Κλινική αποτελεσματικότητα: Η επίδειξη του οφέλους του tenofovir disoproxil βασίζεται σε ιολογικές, βιοχημικές και ορολογικές ανταποκρίσεις σε ενήλικες με HBeAg θετική ή HBeAg αρνητική χρόνια ηπατίτιδα B, με ή χωρίς κίρρωση. Έχει καταδειχθεί όφελος με βάση τις ιστολογικές ανταποκρίσεις σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.
- Μελέτες GS-US-174 0102 και GS-US-174 0103 (αντιρροπούμενη ηπατική νόσος, 48η εβδομάδα): Το tenofovir disoproxil ήταν σημαντικά ανώτερο από το adefovir dipivoxil για το πρωτογενές καταληκτικό σημείο πλήρους ανταπόκρισης (HBV DNA <400 αντίγραφα/ml και βελτίωση στην κλίμακα Knodell φλεγμονής-νέκρωσης τουλάχιστον 2 σημείων). Παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την ιστολογική ανταπόκριση. Σημαντικά υψηλότερες αναλογίες ασθενών με ομαλοποιημένη ALT και αρνητικοποίηση HBsAg με tenofovir disoproxil.
- Εμπειρία πέραν των 48 εβδομάδων (Μελέτες GS-US-174 0102 και GS-US-174 0103): Η ιολογική καταστολή, οι βιοχημικές και οι ορολογικές ανταποκρίσεις διατηρήθηκαν με συνεχιζόμενη θεραπεία με tenofovir disoproxil έως την 384η εβδομάδα.
- Ιστολογική ανταπόκριση (240η εβδομάδα): 95% των ασθενών χωρίς κίρρωση και 99% των ασθενών με κίρρωση κατά την έναρξη παρουσίασαν είτε καμία μεταβολή είτε βελτίωση στην ίνωση. 72% των ασθενών με κίρρωση παρουσίασαν υποχώρηση της κίρρωσης.
- Ασθενείς με συνυπάρχουσα HIV και προηγούμενη θεραπεία με λαμιβουδίνη (μελέτη ACTG-5127): Μέση μεταβολή στο HBV DNA ορού -5,74 log10 αντίγραφα/ml. 61% των ασθενών είχαν φυσιολογική ALT στην 48η εβδομάδα.
- Ασθενείς με επιμένουσα ιική αντιγραφή (μελέτη GS-US-174 0106): Στην 24η εβδομάδα, 66% των ασθενών με αγωγή που περιείχε tenofovir disoproxil είχαν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml.
- Ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική νόσο (μελέτη GS-US-174 0108): Στην 48η εβδομάδα, 70% των ασθενών στην ομάδα tenofovir disoproxil και 88% στην ομάδα emtricitabine συν tenofovir disoproxil πέτυχαν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml.
- Ασθενείς με HBV με αντοχή στη λαμιβουδίνη (μελέτη GS-US-174 0121): Μετά από 240 εβδομάδες, 83% είχαν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml και 65% είχαν ομαλοποίηση της ALT.
Κλινική αντοχή (HBV)
- Δεν αναπτύχθηκαν μεταλλάξεις σχετιζόμενες με αντοχή στο tenofovir disoproxil σε ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με tenofovir disoproxil ή άλλαξαν σε αυτή, ακόμα και σε ασθενείς με μεταλλάξεις αντοχής σε λαμιβουδίνη ή/και adefovir.
Παιδιατρικός πληθυσμός
- HIV-1 (12 έως < 18 ετών): Δεν καταδείχθηκε όφελος έναντι εικονικού φαρμάκου σε 24η εβδομάδα λόγω περιορισμών μελέτης, αλλά αναμένεται όφελος βάσει δεδομένων ενηλίκων και φαρμακοκινητικών. Μειώσεις ΟΠ παρατηρήθηκαν, με βαθμολογίες BMD Z χαμηλότερες από εικονικό φάρμακο.
- HIV-1 (2 έως < 12 ετών): Οι βαθμολογίες BMD Z μειώθηκαν σε ασθενείς που άλλαξαν σε tenofovir disoproxil σε σύγκριση με σταβουδίνη ή ζιδοβουδίνη.
- Χρόνια ηπατίτιδα B (12 έως <18 ετών): Στην 72η εβδομάδα, 88% των ασθενών σε tenofovir disoproxil είχαν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml έναντι 0% σε εικονικό φάρμακο. 74% είχαν ομαλοποιημένη ALT.
- Χρόνια ηπατίτιδα B (2 έως <12 ετών): Στην 48η εβδομάδα, 77% των ασθενών σε tenofovir disoproxil είχαν HBV DNA <400 αντίγραφα/ml έναντι 7% σε εικονικό φάρμακο. 66% είχαν ομαλοποιημένη ALT. Μειώσεις ΟΠ παρατηρήθηκαν.
Το tenofovir disoproxil είναι ένα υδατοδιαλυτό εστερικό προφάρμακο το οποίο μετατρέπεται ταχέως in vivo σε tenofovir και φορμαλδεϋδη.
Το tenofovir μετατρέπεται ενδοκυτταρικά σε tenofovir monophosphate και στη δραστική ουσία το tenofovir diphosphate.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση του tenofovir disoproxil από του στόματος σε ασθενείς με HIV, το tenofovir disoproxil απορροφάται γρήγορα και μετατρέπεται σε tenofovir. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων tenofovir disoproxil μαζί με γεύμα σε ασθενείς με HIV είχε ως αποτέλεσμα μέσες τιμές (% CV) tenofovir Cmax, AUC και Cmin 326 (36,6%) ng/ml, 3.324 (41,2%) ng∙h/ml και 64,4 (39,4%) ng/ml αντίστοιχα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του tenofovir παρατηρούνται στον ορό μέσα σε μια ώρα από τη λήψη του φαρμάκου από ασθενείς σε νηστεία και μέσα σε δυο ώρες όταν λαμβάνεται με την τροφή. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα του tenofovir από το tenofovir disoproxil σε ασθενείς σε νηστεία ήταν περίπου 25%. Η χορήγηση του tenofovir disoproxil μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά επαύξησε την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα, αυξάνοντας την AUC του tenofovir κατά 40% περίπου και τη Cmax κατά 14% περίπου. Μετά την πρώτη δόση tenofovir disoproxil σε ασθενείς μετά από γεύμα, η μέση Cmax στον ορό κυμαινόταν από 213 έως 375 ng/ml. Εν τούτοις, η χορήγηση του tenofovir disoproxil με ελαφρύ γεύμα δεν επέδρασε σημαντικά στη φαρμακοκινητική του tenofovir.
Κατανομή
Κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης ο όγκος κατανομής του tenofovir σε σταθερή κατάσταση υπολογίσθηκε περίπου στα 800 ml/kg. Μετά τη χορήγηση tenofovir disoproxil από του στόματος το tenofovir κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς, με υψηλότερες συγκεντρώσεις στους νεφρούς, το ήπαρ και το περιεχόμενο των εντέρων (προκλινικές μελέτες). Η in vitro πρωτεϊνική δέσμευση του tenofovir σε πρωτεΐνες του πλάσματος ή του ορού ήταν μικρότερη από 0,7% και 7,2% αντίστοιχα, στο εύρος συγκεντρώσεων του tenofovir από 0,01 έως 25 μg/ml.
Βιομετασχηματισμός
Σε μελέτες in vitro διαπιστώθηκε ότι ούτε το tenofovir disoproxil ούτε το tenofovir αποτελούν υπόστρωμα των ενζύμων CYP450. Ακόμα, σε σημαντικά μεγαλύτερες συγκεντρώσεις (περίπου 300 φορές) από αυτές που έχουν παρατηρηθεί in vivo, το tenofovir δεν ανέστειλε in vitro το μεταβολισμό φαρμάκων που επιτελεί οποιαδήποτε από τις κυριότερες ισομορφές του ανθρώπινου CYP450 οι οποίες συμμετέχουν στο βιομετασχηματισμό των φαρμάκων (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ή CYP1A1/2). To tenofovir disoproxil, σε συγκέντρωση 100 μmol/l δεν είχε καμία επίδραση σε οποιαδήποτε από τις ισομορφές του CYP450, εκτός από το CYP1A1/2, όπου παρατηρήθηκε μια μικρή (6%) αλλά στατιστικά σημαντική μείωση στο μεταβολισμό του υποστρώματος του CYP1A1/2. Βάσει αυτών των δεδομένων, η πιθανότητα εκδήλωσης κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων που να περιλαμβάνουν το tenofovir disoproxil και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP450 είναι μικρή.
Αποβολή
Το tenofovir απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών μέσω διήθησης και ενός ενεργού συστήματος σωληναριακής μεταφοράς με περίπου 70-80% της δόσης να απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα κατόπιν ενδοφλέβιας χορήγησης. Η συνολική κάθαρση υπολογίζεται να είναι περίπου 230 ml/h/kg (περίπου 300 ml/min). Η νεφρική κάθαρση έχει υπολογισθεί περίπου στα 160 ml/h/kg (περίπου 210 ml/min), που είναι πέραν του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Αυτό υποδεικνύει ότι η ενεργός σωληναριακή απέκκριση αποτελεί σημαντικό μέρος της απέκκρισης του tenofovir. Κατόπιν χορήγησης από το στόμα η τελική ημίσεια ζωή του tenofovir είναι κάπου 12 έως 18 ώρες.
Οι μελέτες κατέδειξαν ότι η οδός της ενεργού σωληναριακής απέκκρισης του tenofovir εισρρέει στο εγγύς σωληναριακό κύτταρο μέσω των μεταφορέων human organic anion transporters (hOAT) 1 και 3 και εκκρέει στα ούρα μέσω της πολυανθεκτικής σε φάρμακα πρωτεΐνης MRP 4.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική του tenofovir ήταν ανεξάρτητη της δόσης του tenofovir disoproxil, στο δοσολογικό εύρος από 75 έως 600 mg και δεν επηρεάστηκε από την επανάληψη των δόσεων σε οποιοδήποτε δοσολογικό επίπεδο.
Φύλο
Περιορισμένα στοιχεία σχετικά με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tenofovir στις γυναίκες δεν υποδεικνύουν σημαντικές επιδράσεις ως προς το φύλο.
Εθνικότητα
Δεν έχουν μελετηθεί οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες συγκεκριμένα σε διαφορετικές εθνοτικές ομάδες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες σταθερής κατάστασης του tenofovir αξιολογήθηκαν σε 8 εφήβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 με σωματικό βάρος ≥ 35 kg και σε 23 παιδιά ηλικίας 2 έως < 12 ετών που είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 (βλ. Πίνακα 10 παρακάτω). Η έκθεση στο tenofovir που επετεύχθη σε αυτούς τους παιδιατρικούς ασθενείς που λάμβαναν από του στόματος ημερήσιες δόσεις tenofovir disoproxil 245 mg ή 6,5 mg/kg σωματικού βάρους tenofovir disoproxil μέχρι μια μέγιστη δόση των 245 mg ήταν παρόμοια με την έκθεση που επετεύχθη στους ενήλικες που λάμβαναν εφάπαξ ημερήσιες δόσεις tenofovir disoproxil 245 mg.
Πίνακας 10: Μέσες (± SD) φαρμακοκινητικές παράμετροι του tenofovir κατά ηλικιακές ομάδες για παιδιατρικούς ασθενείς
| Δόση και φαρμακοτεχνική μορφή | Cmax (μg/ml) | AUCtau (μg·h/ml) |
|---|---|---|
| 245 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο 12 έως < 18 ετών (n = 8) | 0,38 ± 0,13 | 3,39 ± 1,22 |
| 6,5 mg/kg κόκκοι 2 έως < 12 ετών (n = 23) | 0,24 ± 0,13 | 2,59 ± 1,06 |
Χρόνια ηπατίτιδα B: Η έκθεση σε tenofovir σταθερής κατάστασης σε εφήβους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HBV (ηλικίας 12 έως <18 ετών) και έχουν λάβει από του στόματος ημερήσια δόση tenofovir disoproxil 245 mg ήταν παρόμοια με τις εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε ενήλικες που έλαβαν δόσεις tenofovir disoproxil 245 mg μία φορά την ημέρα.
Η έκθεση στο tenofovir σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από HBV ηλικίας 2 έως <12 ετών και λαμβάνουν από του στόματος ημερήσια δόση tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg σωματικού βάρους (δισκίο ή κοκκία) μέχρι τη μέγιστη δόση των 245 mg ήταν παρόμοια με τις εκθέσεις που επιτεύχθηκαν σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV-1 ηλικίας 2 έως <12 ετών και έχουν λάβει δόση tenofovir disoproxil 6,5 mg/kg μία φορά την ημέρα έως τη μέγιστη δόση του tenofovir disoproxil 245 mg.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tenofovir καθορίσθηκαν μετά την χορήγηση μίας δόσης tenofovir disoproxil 245 mg σε 40 ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν μολυνθεί με HIV και HBV, και εμφανίζουν ποικίλου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η έκθεση σε tenofovir αυξήθηκε από 2.185 (12%) ng∙h/ml (CrCl > 80 ml/min) σε 3.064 (30%) ng∙h/ml (CrCl=50-79 ml/min), 6.009 (42%) ng h/ml (CrCl=30-49 ml/min) και 15.985 (45%) ng∙h/ml (CrCl=10-29 ml/min).
Η φαρμακοκινητική του tenofovir σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 10 ml/min και σε ασθενείς με ΝΝΤΣ που αντιμετωπίζεται με περιτοναϊκή ή άλλες μορφές διάλυσης δεν έχει μελετηθεί.
Η φαρμακοκινητική του tenofovir σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για να γίνουν δοσολογικές συστάσεις (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ενήλικες ασθενείς με ποικίλου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία, οι οποίοι δεν είχαν προσβληθεί από τον ιό HIV και HBV χορηγήθηκε μονήρης δόση 245 mg tenofovir disoproxil. Η φαρμακοκινητική του tenofovir δεν μεταβλήθηκε σημαντικά σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία, υποδεικνύοντας ότι, στα άτομα αυτά δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
Ενδο-κυτταρικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Σε μη πολλαπλασιαζόμενα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) η ημίσεια ζωή του tenofovir diphosphate ανευρέθηκε περίπου στις 50 ώρες, ενώ η ημίσεια ζωή σε PBMCs τα οποία είχαν υποστεί διέγερση με φυτοαιμοσυγκολλητίνη ανευρέθηκε περίπου στις 10 ώρες.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Κάθαρση κρεατινίνης
· Πριν την έναρξη, μετά 2-4 εβδομάδες, μετά 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 3-6 μήνες
Ασθενείς χωρίς νεφρικούς παράγοντες κινδύνου
-
Φώσφορος ορού
· Πριν την έναρξη, μετά 2-4 εβδομάδες, μετά 3 μήνες, και στη συνέχεια κάθε 3-6 μήνες
Ασθενείς χωρίς νεφρικούς παράγοντες κινδύνου
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Νεφρική λειτουργία | water_dropΝεφρική λειτουργία | Συχνότερα | Κίνδυνος νεφρικής δυσλειτουργίας |
| Εντός μιας εβδομάδας | Φώσφορος ορού < 3,0 mg/dl σε παιδιατρικό ασθενή με tenofovir disoproxil | ||
| Εβδομαδιαία | Συγχορήγηση tenofovir disoproxil με νεφροτοξικές ουσίες | ||
| Επαρκώς | Συγχορήγηση tenofovir disoproxil με ΜΣΑΦ | ||
| Στενή παρακολούθηση | Συγχορήγηση tenofovir disoproxil με αναστολέα πρωτεάσης ενισχυμένο με ritonavir ή cobicistat | ||
| Εβδομαδιαία | Συγχορήγηση με φάρμακα που εκκρίνονται από την ίδια νεφρική οδό | ||
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Σε επαναλαμβανόμενα διαστήματα για τουλάχιστον 6 μήνες | Μετά τη διακοπή θεραπείας ηπατίτιδας Β |
| Κάλιο αίματος (K⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | Εντός μιας εβδομάδας | Φώσφορος ορού < 3,0 mg/dl σε παιδιατρικό ασθενή με tenofovir disoproxil |
| Γλυκόζη αίματος | glucoseΓλυκαιμικός έλεγχος / διαβήτης | Εντός μιας εβδομάδας | Φώσφορος ορού < 3,0 mg/dl σε παιδιατρικό ασθενή με tenofovir disoproxil |
| — | — | ||
| Λιπίδια αίματος | monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος | — | — |
| Γλυκόζη ούρων | humidity_midΟυρολογικός / ανάλυση ούρων | Εντός μιας εβδομάδας | Φώσφορος ορού < 3,0 mg/dl σε παιδιατρικό ασθενή με tenofovir disoproxil |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Συγχορήγηση ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ή sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir με tenofovir disoproxil και ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης του HIV |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Αυτό το φάρμακο αποτρέπει την επιμήκυνση της αλυσίδας του ιικού DNA αναστέλλοντας τα ένζυμα που είναι απαραίτητα για τη μόλυνση από τα κύτταρα του ξενιστή, την αναπαραγωγή του ιού στον HIV-1 και τις λοιμώξεις από Ηπατίτιδα Β.
Επιδράσεις in vitro Η αντιική δράση της τενοφοβίρης έναντι εργαστηριακών και κλινικών απομονωμάτων του HIV-1 μελετήθηκε σε κυτταρικές σειρές λεμφοβλαστοειδών, πρωτογενή κύτταρα μονοκυττάρων/μακροφάγων, καθώς και λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Οι τιμές EC50 (50% αποτελεσματική συγκέντρωση) της τενοφοβίρης έναντι του ιού HIV-1 κυμαίνονταν μεταξύ 0,04 μM και 8,5 μM.
Συνδυασμός τενοφοβίρης διισοπροξίλης με άλλα φάρμακα Σε μελέτες συνδυασμού της τενοφοβίρης με αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοσιδίων (αβακαβίρη, διδονοσίνη, λαμιβουδίνη, σταβουδίνη, ζαλσιταβίνη, ζιδοβουδίνη), αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης μη νουκλεοσιδίων (ντελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, νεβιραπίνη) και αναστολείς πρωτεάσης (αμπρεναβίρη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη, σακιναβίρη), παρατηρήθηκαν αθροιστικά και συνεργιστικά αποτελέσματα. Η τενοφοβίρη επέδειξε αντιικές δράσεις σε κυτταρικές καλλιέργειες έναντι του HIV-1.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η τενοφοβίρη ανήκει σε μια κατηγορία αντιρετροϊκών φαρμάκων γνωστών ως αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης νουκλεοτιδίων (NtRTIs), οι οποίοι αναστέλλουν την αντίστροφη μεταγραφάση, ένα ένζυμο απαραίτητο για την παραγωγή του ιού σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον HIV. Αυτό επιτρέπει τη διαχείριση του ιικού φορτίου του HIV μέσω μειωμένης αναπαραγωγής του ιού.
Η τενοφοβίρη διισοπροξίλη φουμαρική είναι το άλας φουμαρικού του προφαρμάκου τενοφοβίρη διισοπροξίλη. Η τενοφοβίρη διισοπροξίλη απορροφάται και μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή, την τενοφοβίρη, έναν αναλόγο μονοφωσφορικού νουκλεοτιδίου (νουκλεοτιδίου). Στη συνέχεια, η τενοφοβίρη μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη, τενοφοβίρη διφωσφορική, έναν τερματιστή αλυσίδας, από συστατικά εκφραζόμενα ένζυμα στο κύτταρο. Η τενοφοβίρη διφωσφορική αναστέλλει την αντίστροφη μεταγραφάση του HIV-1 και την πολυμεράση της Ηπατίτιδας Β μέσω άμεσου ανταγωνισμού δέσμευσης με το φυσικό υπόστρωμα δεοξυριβονουκλεοτιδίου (δεοξυαδενοσίνη 5’-τριφωσφορική) και, μετά την ενσωμάτωση στο DNA, προκαλεί τον τερματισμό της αλυσίδας του ιικού DNA.
Σημείωση σχετικά με την αντοχή Απομονώματα HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη έχουν αναγνωριστεί σε μελέτες κυτταρικών καλλιεργειών. Αυτοί οι ιοί εξέφραζαν μια μετάλλαξη K65R στην αντίστροφη μεταγραφάση και έδειξαν 2-4 φορές μείωση στην ευαισθησία στη θεραπεία με τενοφοβίρη.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση τενοφοβίρης διισοπροξίλης σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, η τενοφοβίρη διισοπροξίλη απορροφάται γρήγορα και μεταβολίζεται σε τενοφοβίρη.
Η χορήγηση δισκίων τενοφοβίρης διισοπροξίλης 300 mg μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου από το στόμα, όπως αποδεικνύεται από αύξηση της AUC0-∞ της τενοφοβίρης κατά περίπου 40% καθώς και αύξηση της Cmax κατά περίπου 14%.
Αντιθέτως, η χορήγηση τενοφοβίρης διισοπροξίλης με ελαφρύ γεύμα δεν είχε σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό νηστεία.
Η παρουσία τροφής επιβραδύνει τον χρόνο επίτευξης της Cmax της τενοφοβίρης κατά περίπου 1 ώρα. Οι τιμές Cmax και AUC της τενοφοβίρης είναι 0,33 ± 0,12 μg/mL και 3,32 ± 1,37 μg•h/mL μετά από πολλαπλές δόσεις τενοφοβίρης διισοπροξίλης 300 mg μία φορά την ημέρα σε κατάσταση μετά γεύμα, όταν το περιεχόμενο του γεύματος δεν ελέγχεται.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τενοφοβίρης, περίπου 70-80% της δόσης ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητη τενοφοβίρη εντός 72 ωρών από τη χορήγηση.
Η τενοφοβίρη απεκκρίνεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληνίσκου απέκκρισης. Μπορεί να υπάρχει ανταγωνισμός για την απέκκριση με άλλες ενώσεις που απεκκρίνονται επίσης από τους νεφρούς.
Ο όγκος κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας είναι 1,3 ± 0,6 L/kg και 1,2 ± 0,4 L/kg, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση τενοφοβίρης 1,0 mg/kg και 3,0 mg/kg.
Μετά από από του στόματος χορήγηση τενοφοβίρης διισοπροξίλης, η τενοφοβίρη κατανέμεται στους περισσότερους ιστούς με υψηλότερες συγκεντρώσεις που μετρώνται στο νεφρό, στο ήπαρ και στα περιεχόμενα του εντέρου (με βάση δεδομένα από προκλινικές μελέτες).
Η κάθαρση της τενοφοβίρης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη νεφρική λειτουργία και μπορεί να ποικίλλει σημαντικά. Η συνολική κάθαρση έχει εκτιμηθεί σε περίπου 230 ml/h/kg (περίπου 300 ml/min). Κατά μέσο όρο, η νεφρική κάθαρση έχει εκτιμηθεί σε περίπου 160 ml/h/kg (περίπου 210 ml/min), η οποία υπερβαίνει τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης. Αυτό δείχνει ότι η ενεργός σωληνίσκος απέκκριση αποτελεί ουσιαστικό μέρος της απέκκρισης της τενοφοβίρης.
Η ετικέτα του FDA παρέχει συγκεκριμένες οδηγίες για τη δοσολογία ανάλογα με τη νεφρική λειτουργία. Είναι σημαντικό να συμβουλεύεστε την επισήμανση του προϊόντος πριν χορηγήσετε τενοφοβίρη σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία, καθώς η κάθαρση αυτού του φαρμάκου μπορεί να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ αυτών των ασθενών.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η τενοφοβίρη διισοπροξίλη φουμαρική είναι το άλας φουμαρικού του προφαρμάκου τενοφοβίρη διισοπροξίλη. Η τενοφοβίρη διισοπροξίλη απορροφάται και μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή, την τενοφοβίρη, έναν αναλόγο μονοφωσφορικού νουκλεοτιδίου (νουκλεοτιδίου). Η τενοφοβίρη στη συνέχεια μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη, τενοφοβίρη διφωσφορική, έναν τερματιστή αλυσίδας, από συστατικά εκφραζόμενα ένζυμα στο κύτταρο. Απαιτούνται δύο βήματα φωσφορυλίωσης για τη μετατροπή της τενοφοβίρης διισοπροξίλης στην ενεργό μορφή του φαρμάκου.
Το σύστημα ενζύμων του κυτοχρώματος P450 δεν εμπλέκεται στο μεταβολισμό της τενοφοβίρης διισοπροξίλης ή της τενοφοβίρης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία VIRAL ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους με τους οποίους μπορούν να δράσουν περιλαμβάνουν την αναστολή της αναπαραγωγής του ιού μέσω αναστολής της ιικής DNA πολυμεράσης· δέσμευση σε ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και αναστολή της διείσδυσης ή αποστένωσης του ιού· αναστολή της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών· ή αναστολή των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.
Αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (RNA-DIRECTED DNA POLYMERASE), ενός ενζύμου που συνθέτει DNA σε ένα πρότυπο RNA.
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του AIDS ή/και τη διακοπή της εξάπλωσης της λοίμωξης από τον HIV. Αυτοί δεν περιλαμβάνουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία συμπτωμάτων ή ευκαιριακών λοιμώξεων που σχετίζονται με το AIDS.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία VIRAL ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους με τους οποίους μπορούν να δράσουν περιλαμβάνουν την αναστολή της αναπαραγωγής του ιού μέσω αναστολής της ιικής DNA πολυμεράσης· δέσμευση σε ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και αναστολή της διείσδυσης ή αποστένωσης του ιού· αναστολή της σύνθεσης ιικών πρωτεϊνών· ή αναστολή των τελικών σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.
Αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (RNA-DIRECTED DNA POLYMERASE), ενός ενζύμου που συνθέτει DNA σε ένα πρότυπο RNA.
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του AIDS ή/και τη διακοπή της εξάπλωσης της λοίμωξης από τον HIV. Αυτοί δεν περιλαμβάνουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία συμπτωμάτων ή ευκαιριακών λοιμώξεων που σχετίζονται με το AIDS.