ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AC07 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TOCILIZUMAB

Τοσιλιζουμάμπη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς Ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC: L04AC07.

Εμπορικά Ονόματα

ROACTEMRA

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ασθενείς με ΡΑ

Δόση8 mg/kg σωματικού βάρους

Μέγ. δόση800 mg ανά έγχυση

χορηγούμενα μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες. Για άτομα που το σωματικό βάρος τους είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που ξεπερνούν τα 800 mg ανά έγχυση. Δόσεις άνω του 1,2 g δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές.
Ασθενείς με COVID-19

Δόση8 mg/kg σωματικού βάρους

Μέγ. δόση800 mg ανά έγχυση

μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο ή μηχανικό αερισμό. Εάν τα κλινικά σημεία ή συμπτώματα επιδεινωθούν ή δεν βελτιωθούν μετά την πρώτη δόση, μπορεί να χορηγηθεί μία επιπλέον έγχυση tocilizumab 8 mg/kg. Το διάστημα μεταξύ των δύο εγχύσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 8 ώρες. Για άτομα των οποίων το σωματικό βάρος είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση. Η χορήγηση του tocilizumab δεν συνιστάται σε ασθενείς με Ηπατικό ένζυμο >10 × ULN, Απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων < 1 × 109 /L, ή Αριθμό αιμοπεταλίων <50 × 103 /μL.
Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) (ενήλικες και παιδιατρικοί)

Δόση8 mg/kg (≥30 kg) ή 12 mg/kg (<30 kg)

Μέγ. δόση800 mg ανά έγχυση

ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 60 λεπτών. Το tocilizumab μπορεί να χορηγηθεί μόνο του ή σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή. Εάν δεν εμφανιστεί κλινική βελτίωση μετά την πρώτη δόση, μπορεί να χορηγηθούν έως και 3 επιπλέον δόσεις tocilizumab. Το διάστημα μεταξύ διαδοχικών δόσεων πρέπει να είναι τουλάχιστον 8 ώρες.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς > 65 ετών.
Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική δυσλειτουργία

Το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, δεν μπορούν να γίνουν συστάσεις για τη δόση.
Παιδιατρικοί πληθυσμοί: Ασθενείς με συστηματική NIA

Δόση8 mg/kg (≥30 kg) ή 12 mg/kg (<30 kg)

μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Μεταβολή της δόσης πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενή με το χρόνο. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του ενδοφλέβιου tocilizumab σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις

ΠληθυσμόςΜε εξαίρεση την COVID-19

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Να καταγράφεται με σαφήνεια η εμπορική ονομασία και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος στον φάκελο του ασθενούς.
Σοβαρές λοιμώξεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ

Η αγωγή δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις. Εάν αναπτυχθεί σοβαρή λοίμωξη, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί μέχρι να ελεγχθεί.
Κίνδυνος λοιμώξεων

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό λοιμώξεων που υποτροπιάζουν ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες νόσους (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια)

Να εξετάζεται προσεκτικά το ενδεχόμενο χορήγησης.
Διάγνωση σοβαρής λοίμωξης

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν βιολογικές θεραπείες

Συνιστάται επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση, λαμβάνοντας υπόψη τις επιδράσεις του tocilizumab στην CRP, τα ουδετερόφιλα και τα σημεία/συμπτώματα της λοίμωξης.
Αναφορά συμπτωμάτων λοίμωξης

ΠληθυσμόςΑσθενείς (συμπεριλαμβανομένων νεότερων με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ) και γονείς/κηδεμόνες

Να επικοινωνήσουν άμεσα με τον επαγγελματία υγείας μόλις εμφανιστούν συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη.
Εξέταση για λανθάνουσα Φυματίωση (ΤΒ)

Οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από λανθάνουσα ΤΒ πριν από την έναρξη της αγωγής.
Θεραπεία λανθάνουσας ΤΒ

ΠληθυσμόςΑσθενείς με λανθάνουσα ΤΒ

Πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής.
Κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων δοκιμασιών ΤΒ

ΠληθυσμόςΣοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς

Οι συνταγογράφοι ιατροί να υπενθυμίζονται τον κίνδυνο ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων.
Αναζήτηση ιατρικής συμβουλής για συμπτώματα ΤΒ

Οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρατηρηθούν ενδεικτικά σημεία/συμπτώματα ΤΒ κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία.
Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων

Έχει αναφερθεί (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) σε βιολογικές θεραπείες για τη ΡΑ.
Διάτρηση εκκολπώματος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ

Έχουν αναφερθεί περιστατικά ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας.
Χρήση σε ασθενείς με ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας

Να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Αξιολόγηση συμπτωμάτων εκκολπωματίτιδας

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα (π.χ. κοιλιακό άλγος, αιμορραγία, ανεξήγητες μεταβολές εντέρου με πυρετό) πρέπει να αξιολογούνται άμεσα.
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την έγχυση
θανατηφόρες

Πρέπει να είναι διαθέσιμη κατάλληλη θεραπεία για άμεση χρήση. Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση, η χορήγηση πρέπει να διακοπεί άμεσα και η θεραπεία μόνιμα.
Αύξηση ηπατικών τρανσαμινασών
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά, ιδιαίτερα με ταυτόχρονη χορήγηση MTX.
Παροδικές/διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών

Αυξημένη συχνότητα αυξήσεων με δυνητικά ηπατοτοξικά φάρμακα (π.χ. MTX).
Άλλες εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας

Να λαμβάνονται υπόψη (π.χ. χολερυθρίνη) όταν ενδείκνυται κλινικά.
Σοβαρή ηπατική βλάβη

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα.
Έναρξη αγωγής με αυξημένη ALT ή AST > 1,5 × ULN
προσοχή

Πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά.
Έναρξη αγωγής με αρχική τιμή ALT ή AST > 5 × ULN
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ

Δε συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.
Μειώσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων

ΠληθυσμόςΜετά τη χορήγηση 8 mg/kg tocilizumab σε συνδυασμό με ΜΤΧ
Αυξημένος κίνδυνος ουδετεροπενίας

ΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με ανταγωνιστή του TNF
Έναρξη αγωγής με ANC χαμηλότερο από 2 × 10^9/L
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με tocilizumab

Δεν συνιστάται.
Έναρξη αγωγής με αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο από 100 × 10^3/μL
προσοχή

Πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Συνέχιση θεραπείας με ANC < 0,5 × 10^9/l ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 × 10^3/μL
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ

Δεν συνιστάται.
Σοβαρή ουδετεροπενία

Πιθανόν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων.
Αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους

Οι αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.
Κεντρικές απομυελινωτικές διαταραχές

Οι γιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα. Η πιθανότητα εμφάνισης είναι άγνωστη.
Κίνδυνος κακοήθειας

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ

Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο. Κλινικά δεδομένα ανεπαρκή για αξιολόγηση.
Εμβόλια από ζώντες ιούς και εξασθενημένους ζώντες ιούς
αντένδειξη

Δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Ολοκλήρωση ανοσοποιήσεων

ΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, ιδιαίτερα με πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ

Να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους πριν την έναρξη της θεραπείας.
Διάστημα μεταξύ εμβολιασμών και έναρξης θεραπείας

Πρέπει να είναι σύμφωνο με ισχύουσες οδηγίες.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ

Πρέπει να γίνει διαχείριση των παραγόντων κινδύνου (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία).
Συνδυασμός με ανταγωνιστές TNF ή άλλες βιολογικές θεραπείες
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ ή συστηματική ΝΙΑ

Δεν συνιστάται η χρήση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες.
Περιεκτικότητα νατρίου

Μετά από αραίωση, το προϊόν περιέχει 230,6 mg νατρίου ανά μέγιστη δόση 800 mg (11,5% της συνιστώμενης ημερήσιας πρόσληψης).
Πολυσορβικό 80 και αλλεργικές αντιδράσεις

ΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστές αλλεργίες

Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Να λαμβάνονται υπόψη.
Αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με COVID-19 χωρίς αυξημένα επίπεδα CRP

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19

Δεν έχει τεκμηριωθεί.
Χορήγηση σε ασθενείς με COVID-19 που δε λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19

Δεν πρέπει να χορηγείται, καθώς αύξηση θνησιμότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Χορήγηση με ταυτόχρονη σοβαρή ενεργή λοίμωξη
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19

Δεν θα πρέπει να χορηγείται.
Χρήση σε ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή υποκείμενες παθήσεις
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19 και ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή υποκείμενες παθήσεις (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης, διάμεση πνευμονοπάθεια)

Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να είναι προσεκτικοί.
Ηπατοτοξικότητα σε ασθενείς με COVID-19

ΠληθυσμόςΑσθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19

Η απόφαση χορήγησης πρέπει να εξισορροπεί όφελος έναντι κινδύνων.
Χορήγηση θεραπείας με ALT ή AST πάνω από 10 × ULN
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19

Δεν συνιστάται.
Χορήγηση θεραπείας με ANC < 1 × 10^9 /L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 × 10^3 /μL
αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με COVID-19

Δεν συνιστάται.
Σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (MAS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με συστηματική ΝΙΑ

Το tocilizumab δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου ενεργού MAS.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Μεθοτρεξάτη (MTX), μη ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδή
παρακολούθηση

Δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στη μεθοτρεξάτη. Δεν υπήρξε οποιαδήποτε επίδραση στην κάθαρση του tocilizumab.
Φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, phenprocoumon, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες)
προσοχή

Η tocilizumab ομαλοποιεί την έκφραση των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4, που μπορεί να έχουν κατασταλεί από την IL-6 σε φλεγμονώδεις καταστάσεις.

ΣύστασηΚατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με tocilizumab, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της θεραπευτικής δράσης. Η επίδραση του tocilizumab στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Σιμβαστατίνη (CYP3A4)
προσοχή

Τα επίπεδα σιμβαστατίνης μειώθηκαν κατά 57% μια εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση tocilizumab.

ΣύστασηΠρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα μεταβολιζόμενα από CYP3A4 (όπως η σιμβαστατίνη), καθώς ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
Κυτταρίτιδα
Πνευμονία
Απλός στοματικός έρπης
Έρπητας ζωστήρας
Εκκολπωματίτιδα
Ουρολοίμωξη
Ρινοφαρυγγίτιδα

Αίμα

Λευκοπενία
Ουδετεροπενία
Υποϊνωδογοναιμία
Μείωση ουδετεροφίλων
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Ανοσοποιητικό

Αναφυλαξία
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ενδοκρινικό

Υποθυρεοειδισμός

Μεταβολισμός

Υπερχοληστερολαιμία
Υπερτριγλυκεριδαιμία
Υποκαλιαιμία
Αυξημένο βάρος

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Οφθαλμικές

Επιπεφυκίτιδα

Αγγειακές

Υπέρταση

Αναπνευστικό

Βήχας
Δύσπνοια

Γαστρεντερικό

Κοιλιακό άλγος
Εξέλκωση στόματος
Γαστρίτιδα
Στοματίτιδα
Γαστρικό έλκος
Δυσκοιλιότητα
Διάρροια
Ναυτία

Ήπαρ

Επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη
Ηπατίτιδα
Ίκτερος
Ηπατική ανεπάρκεια
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνησμός
Κνίδωση
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Νεφρά/Ουροποιητικό

Νεφρολιθίαση

Γενικές

Περιφερικό οίδημα
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Εργαστηριακές

Αυξημένη ολική χολερυθρίνη

Παρακλινικές Εξετάσεις

Αυξημένη χολεστερόλη

Ψυχιατρικές

Άγχος
Αϋπνία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού συστήματος

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Ρινοφαρυγγίτιδα

Λοιμώξεις

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπερχοληστερολαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Συχνές
Έρπητας ζωστήρας

Λοιμώξεις

Συχνές
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Γενικές

Συχνές
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Συχνές
Απλός στοματικός έρπης

Λοιμώξεις

Συχνές
Αυξημένη χοληστερόλη

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένο βάρος

Μεταβολισμός

Συχνές
Αϋπνία

Ψυχιατρικές

Συχνές
Βήχας

Αναπνευστικό

Συχνές
Γαστρίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Συχνές
Εξέλκωση στόματος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Επιπεφυκίτιδα

Οφθαλμικές

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Συχνές
Μείωση ουδετεροφίλων

Αίμα

Συχνές
Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων

Αίμα

Συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ουδετεροπενία

Αίμα

Συχνές
Ουρολοίμωξη

Λοιμώξεις

Συχνές
Περιφερικό οίδημα

Γενικές

Συχνές
Πνευμονία

Λοιμώξεις

Συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπερτριγλυκεριδαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποκαλιαιμία

Μεταβολισμός

Συχνές
Υποϊνωδογοναιμία

Αίμα

Συχνές
Ίκτερος

Ήπαρ

Όχι συχνές
Αυξημένη ολική χολερυθρίνη

Εργαστηριακές

Όχι συχνές
Γαστρικό έλκος

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Εκκολπωματίτιδα

Λοιμώξεις

Όχι συχνές
Επαγόμενη από φάρμακο ηπατική βλάβη

Ήπαρ

Όχι συχνές
Ηπατίτιδα

Ήπαρ

Όχι συχνές
Νεφρολιθίαση

Νεφρά/Ουροποιητικό

Όχι συχνές
Υποθυρεοειδισμός

Ενδοκρινικό

Όχι συχνές
Αναφυλαξία

Ανοσοποιητικό

Πολύ σπάνιες
Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπαρ

Πολύ σπάνιες
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Δέρμα

Πολύ σπάνιες

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη

κατά τη διάρκεια και για μέχρι και 3 μήνες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της tocilizumab σε έγκυες γυναίκες. Μια μελέτη σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/ εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
Γαλουχία
Θα πρέπει να ληφθεί μία απόφαση σχετικά με τη διακοπή της γαλουχίας ή τη διακοπή/αποχή από την θεραπεία με Τοσιλιζουμάμπη

Είναι άγνωστο εάν η tocilizumab απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η απέκκριση του tocilizumab στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. λαμβάνοντας υπόψη το όφελος της γαλουχίας για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με tocilizumab.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς Ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC: L04AC07.

Μηχανισμός δράσης

Η tocilizumab συνδέεται ειδικά και στους διαλυτούς και στους μεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι η tocilizumab αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω των sIL-6R και mIL-6R. Η IL-6 είναι μια πλειοτροπική προφλεγμονώδης κυτταροκίνη που παράγεται από διάφορους κυτταρικούς τύπους, περιλαμβανομένων των κυττάρων Τ και Β, των μονοκυττάρων και των ινοβλαστών. Η IL-6 συμμετέχει σε διάφορες φυσιολογικές διαδικασίες όπως είναι η ενεργοποίηση των Τ κυττάρων, η επαγωγή της έκκρισης ανοσοσφαιρινών, η επαγωγή της σύνθεσης ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης και η διέγερση της αιμοποίησης. Η IL-6 έχει συνδεθεί με την παθογένεση νόσων, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών νόσων, της οστεοπόρωσης και της νεοπλασίας.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές δοκιμές ασθενών με ΡΑ που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab, παρατηρήθηκαν ταχείες μειώσεις της CRP, της ταχύτητας καθίζησης ερυθρών αιμοσφαιρίων (ESR), του αμυλοειδούς Α του ορού (SAA) και του ινωδογόνου. Η αγωγή με tocilizumab συσχετίστηκε με μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια, γεγονός που συνάδει με την επίδρασή του στις πρωτεΐνες οξείας φάσης. Παρατηρήθηκαν αυξήσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, μέσω της μείωσης που προκάλεσε η tocilizumab στις επιδράσεις της IL-6 στην παραγωγή της εψιδίνης για την αύξηση της διαθεσιμότητας του σιδήρου. Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία, οι μειώσεις στα επίπεδα της CRP μέσα στα φυσιολογικά πλαίσια εμφανίστηκαν ήδη από τη 2η εβδομάδα, ενώ διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε υγιή άτομα που έλαβαν tocilizumab σε δόσεις από 2 έως 28 mg/kg, ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε στο ελάχιστο 3 έως 5 ημέρες μετά τη χορήγηση. Στη συνέχεια, τα ουδετερόφιλα επανήλθαν στην τιμή έναρξης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα έδειξαν παρόμοια γενική εικόνα απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων μετά από τη χορήγηση tocilizumab (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες). Σε ασθενείς με COVID-19 με μία δόση tocilizumab 8 mg/kg χορηγούμενη ενδοφλεβίως, παρατηρήθηκαν μειώσεις στα επίπεδα της CRP, εντός των φυσιολογικών ορίων, ήδη από την ημέρα 7.

Ασθενείς με ΡΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab στην ανακούφιση των σημείων και των συμπτωμάτων της ΡΑ αξιολογήθηκε σε πέντε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές δοκιμές. Στις δοκιμές I-V συμμετείχαν ασθενείς ≥18 ετών, με ενεργό ΡΑ που διαγνώστηκε σύμφωνα με τα κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR) και οι οποίοι είχαν τουλάχιστον οκτώ ευαίσθητες και έξι διογκωμένες αρθρώσεις στην έναρξη. Στη Μελέτη Ι, η tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Στις Δοκιμές ΙΙ, ΙΙΙ και V, η tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με MTX έναντι εικονικού φαρμάκου και MTX. Στη Μελέτη ΙV, η tocilizumab χορηγούνταν ενδοφλεβίως κάθε τέσσερις εβδομάδες σε συνδυασμό με άλλα DMARDs έναντι εικονικού φαρμάκου και άλλων DMARDs. Το κύριο καταληκτικό σημείο καθεμίας εκ των 5 δοκιμών ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20 την εβδομάδα 24. Στη Μελέτη Ι αξιολογήθηκαν 673 ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει MTX κατά το διάστημα των έξι μηνών πριν από την τυχαιοποίηση και που δεν είχαν διακόψει προηγούμενη αγωγή με MTX ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικών τοξικών επιδράσεων ή έλλειψης ανταπόκρισης. Η πλειονότητα (67%) των ασθενών δεν είχε λάβει ποτέ MTX. Χορηγούνταν δόσεις 8 mg/kg tocilizumab κάθε τέσσερις εβδομάδες ως μονοθεραπεία. Η ομάδα σύγκρισης λάμβανε εβδομαδιαίως MTX (δόση κλιμακούμενη από 7,5 έως 20 mg το μέγιστο εβδομαδιαίως για περίοδο οκτώ εβδομάδων). Στη Μελέτη ΙΙ, μια διετή μελέτη με προγραμματισμένη ανάλυση την εβδομάδα 24, την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104, αξιολογήθηκαν 1.196 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στη ΜTX. Χορηγούνταν τυφλά δόσεις 4 ή 8 mg/kg tocilizumab ή εικονικού φαρμάκου κάθε τέσσερις εβδομάδες για 52 εβδομάδες σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg την εβδομάδα). Μετά την εβδομάδα 52, όλοι οι ασθενείς μπορούσαν να λάβουν θεραπεία ανοικτής επισήμανσης με tocilizumab 8 mg/kg. Από τους ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη οι οποίοι αρχικά τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο + ΜTX, 86% έλαβε ανοικτής επισήμανσης tocilizumab 8 mg/kg το δεύτερο χρόνο. Το κύριο καταληκτικό σημείο την εβδομάδα 24 ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 104 τα άλλα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν η πρόληψη της βλάβης των αρθρώσεων και η βελτίωση της φυσικής λειτουργικότητας. Στη Μελέτη ΙΙΙ αξιολογήθηκαν 623 ασθενείς με ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση στην MTX. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις 4 ή 8 mg/kg tocilizumab ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg εβδομαδιαίως). Στη Μελέτη ΙV αξιολογήθηκαν 1220 ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στην υφιστάμενη ρευματολογική τους θεραπεία, η οποία περιλάμβανε ένα ή περισσότερα DMARDs. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις tocilizumab 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή DMARDs. Στη Μελέτη V αξιολογήθηκαν 499 ασθενείς οι οποίοι είχαν ανεπαρκή κλινική ανταπόκριση ή εμφάνισαν μη ανοχή σε μία ή περισσότερες θεραπείες με ανταγωνιστές TNF. Η θεραπεία με ανταγωνιστές TNF διακόπηκε πριν από την τυχαιοποίηση. Κάθε τέσσερις εβδομάδες χορηγούνταν δόσεις tocilizumab 4 ή 8 mg/kg ή εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με σταθερή αγωγή MTX (10 mg έως 25 mg εβδομαδιαίως).

Κλινική ανταπόκριση

Σε όλες τις δοκιμές, οι ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab εμφάνισαν σε 6 μήνες στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης ACR 20, 50, 70 σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Πίνακας 4). Στη Μελέτη Ι, αποδείχθηκε η ανωτερότητα του tocilizumab 8 mg/kg έναντι του δραστικού φαρμάκου σύγκρισης, της MTX. Η επίδραση της θεραπείας ήταν παρόμοια στους ασθενείς ανεξάρτητα από την ύπαρξη του ρευματοειδούς παράγοντα, την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών ή τη βαρύτητα της νόσου. Ο χρόνος εμφάνισης ανταπόκρισης ήταν σύντομος (ήδη από την εβδομάδα 2) και το εύρος της ανταπόκρισης εξακολούθησε να βελτιώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Συνεχιζόμενες διαρκείς ανταποκρίσεις για περισσότερα από 3 χρόνια παρατηρήθηκαν στις ανοιχτές δοκιμές παράτασης I-V. Σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg tocilizumab σημειώθηκαν σημαντικές βελτιώσεις σε όλα τα μεμονωμένα στοιχεία της ανταπόκρισης ACR, τα οποία συμπεριλαμβάνουν: αριθμό ευαίσθητων και διογκωμένων αρθρώσεων, σφαιρική αξιολόγηση από τους ασθενείς και το γιατρό, βαθμολογίες του δείκτη αναπηρίας, αξιολόγηση άλγους και CRP σε σύγκριση με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με MTX ή άλλα DMARDs σε όλες τις δοκιμές. Ασθενείς σε δοκιμές I - V είχαν μέσο Βαθμό Ενεργότητας της Νόσου (DAS28) 6,5-6,8 στην έναρξη. Σημαντική μείωση από την έναρξη σε DAS28 (μέση βελτίωση) 3,1-3,4 παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν tocilizumab συγκριτικά με τους ασθενείς του ελέγχου (1.3-2.1). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν DAS28 με κλινική ύφεση (DAS28 < 2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab (28-34%) συγκριτικά με 1-12% των ασθενών της ομάδας ελέγχου στις 24 εβδομάδες. Στη μελέτη ΙΙ, το 65% των ασθενών πέτυχε DAS28 < 2,6 την εβδομάδα 104 συγκριτικά με το 48% σε 52 εβδομάδες και το 33% των ασθενών την εβδομάδα 24. Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των δοκιμώνII, III και IV, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση ACR 20, 50 και 70 ήταν σημαντικά υψηλότερο (59% έναντι 50%, 37% έναντι 27%, 18% έναντι 11% αντίστοιχα) στην ομάδα που έλαβε tocilizumab 8 mg/kg μαζί με DMARDs έναντι της ομάδας που έλαβε tocilizumab 4 mg/kg με DMARDs (p**<0,03**). Αντίστοιχα το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ύφεση DAS28 (DAS28 <2,6) ήταν σημαντικά υψηλότερο (31% έναντι 16% αντίστοιχα) σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab 8mg/kg με DMARD σε σχέση με τους ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab 4 mg/kg με DMARD (p**<0,0001**).

Πίνακας 4. Ανταποκρίσεις ACR σε ελεγχόμενες δοκιμές με εικονικό φάρμακο / MTX / DMARDs (% ασθενών)

Εβδομάδα	Μελέτη I AMBITION TCZ 8 mg/kg N=286	Μελέτη I AMBITION MTX N=284	Μελέτη II LITHE TCZ 8 mg/kg + MTX N=398	Μελέτη II LITHE PBO+MTX N=393	Μελέτη III OPTION TCZ 8 mg/kg + MTX N=205	Μελέτη III OPTION PBO+MTX N=204	Μελέτη IV TOWARD TCZ 8 mg/kg + DMARD N=803	Μελέτη IV TOWARD PBO+DMARD N=413	Μελέτη V RADIATE TCZ 8 mg/kg + MTX N=170	Μελέτη V RADIATE PBO+MTX N=158
ACR 20 24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
ACR 20 52			56%***	25%
ACR 50 24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
ACR 50 52			36%***	10%
ACR 70 24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
ACR 70 52			20%***	4%

ACR - Κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR). TCZ - Tocilizumab. MTX - Μεθοτρεξάτη. PBO - Εικονικό φάρμακο. DMARD - Τροποποιητικό της νόσου αντιρρευματικό φάρμακο. ** - p<0,01, TCZ έναντι PBO + MTX / DMARD. *** - p<0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX /DMARD.

Σημαντική κλινική ανταπόκριση

Μετά από θεραπεία 2 χρόνων με tocilizumab + ΜΤΧ, το 14% των ασθενών πέτυχε σημαντική κλινική ανταπόκριση (συντήρηση ανταπόκρισης ACR 70 για 24 εβδομάδες ή περισσότερο).

Ακτινολογική ανταπόκριση

Στη Μελέτη ΙΙ, σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX, η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αξιολογήθηκε από τις ακτινολογικές εξετάσεις και εκφράστηκε ως μεταβολή στην τροποποιημένη συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp αλλά και των επιμέρους παραμέτρων αυτής δηλ. τη βαθμολόγηση των διαβρώσεων και της στένωσης του μεσαρθρίου διαστήματος. Η αναστολή της δομικής βλάβης των αρθρώσεων αποδείχθηκε μέσω της σημαντικά μειωμένης ακτινολογικής εξέλιξης στους ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab σε σύγκριση με τους ασθενείς ελέγχου (Πίνακας 5). Στην ανοικτής επισήμανσης παράταση της Μελέτης ΙΙ, η αναστολή της εξέλιξης της δομικής βλάβης των αρθρώσεων σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με tocilizumab και MTX διατηρήθηκε στο δεύτερο χρόνο θεραπείας. Η μέση μεταβολή από την έναρξη την εβδομάδα 104 σε συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp-Genant ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με tocilizumab 8 mg/kg και MTX (p <0,0001) συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με εικονικό φάρμακο και MTX.

Πίνακας 5. Μέσος όρος ακτινολογικών μεταβολών μετά από 52 εβδομάδες στη Μελέτη ΙΙ

	PBO+MTX (+TCZ από την εβδομάδα 24) N = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Συνολική βαθμολόγηση κατά Sharp-Genant	1,13	0,29*
Bαθμολόγηση διαβρώσεων	0,71	0,17*
Bαθμολόγηση JSN (στένωσης μεσαρθρίου διαστήματος)	0,42	0,12**

MTX - Μεθοτρεξάτη. PBO - Εικονικό φάρμακο. TCZ - Tocilizumab. JSN - Στένωση μεσαρθρίου διαστήματος. * - p≤0,0001, TCZ έναντι PBO + MTX. ** - p <0,005, TCZ έναντι PBO + MTX.

Μετά από θεραπεία 1 χρόνου με tocilizumab και ΜΤΧ, 85% των ασθενών (n=348) δεν είχαν εξέλιξη της δομικής βλάβης των αρθρώσεων, όπως ορίζεται από μεταβολή μηδέν ή μικρότερη στη Συνολική Βαθμολόγηση κατά Sharp, συγκριτικά με το 67% ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο και MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Αυτό παράμεινε σταθερό, μετά από θεραπεία 2 χρόνων (83%; n=353). Το 93% (93%; n=271) των ασθενών δεν είχαν εξέλιξη μεταξύ της εβδομάδας 52 και της εβδομάδας 104.

Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής

Οι ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab ανέφεραν βελτίωση σε όλα τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν από ασθενείς (Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας του Δείκτη Αναπηρίας - HAQDI), Short Form-36 και Eρωτηματολόγια Λειτουργικής Εκτίμησης της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου. Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις τιμές του Ερωτηματολογίου Αξιολόγησης Υγείας του Δείκτη Αναπηρίας (HAQ-DI) σε ασθενείς που λάμβαναν tocilizumab σε σύγκριση με ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν DMARDs. Κατά την παράταση της ανοικτής επισήμανσης Μελέτης ΙΙ, η βελτίωση της φυσικής λειτουργίκότητας διατηρήθηκε για μέχρι 2 χρόνια. Την εβδομάδα 52, η μέση μεταβολή του HAQ-DI ήταν -0,58 στην ομάδα tocilizumab 8 mg/kg και MTX συγκριτικά με -0,39 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου και MTX. Η μέση μεταβολή του HAQ-DI διατηρήθηκε την εβδομάδα 104 στην ομάδα tocilizumab 8 mg/kg και MTX (-0,61).

Επίπεδα αιμοσφαιρίνης

Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης με την αγωγή tocilizumab σε σύγκριση με τα DMARDs (p**<0,0001**) την εβδομάδα 24. Τα μέσα επίπεδα αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν την εβδομάδα 2 και παρέμειναν εντός των φυσιολογικών ορίων έως και την εβδομάδα 24.

Tocilizumab έναντι adalimumab στη μονοθεραπεία

H μελέτη VI (WA19924), μία διπλά τυφλή μελέτη 24 εβδομάδων, η οποία συνέκρινε τη μονοθεραπεία με tocilizumab με τη μονοθεραπεία με adalimumab, αξιολόγησε 326 ασθενείς με ΡΑ, οι οποίοι δεν ήταν ανθεκτικοί στη ΜΤΧ ή στους οποίους η συνεχιζόμενη θεραπεία με ΜΤΧ θεωρήθηκε ακατάλληλη (συμπεριλαμβανομένων εκείνων, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς στη ΜΤΧ). Οι ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab έλαβαν ενδοφλέβια έγχυση tocilizumab (8 mg/kg) κάθε 4 εβδομάδες (q4w) και υποδόρια ένεση εικονικού φαρμάκου κάθε 2 εβδομάδες (q2w). Οι ασθενείς στο σκέλος της adalimumab έλαβαν μία υποδόρια ένεση adalimumab (40 mg) κάθε 2 εβδομάδες (q2w) συν ενδοφλέβια έγχυση εικονικού φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες (q4w). Στατιστικά σημαντική ανώτερη θεραπευτική δράση παρατηρήθηκε υπέρ του tocilizumab έναντι του adalimumab ως προς τον έλεγχο της ενεργότητας της νόσου από την έναρξη έως την εβδομάδα 24 για το κύριο καταληκτικό σημείο της αλλαγής στο DAS28 και για όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 6).

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη VI (WA19924)

	ADA + Εικονικό φάρμακο (IV) N = 162	TCZ + Εικονικό φάρμακο (SC) N = 163	Τιμή p(α)
Κύριο καταληκτικό σημείο - μέση αλλαγή από τη γραμμή εκκίνησης την εβδομάδα 24
DAS28 (προσαρμοσμένη μέση τιμή)	-1,8	-3.,3	Αλλαγή στην προσαρμοσμένη μέση τιμή (95% CI): -1,5 (-1,8, -1,1) <0,0001
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία - ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν την εβδομάδα 24 (β)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Aνταπόκριση ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Aνταπόκριση ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Aνταπόκριση ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

Η τιμή p είναι προσαρμοσμένη για την περιοχή και τη διάρκεια της ΡΑ, για όλα τα καταληκτικά σημεία, και επιπλέον για την τιμή αναφοράς για όλα τα καταληκτικά σημεία συνεχών μεταβλητών. β. Για τη διαχείριση των ελλειπόντων δεδομένων χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος της απόδοσης ως μη-ανταπόκριση στη θεραπεία. Η πολλαπλότητα ελέγχθηκε με τη μέθοδο Bonferroni-Holm. IV = ενδοφλέβια. SC = υποδόρια. TCZ = tocilizumab. ADA = adalimumab.

Το συνολικό προφίλ κλινικών ανεπιθύμητων συμβαμάτων ήταν παρόμοιο ανάμεσα στο tocilizumab και το adalimumab. Το ποσοστό των ασθενών με σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα ήταν παρόμοιο ανάμεσα στις θεραπευτικές ομάδες (tocilizumab 11,7% έναντι adalimumab 9,9%). Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στο σκέλος του tocilizumab ήταν συνεπείς με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του tocilizumab και ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναφέρθηκαν σε παρόμοια συχνότητα συγκριτικά με τον Πίνακα 1. Υψηλότερη επίπτωση λοιμώξεων και παρασιτώσεων αναφέρθηκε στο σκέλος του tocilizumab (48% έναντι 42%), χωρίς διαφορά στην επίπτωση των σοβαρών λοιμώξεων (3,1%). Και οι δύο θεραπείες της μελέτης προκάλεσαν το ίδιο πρότυπο αλλαγών στις εργαστηριακές παραμέτρους ασφάλειας (πτώσεις στους αριθμούς των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων, αυξήσεις στις ALT, AST και στα λιπίδια), ωστόσο το μέγεθος της αλλαγής και η συχνότητα των σημαντικών μη φυσιολογικών τιμών ήταν υψηλότερα με το tocilizumab σε σύγκριση με το adalimumab. Τέσσερις (2,5%) ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και δύο (1,2%) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν πτώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων βαθμού CTC 3 ή 4. Έντεκα (6,8%) ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και πέντε (3,1%) ασθενείς στο σκέλος του adalimumab εμφάνισαν αυξήσεις στην ALT βαθμού CTC 2 ή υψηλότερου. Η μέση αύξηση στην LDL από την έναρξη ήταν 0,64 mmol/L (25 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του tocilizumab και 0,19 mmol/L (7 mg/dL) για τους ασθενείς στο σκέλος του adalimumab. Η ασφάλεια που παρατηρήθηκε στο σκέλος του tocilizumab ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του tocilizumab και δεν παρατηρήθηκαν νέες ή μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις (βλέπε Πίνακα 1).

Πρώιμη ΡΑ, χωρίς προηγούμενη έκθεση σε ΜΤΧ

Η μελέτη VII (WA19926), μία μελέτη 2 ετών με προγραμματισμένη πρωταρχική ανάλυση την εβδομάδα 52 αξιολόγησε 1162 ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη έκθεση στη ΜΤΧ με μέτρια έως σοβαρή, ενεργή πρώιμη ΡΑ (μέση διάρκεια θεραπείας ≤6 μήνες). Περίπου 20% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με DMARDs άλλη από ΜΤΧ. Η μελέτη αυτή αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας συνδυασμού tocilizumab ενδοφλεβίως 4 ή 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες/ΜΤΧ, της μονοθεραπείας tocilizumab ενδοφλεβίως 8 mg/kg και μονοθεραπείας με ΜΤΧ στη μείωση των σημείων και συμπτωμάτων και στο ποσοστό της εξέλιξης της αρθρικής βλάβης την εβδομάδα 104. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν ύφεση DAS28 (DAS 28 < 2.6) την εβδομάδα 24. Μία σημαντικά υψηλότερη αναλογία ασθενών στις ομάδες tocilizumab 8 mg/kg + MTX και μονοθεραπείας με tocilizumab πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ΜΤΧ. Η ομάδα tocilizumab 8 mg/kg + MTX έδειξε επίσης στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα αναφορικά με τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Στην ομάδα μονοθεραπείας με tocilizumab 8 mg/kg παρατηρήθηκαν αριθμητικά μεγαλύτερες ανταποκρίσεις σε σύγκριση με την ομάδα μονοθεραπείας με ΜΤΧ σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των ακτινογραφικών καταληκτικών σημεία. Σε αυτήν τη μελέτη, οι υφέσεις κατά ACR/EULAR (Boolean και Index) αναλύθηκαν επίσης ως προκαθορισμένα διερευνητικά καταληκτικά σημεία, με υψηλότερες ανταποκρίσεις να παρατηρούνται στις ομάδες του tocilizumab. Τα αποτελέσματα από τη μελέτη VII παρατίθενται στον Πίνακα 7.

Πίνακας 7. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη Μελέτη VII (WA19926) σε ασθενείς με πρώιμη ΡΑ χωρίς προηγούμενη έκθεση στη ΜΤΧ

	Εικονικό φάρμακο + MTX N=290	TCZ 4 mg/kg + MTX N=292	TCZ 8 mg/kg + MTX N=288	TCZ 8 mg/kg + Εικονικό φάρμακο N=287
Πρωτεύον καταληκτικό σημείο
Ύφεση DAS28 εβδομάδα 24 n (%)	43 (15.0)	92 (31.9)	130 (44.8)***	113 (38.7)***
Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία
Ύφεση DAS 28 εβδομάδα 52			142 (49.0)***	115 (39.4)
ACR20, n (%) εβδομάδα 24	216 (74.5)*	205 (70.2)	212 (73.6)	187 (65.2)
ACR50, n (%) εβδομάδα 24	165 (56.9)**	139 (47.6)	138 (47.9)	124 (43.2)
ACR70, n (%) εβδομάδα 24	112 (38.6)**	88 (30.1)	100 (34.7)	73 (25.4)
ACR20, n (%) εβδομάδα 52	195 (67.2)*	184 (63.0)	181 (62.8)	164 (57.1)
ACR50, n (%) εβδομάδα 52	162 (55.9)**	144 (49.3)	151 (52.4)	117 (40.8)
ACR70, n (%) εβδομάδα 52	125 (43.1)**	105 (36.0)	107 (37.2)	83 (28.9)
HAQ-DI (προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή) εβδομάδα 52	-0.64	-0.75	-0.81*	-0.67
Ακτινογραφικά καταληκτικά σημεία (μέση μεταβολή από την αρχική τιμή) εβδομάδα 52
mTSS	1.14	0.42	0.08***	0.26
Βαθμός διάβρωσης	0.63	0.25	0.05**	0.15
JSN	0.51	0.17	0.03	0.11
Ακτινογραφική μη εξέλιξη n (%), (μεταβολή από την αρχική τιμή στο mTSS ≤0) εβδομάδα 52	194 (73)	226 (83)	211 (79)‡	226 (82)‡
Exploratory endpoints
ACR/EULAR Boolean Ύφεση, n (%) εβδομάδα 24	25 (10.0)	48 (21.1)	47 (18.4)‡	43 (16.7)‡
ACR/EULAR Δείκτης Ύφεσης, n (%) εβδομάδα 24	41 (16.4)	66 (29.3)	73 (28.5)‡	58 (22.6)
ACR/EULAR Boolean Ύφεση, n (%) εβδομάδα 52	34 (15.5)	59 (25.7)‡	59 (25.7)‡	43 (18.7)
ACR/EULAR Δείκτης Ύφεσης, n (%) εβδομάδα 52	49 (22.4)	83 (36.1)‡	83 (36.1)‡	69 (30.0)

mTSS - τροποποιημένο Total Sharp Score. JSN - Στένωση μεσάρθριου διαστήματος. TCZ - tocilizumab. MTX - μεθοτρεξάτη. ACR - Κριτήρια του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας (ACR). Όλες οι συγκρίσεις αποτελεσματικότητας έναντι Εικονικού φαρμάκου + ΜΤΧ ***p≤0.0001; **p<0.001; *p<0.05. ‡Τιμή p < 0.05 έναντι εικονικού φαρμάκου + MTX, αλλά το καταληκτικό σημείο ήταν διερευνητικό (δεν περιλαμβάνεται στην ιεραρχία του στατιστικού ελέγχου και επομένως δεν έχει ελεγχθεί για πολλαπλότητα).

COVID-19

Κλινική αποτελεσματικότητα

RECOVERY (τυχαιοποιημένη αξιολόγηση της θεραπείας κατά της COVID-19) συνεργατική oμαδική μελέτη σε νοσηλευόμενους ενήλικες που έχουν διαγνωστεί με COVID-19 Η RECOVERY ήταν μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη πλατφόρμας που διεξήχθη στο Ηνωμένο Βασίλειο για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των πιθανών θεραπειών σε νοσηλευόμενους ενήλικες ασθενείς με σοβαρή COVID-19. Όλοι οι επιλέξιμοι ασθενείς έλαβαν τη συνήθη φροντίδα και υποβλήθηκαν σε αρχική (κύρια) τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια της δοκιμής είχαν κλινικά πιθανολογουμενη ή εργαστηριακά επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS-CoV-2 και δεν είχαν ιατρικές αντενδείξεις για καμία από τις θεραπείες. Ασθενείς με κλινικές ενδείξεις προοδευτικής COVID-19 (που ορίζεται ως κορεσμός οξυγόνου <92% σε αέρα δωματίου ή ως λήψη οξυγονοθεραπείας, και CRP ≥75 mg/L) πλήρωσαν τις προϋποθέσεις για μια δεύτερη τυχαιοποίηση για να λάβουν είτε ενδοφλέβιο tocilizumab είτε συνήθη φροντίδα μόνο. Οι αναλύσεις αποτελεσματικότητας πραγματοποιήθηκαν στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT) που περιελάμβανε 4.116 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν με 2.022 ασθενείς στο σκέλος tocilizumab + συνήθης φροντίδα και 2.094 ασθενείς στο σκέλος που ελάμβανε την συνήθη φροντίδα μόνο. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού ITT ήταν καλά ισορροπημένα σε όλα τα σκέλη θεραπείας. Η μέση ηλικία των συμμετεχόντων ήταν 63,6 έτη (τυπική απόκλιση [SD] 13,6 έτη). Η πλειοψηφία των ασθενών ήταν άνδρες (67%) και Λευκοί (76%). Το διάμεσο (εύρος) επίπεδο της CRP ήταν 143 mg/L (75-982). Κατά την έναρξη, το 0,2% (n=9) των ασθενών δεν λάμβαναν συμπληρωματικό οξυγόνο, το 45% των ασθενών χρειάζονταν οξυγόνο χαμηλής ροής, το 41% των ασθενών χρειάζονταν μη επεμβατικό αερισμό ή οξυγόνο υψηλής ροής και το 14% των ασθενών χρειάζονταν επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Το 82% αναφέρθηκε ότι λάμβανε συστηματικά κορτικοστεροειδή (οριζόμενο ως ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή είτε πριν είτε κατά τη στιγμή της τυχαιοποίησης). Οι συχνότερες συννοσηρότητες ήταν ο διαβήτης (28,4%), η καρδιοπάθεια (22,6%) και η χρόνια πνευμονοπάθεια (23,3%). Η κύρια έκβαση ήταν ο χρόνος μέχρι το θάνατο μέχρι την Ημέρα 28. Η αναλογία κινδύνου που συνέκρινε το σκέλος του tocilizumab + συνήθης φροντίδα με το σκέλος που ελάμβανε την συνήθη φροντίδα μόνο ήταν 0,85 (95% CI: 0,76 έως 0,94), ένα στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα (p**=0,0028**). Οι πιθανότητες θανάτου έως την Ημέρα 28 υπολογίστηκαν σε 30,7% και 34,9% στα σκέλη του tocilizumab και της συνήθους φροντίδας, αντίστοιχα. Η διαφορά κινδύνου υπολογίστηκε σε -4,1% (95% CI: -7,0% έως -1,3%), συνεπής με την πρωτογενή ανάλυση. Η αναλογία κινδύνου μεταξύ της προκαθορισμένης υποομάδας ασθενών που έλαβαν συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν 0,79 (95% CI: 0,70 έως 0,89) και για την προκαθορισμένη υποομάδα που δεν λάμβανε συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν 1,16 (95% CI: 0,91 έως 1,48). Ο διάμεσος χρόνος έως την έξοδο από το νοσοκομείο ήταν 19 ημέρες στο σκέλος του tocilizumab + συνήθους φροντίδας και >28 ημέρες στο σκέλος της συνήθους φροντίδας (αναλογία κινδύνου [95% CI] = 1,22 [1,12 έως 1,33]). Μεταξύ των ασθενών που δεν χρειάζονταν επεμβατικό μηχανικό αερισμό κατά την έναρξη, το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν μηχανικό αερισμό ή πέθαναν την Ημέρα 28 ήταν 35% (619/1754) στο σκέλος tocilizumab + συνήθους φροντίδας και 42% (754/1800) στο σκέλος της μόνο συνήθους φροντίδας (αναλογία κινδύνου [95% CI] = 0,84, [0,77 έως 0,92] p**<0,0001**).

Παιδιατρικός πληθυσμός με συστηματική ΝΙΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab στη θεραπεία της ενεργού συστηματικής ΝΙΑ αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη παράλληλων ομάδων, δύο σκελών, διάρκειας 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς που περιελήφθησαν στη μελέτη είχαν διάρκεια νόσου τουλάχιστον 6 μήνες, ενεργό νόσο χωρίς έξαρση που να απαιτεί δόσεις κορτικοστεροειδών άνω των 0,5 mg / kg ισοδύναμα πρεδνιζόνης. Η αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του συνδρόμου ενεργοποίησης μακροφάγων (MAS) δεν έχει διερευνηθεί. Οι ασθενείς (που έλαβαν θεραπεία με ή χωρίς ΜΤΧ) τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις δύο ομάδες θεραπείας (tocilizumab:εικονικό φάρμακο = 2:1), 75 ασθενείς λάμβαναν εγχύσεις tocilizumab κάθε δύο εβδομάδες, 8 mg/kg για ασθενείς ≥ 30 kg ή 12 mg/kg για ασθενείς < 30 kg και 37 ασθενείς ορίστηκαν να λαμβάνουν εγχύσεις εικονικού φαρμάκου κάθε δύο εβδομάδες. Η μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών επιτράπηκε από την εβδομάδα έξι για τους ασθενείς, οι οποίοι πέτυχαν μια ανταπόκριση ACR70 για την ΝΙΑ. Μετά από 12 εβδομάδες ή κατά το χρόνο απομάκρυνσης από τη μελέτη εξαιτίας της επιδείνωσης της νόσου, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στην ανοικτής επισήμανσης φάση σε δοσολογία κατάλληλη για το σωματικό τους βάρος.

Κλινική ανταπόκριση

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με τουλάχιστον 30% βελτίωση στα βασικά στοιχεία της απόκρισης ACR για ΝΙΑ (απόκριση ACR για ΝΙΑ 30) την εβδομάδα 12 και απουσία πυρετού (καμία καταγραφή θερμοκρασίας ≥ 37,5°C κατά τις προηγούμενες 7 ημέρες). Ογδόντα πέντε τοις εκατό (64/75) των ασθενών που έλαβαν tocilizumab και 24,3% (9/37) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο πέτυχαν αυτό το καταληκτικό σημείο. Τα ποσοστά αυτά ήταν σημαντικά διαφορετικά (p**<0,0001**). Το ποσοστό επί τοις εκατό των ασθενών που πέτυχαν ανταποκρίσεις ACR 30, 50, 70 και 90 για ΝΙΑ παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8. Βαθμός ανταπόκρισης ACR για ΝΙΑ την εβδομάδα 12 (% των ασθενών)

Βαθμός ανταπόκρισης	Εικονικό φάρμακο N = 37	Tocilizumab N = 75
ΝΙΑ ACR 30	24,3%	90,7%1
ΝΙΑ ACR 50	10,8%	85,3%1
ΝΙΑ ACR 70	8,1%	70,7%1
ΝΙΑ ACR 90	5,4%	37,3%1

1p<0,0001, tocilizumab έναντι εικονικού φαρμάκου

Επίδραση στις συστηματικές εκδηλώσεις

Στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab, ποσοστό 85% αυτών που είχαν πυρετό εξαιτίας της συστηματικής ΝΙΑ κατά την έναρξη της θεραπείας δεν εμφάνισαν πυρετό (καμία καταγραφή θερμοκρασίας ≥ 37,5°C κατά τις προηγούμενες 14 ημέρες) την εβδομάδα 12 έναντι μόνον 21% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p**<0,0001**). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) άλγους που παρατηρήθηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας με tocilizumab ήταν 41 βαθμούς μείωση σε μια κλίμακα 0-100 σε σύγκριση με 1 βαθμό μείωση για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p**<0,0001**).

Μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών

Στους ασθενείς που πέτυχαν ανταπόκριση ACR70 για ΝΙΑ επετράπη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών. Δεκαεπτά (24%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab έναντι 1 (3%) ασθενή από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου μπόρεσαν να μειώσουν τη δόση του κορτικοστεροειδούς που ελάμβαναν κατά τουλάχιστον 20% χωρίς να παρουσιάσουν επακόλουθη επιδείνωση της νόσου κατά ACR30 ή εμφάνιση συστηματικών συμπτωμάτων την εβδομάδα 12 (p**=0,028**). Οι μειώσεις της δόσης των κορτικοστεροειδών συνεχίστηκαν, με 44 ασθενείς να διακόπτουν τη χρήση των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών την εβδομάδα 44, διατηρώντας τις ανταποκρίσεις ΝΙΑ ACR.

Αποτελέσματα σχετιζόμενα με την υγεία και την ποιότητα ζωής

Την εβδομάδα 12, το ποσοστό των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab και παρουσίασαν την ελάχιστη κλινικά σημαντική βελτίωση στο Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας της Παιδικής Ηλικίας - Δείκτης Αναπηρίας (οριζόμενη ως ατομική μείωση της συνολικής βαθμολογίας κατά ≥ 0,13) ήταν σημαντικά υψηλότερο σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, 77% έναντι 19% (p**<0,0001**).

Εργαστηριακές παράμετροι

Πενήντα από τους εβδομήντα πέντε (67%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με tocilizumab είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης < LLN κατά την έναρξη της θεραπείας. Σαράντα (80%) από τους ασθενείς αυτούς εμφάνισαν αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης έως εντός του φυσιολογικού εύρους την εβδομάδα 12, σε σύγκριση με μόνο 2 από τους 29 ασθενείς (7%) που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης < LLN κατά την έναρξη της θεραπείας (p**<0,0001**).

Παιδιατρικός πληθυσμός με πολυαρθική ΝΙΑ

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab εκτιμήθηκε στην τριών σκελών μελέτη WA19977, η οποία περιελάμβανε μια ανοιχτής επισήμανσης παράταση σε παιδιά με ενεργή πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (ΝΙΑ). Το Μέρος Ι αποτελούνταν από μία εισαγωγική περίοδο 16 εβδομάδων ενεργού θεραπείας με tocilizumab (n=188), η οποία ακολουθήθηκε από το Μέρος II, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο απόσυρσης 24 εβδομάδων (n=163), η οποία ακολουθήθηκε από το Μέρος III, μία ανοιχτής επισήμανσης περίοδο διάρκειας 64 εβδομάδων. Στο Μέρος Ι, οι κατάλληλοι ασθενείς βάρους ≥ 30 kg έλαβαν tocilizumab στα 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Οι ασθενείς βάρους < 30 kg τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε να λάβουν είτε tocilizumab 8 mg/kg είτε 10 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες για 4 δόσεις. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν το Μέρος I της μελέτης και πέτυχαν τουλάχιστον ανταπόκριση ACR30 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 16 συγκριτικά με την αρχική τιμή ήταν κατάλληλοι να ενταχθούν στην τυφλοποιημένη περίοδο απόσυρσης (Μέρος ΙΙ) της μελέτης. Στο Μέρος II, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε tocilizumab (ίδια δόση με αυτή που ελήφθη στο Μέρος I) ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1 και διαστρωματώθηκαν σύμφωνα με την ταυτόχρονη χρήση μεθοτρεξάτης (MTX) και την ταυτόχρονη χρήση κορτικοστεροειδών. Ο κάθε ασθενής συνέχισε στο Μέρος II της μελέτης μέχρι την εβδομάδα 40 ή μέχρι ο ασθενής να ικανοποιήσει τα κριτήρια έξαρσης ACR30 για τη ΝΙΑ (σε σχέση με την εβδομάδα 16) και να κριθεί κατάλληλος για αγωγή διάσωσης με tocilizumab (ίδια δόση με αυτή που ελήφθη στο Μέρος Ι).

Κλινική ανταπόκριση

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με έξαρση ACR30 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40 σε σχέση με την εβδομάδα 16. Σαράντα οχτώ επί τοις εκατό (48,1%, 39/81) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισε εξάρσεις συγκριτικά με το 25,6% (21/82) των ασθενών που έλαβαν tocilizumab. Τα ποσοστά αυτά ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετικά (p**=0,0024**). Κατά την ολοκλήρωση του Μέρους I, οι ανταποκρίσεις ACR 30/50/70/90 για ΝΙΑ ήταν 89,4%, 83,0%, 62,2%, και 26,1%, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της φάσης απόσυρσης (Μέρος II), το ποσοστό των ασθενών που πέτυχε ανταπόκριση ACR 30, 50 και 70 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40 σε σχέση με την αρχική τιμή παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Σε αυτήν τη στατιστική ανάλυση, οι ασθενείς που παρουσίασαν έξαρση (και έλαβαν αγωγή διάσωσης με tocilizumab) κατά τη διάρκεια του Μέρους ΙΙ ή οι οποίοι αποσύρθηκαν κατηγοριοποιήθηκαν ως μη-ανταποκριθέντες. Μία επιπρόσθετη ανάλυση των ανταποκρίσεων ACR για ΝΙΑ, λαμβάνοντας υπόψιν τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν την Εβδομάδα 40, ανεξαρτήτως της κατάστασης έξαρσης, έδειξε ότι μέχρι την εβδομάδα 40, 95,1% των ασθενών οι οποίοι είχαν λάβει συνεχή αγωγή με tocilizumab, πέτυχαν ανταπόκριση ACR30 για ΝIA ή υψηλότερη.

Πίνακας 9. Ποσοστά ανταπόκρισης ACR για ΝΙΑ που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 40 σε σχέση με την αρχική τιμή (ποσοστό ασθενών)

Ποσοστό ανταπόκρισης	Tocilizumab N=82	Εικονικό φάρμακο N=81
ACR 30	74.4%*	54.3%*
ACR 50	73.2%*	51.9%*
ACR 70	64.6%*	42.0%*

p<0.01, tocilizumab vs. εικονικού φαρμάκου

Ο αριθμός των ενεργών αρθρώσεων μειώθηκε σημαντικά συγκριτικά με την αρχική τιμή στους ασθενείς που έλαβαν tocilizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές των -14.3 έναντι -11.4, p**=0.0435**). Η συνολική εκτίμηση του ιατρού για την ενεργότητα της νόσου, όπως μετρήθηκε σε κλίμαχα 0-100 mm, έδειξε μεγαλύτερη μείωση στην ενεργότητα της νόσου για το tocilizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (προσαρμοσμένες μέσες μεταβολές των -45.2 mm έναντι -35.2 mm, p**=0.0031**). Η προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στην οπτική αναλογική κλίμακα (VAS) για τον πόνο μετά από 40 εβδομάδες αγωγής με tocilizumab ήταν 32,4 mm σε κλίμακα 0-100 mm συγκριτικά με μείωση 22,3 mm για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (υψηλά στατιστικά σημαντική, p**=0.0076**). Τα ποσοστά ανταπόκρισης κατά ACR ήταν αριθμητικά χαμηλότερα για τους ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη βιολογική θεραπεία όπως φαίνεται στον Πίνακα 10 που ακολουθεί.

Πίνακας 10. Αριθμός και ποσοστό ασθενών με έξαρση ACR30 για ΝΙΑ και ποσοστό ασθενών με ανταποκρίσεις ACR30/50/70/90 για ΝΙΑ στην εβδομάδα 40, ανά προηγούμενη χρήση βιολογικού παράγοντα (Πληθυσμός ITT - Μέρος II μελέτης)

	Εικονικό φάρμακο Χρήση βιολογικού παράγοντα Ναι (N = 23)	Εικονικό φάρμακο Χρήση βιολογικού παράγοντα Όχι (N = 58)	TCZ Χρήση βιολογικού παράγοντα Ναι (N = 27)	TCZ Χρήση βιολογικού παράγοντα Όχι (N = 55)
Έξαρση ACR30 για ΝΙΑ	18 (78.3)	21 (36.2)	12 (44.4)	9 (16.4)
Ανταπόκριση ACR30 για ΝΙΑ	6 (26.1)	38 (65.5)	15 (55.6)	46 (83.6)
Ανταπόκριση ACR50 για ΝΙΑ	5 (21.7)	37 (63.8)	14 (51.9)	46 (83.6)
Ανταπόκριση ACR70 για ΝΙΑ	2 (8.7)	32 (55.2)	13 (48.1)	40 (72.7)
Ανταπόκριση ACR90 για ΝΙΑ	2 (8.7)	17 (29.3)	5 (18.5)	32 (58.2)

TCZ = tocilizumab

Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε tocilizumab είχαν λιγότερες εξάρσεις ACR30 και υψηλότερες συνολικές ανταποκρίσεις ACR σε σχέση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ανεξάρτητα από το ιστορικό χρήσης προηγούμενου βιολογικού παράγοντα.

CRS

Η αποτελεσματικότητα του tocilizumab για τη θεραπεία του CRS αξιολογήθηκε σε μια αναδρομική ανάλυση δεδομένων από κλινικές δοκιμές των θεραπειών με T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR T κύτταρα) (tisagenlecleucel και axicabtagene ciloleucel) για αιματολογικές κακοήθειες. Οι ασθενείς που αξιολογήθηκαν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg για ασθενείς <30 kg) με ή χωρίς πρόσθετα κορτικοστεροειδή υψηλής δόσης για σοβαρό ή απειλητικό για τη ζωή CRS. Μόνο το πρώτο επεισόδιο CRS συμπεριλήφθηκε στην ανάλυση. Ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας για την κοορτή tisagenlecleucel περιλάμβανε 28 άνδρες και 23 γυναίκες (συνολικά 51 ασθενείς) διάμεσης ηλικίας 17 ετών (εύρος 3-68 ετών). Ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη του CRS έως την πρώτη δόση tocilizumab ήταν 3 ημέρες (εύρος, 0-18 ημέρες). Η αποκατάσταση του CRS ορίστηκε ως έλλειψη πυρετού και χωρίς αγγειοσυσπαστικά για τουλάχιστον 24 ώρες. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ανταποκρινόμενοι αν το CRS αποκαθίσταντο εντός 14 ημερών από την πρώτη δόση tocilizumab, εάν χρειάζονταν όχι περισσότερες από 2 δόσεις και δεν χρησιμοποιούνταν άλλα φάρμακευτικά προϊόντα εκτός από tocilizumab και κορτικοστεροειδή για τη θεραπεία. Τριάντα εννέα ασθενείς (76,5%, 95% CI: 62,5% -87,2%) πέτυχαν ανταπόκριση. Σε μια ανεξάρτητη κοορτή 15 ασθενών (εύρος: 9-75 ετών) με CRS επαγόμενο από axilabtagene ciloleucel, το 53% ανταποκρίθηκε. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το tocilizumab σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών (CRS) που σχετίζεται με τα CAR T κύτταρα.

COVID-19

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το tocilizumab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην θεραπεία της COVID-19.

Φαρμακοκινητική

Ασθενείς με ΡΑ

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab προσδιορίστηκαν με τη χρήση μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ΡΑ και λάμβαναν έγχυση 4 ή 8 mg/kg tocilizumab διάρκειας μιας ώρας κάθε 4 εβδομάδες για περίοδο 24 εβδομάδων ή με 162 mg tocilizumab χορηγούμενα υποδόρια είτε μία φορά την εβδομάδα ή κάθε δεύτερη εβδομάδα για 24 εβδομάδες. Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD) υπολογίστηκαν για δόση tocilizumab 8 mg/kg που χορηγούνταν κάθε 4 εβδομάδες: σε σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC)= 38000 ± 13000 h µg/mL, ελάχιστη συγκέντρωση (Cmin)= 15,9 ± 13,1 ±g/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 182±50,4 µg/mL. Οι λόγοι συσσώρευσης των AUC και Cmax ήταν μικροί, 1,32 και 1,09 αντίστοιχα. Ο λόγος συσσώρευσης ήταν υψηλότερος για την Cmin (2,49) γεγονός που αναμενόταν βάσει της συνεισφοράς της μη γραμμικής κάθαρσης σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά την πρώτη χορήγηση για τη Cmax και μετά από 8 και 20 εβδομάδες για τις AUC και Cmin αντίστοιχα. Οι AUC του tocilizumab, οι Cmin και Cmax αυξήθηκαν με την αύξηση του σωματικού βάρους. Σε βάρος σώματος ≥ 100 kg, η προβλέψιμη μέση (± SD) σταθεροποιημένης κατάστασης AUC, οι Cmin and Cmax του tocilizumab ήταν 50000 ± 16800 μg-h/mL, 24,4 ± 17,5μg/mL, και 226 ± 50,3 μg/mL, αντίστοιχα, οι οποίες είναι υψηλότερες από τη μέση έκθεση για τον πληθυσμό ασθενών (δηλαδή όλα τα σωματικά βάρη) που αναφέρθηκε παραπάνω. Η καμπύλη δόσης-ανταπόκρισης για την tocilizumab εξομαλύνεται σε υψηλότερη έκθεση, οδηγώντας σε μικρότερα οφέλη αποτελεσματικότητας για κάθε αύξηση συγκέντρωσης του tocilizumab, τέτοια που η κλινικής σημασίας αύξηση της αποτελεσματικότητας δεν αποδείχθηκε σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με > 800 mg tocilizumab. Επομένως, δεν συνιστώνται οι δόσεις του tocilizumab να ξεπερνούν τα 800 mg ανά έγχυση (βλέπε Δοσολογία).

Ασθενείς με COVID-19

Η φαρμακοκινητική του tocilizumab χαρακτηρίστηκε χρησιμοποιώντας μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού μιας βάσης δεδομένων που αποτελείται από 380 ενήλικες ασθενείς με COVID-19 στη Μελέτη WA42380 (COVACTA) και τη Μελέτη CA42481 (MARIPOSA) που έλαβαν θεραπεία με μία εφάπαξ έγχυση tocilizumab 8 mg/kg ή δύο εγχύσεις διαχωρισμένες κατά τουλάχιστον 8 ώρες. Οι ακόλουθες παράμετροι (προβλεπόμενη μέση τιμή + SD) υπολογίστηκαν για μία δόση tocilizumab 8 mg/kg: περιοχή κάτω από την καμπύλη για 28 ημέρες (AUC0-28) = 18.312 (5.184) ώρα-μg/mL, συγκέντρωση την Ημέρα 28 (Cday28) = 0,934 (1,93) μg/mL και μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) = 154 (34,9) μg/mL. Οι AUC0-28, Cday28 και Cmax, μετά από δύο δόσεις tocilizumab 8 mg/kg διαχωρισμένες κατά 8 ώρες, υπολογίστηκαν επίσης (προβλεπόμενη μέση τιμή +SD): 42.240 (11.520) ώρα-μg/mL και 8,94 (8,5) μg/mL, και 296 (64,7) μg/mL αντίστοιχα.

Κατανομή

Στους ασθενείς με ΡΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 3,72 L και ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 3,35 L, με αποτέλεσμα έναν όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 7,07 L. Σε ενήλικες ασθενείς με COVID-19, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 4,52 L, ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 4,23 L, με αποτέλεσμα έναν όγκο κατανομής 8,75 L.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το tocilizumab υφίσταται διπλή αποβολή από την κυκλοφορία, μία που ακολουθεί γραμμική κάθαρση και μία που ακολουθεί μη γραμμική κάθαρση που εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε ασθενείς με ΡΑ, η γραμμική κάθαρση ήταν 9,5 mL/h. Σε ενήλικες ασθενείς με COVID-19, η γραμμική κάθαρση ήταν 17,6 mL/h σε ασθενείς με τακτική κλίμακα κατηγορίας 3 κατά την έναρξη (OS 3, ασθενείς που χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο), 22,5 mL/h σε ασθενείς με OS 4 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται οξυγόνο υψηλής ροής ή μη επεμβατικό αερισμό), 29 mL/h σε ασθενείς με OS 5 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται μηχανικό αερισμό) και 35,4 mL/h σε ασθενείς με OS 6 κατά την έναρξη (ασθενείς που χρειάζονται εξωσωματική οξυγόνωση με μεμβράνη (ECMO) ή μηχανικό αερισμό και πρόσθετη οργανική υποστήριξη). Η μη γραμμική κάθαρση που εξαρτάται από τη συγκέντρωση διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε χαμηλές συγκεντρώσεις του tocilizumab. Μετά τον κορεσμό της οδού της μη γραμμικής κάθαρσης, σε υψηλότερες συγκεντρώσεις tocilizumab, η κάθαρση προσδιορίζεται κυρίως από τη γραμμική κάθαρση. Σε ασθενείς με ΡΑ, ο χρόνος t1/2 του tocilizumab εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, μετά τη χορήγηση δόσης 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες, ο δραστικός t1/2 μειώθηκε, με μειούμενες συγκεντρώσεις στο μεσοδιάστημα των δόσεων, από 18 σε 6 ημέρες. Σε ασθενείς με COVID-19, οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού μετά από 35 ημέρες κατά μέσο όρο μετά από μία έγχυση ενδοφλέβιου tocilizumab 8 mg/kg.

Γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του tocilizumab δεν άλλαξαν με την πάροδο του χρόνου. Παρατηρήθηκε αύξηση της δόσης μεγαλύτερη από αυτήν που αναλογεί στις AUC και Cmin σε δόσεις 4 και 8 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες. Η Cmax αυξήθηκε αναλογικά ως προς τη δόση. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι προβλεπόμενες AUC και Cmin ήταν κατά 3,2 και 30 φορές υψηλότερες στις δόσεις των 8 mg/kg σε σύγκριση με τα 4 mg/kg, αντίστοιχα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της tocilizumab. Οι περισσότεροι ασθενείς της φαρμακοκινητικής ανάλυσης πληθυσμού είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <80 mL/min και ≥50 mL/min βάσει του τύπου Cockcroft-Gault) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του tocilizumab.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχει διεξαχθεί καμία επίσημη μελέτη σχετικά με την επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της tocilizumab.

Hλικία, φύλο και εθνικότητα

Φαρμακοκινητικές αναλύσεις πληθυσμού σε ενήλικες ασθενείς με PA και COVID-19 έδειξαν ότι η ηλικία, το φύλο και η εθνικότητα δεν επηρέασαν τη φαρμακοκινητική της tocilizumab. Τα αποτελέσματα της ΦΚ ανάλυσης πληθυσμού για ασθενείς με COVID-19 επιβεβαίωσαν ότι το σωματικό βάρος και η σοβαρότητα της νόσου είναι αμφότερες συμμεταβλητές που έχουν σημαντική επίδραση στη γραμμική κάθαρση του tocilizumab.

Ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab προσδιορίστηκαν με τη χρήση μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε βάση δεδομένων που αποτελείτο από 140 ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ που έλαβαν θεραπεία με 8 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς με σωματικό βάρος ≥ 30 kg), 12 mg/kg ενδοφλεβίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς με σωματικό βάρος < 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε εβδομάδα (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε 10 ημέρες ή κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους κάτω των 30 kg).

Πίνακας 11. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια δοσολογία σε ασθενείς με συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

ΦΚ Παράμετρος tocilizumab	8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg Q2W κάτω από 30 kg
Cμέγιστο (µg/mL)	256 ± 60.8	274 ± 63.8
Cελάχιστο (µg/mL)	69.7 ± 29.1	68.4 ± 30.0
Cμέση τιμή (µg/mL)	119 ± 36.0	123 ± 36.0
Συσσώρευση Cμέγιστο	1.42	1.37
Συσσώρευση Cελάχιστο	3.20	3.41
Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ*	2.01	1.95

τ = 2 εβδομάδες για ενδοφλέβιες δοσολογίες

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 8η εβδομάδα για τα δοσολογικά σχήματα 12 mg / kg (σωματικό βάρος <30 kg) και 8 mg / kg Q2W (σωματικό βάρος ≥30 kg). Σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 1.87 L και ο περιφερικός όγκος κατανομής ήταν 2.14 L τα οποία οδηγούν σε όγκο κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση 4.01 L. Η γραμμική κάθαρση η οποία είχε εκτιμηθεί ως παράμετρος στον πληθυσμό φαρμακοκινητικής ανάλυσης ήταν 5.7 mL/h. Ο χρόνος ημιζωής του tocilizumab σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ είναι έως και 16 ημέρες για τις δύο κατηγορίες σωματικού βάρους (8 mg/kg για σωματικό βάρος ≥ 30 kg ή 12 mg/kg για σωματικό βάρος < 30 kg) την εβδομάδα 12.

Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα χαρακτηρίστηκαν από μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού που περιελάμβανε 237 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 8 mg / kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), 10 mg / kg ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες (ασθενείς βάρους < 30 kg), 162 mg υποδορίως κάθε 2 εβδομάδες (ασθενείς βάρους ≥ 30 kg), ή 162 mg υποδορίως κάθε 3 εβδομάδες (ασθενείς βάρους < 30 kg).

Πίνακας 12. Προβλεπόμενος μέσος όρος ± SD στις ΦΚ παραμέτρους σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια δοσολογία σε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

ΦΚ Παράμετρος tocilizumab	8 mg/kg Q4W ≥ 30 kg	10 mg/kg Q4W κάτω από 30 kg
Cμέγιστο (µg/mL)	183 ± 42.3	168 ± 24.8
Cελάχιστο (µg/mL)	6.55 ± 7.93	1.47 ± 2.44
Cμέση τιμή (µg/mL)	42.2 ± 13.4	31.6 ± 7.84
Συσσώρευση Cμέγιστο	1.04	1.01
Συσσώρευση Cελάχιστο	2.22	1.43
Συσσώρευση Cμέση τιμή ή AUCτ*	1.16	1.05

τ = 4 εβδομάδες για ενδοφλέβια δοσολογικά σχήματα

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 90% της σταθερής κατάστασης επετεύχθη μέχρι την 12η εβδομάδα για τα 10 mg / kg (σωματικό βάρος <30 kg) και μέχρι την 16η εβδομάδα για τη δόση των 8 mg / kg (σωματικό βάρος ≥ 30 kg). Ο χρόνος ημιζωής του tocilizumab σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ είναι έως και 16 ημέρες για τις δύο κατηγορίες σωματικού βάρους (8 mg/kg για σωματικό βάρος ≥ 30 kg ή 10 mg/kg για σωματικό βάρος < 30 kg) κατά τη διάρκεια δοσολογικού διαστήματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς Ιντερλευκίνης, Κωδικός ATC: L04AC07. ### Μηχανισμός δράσης Η tocilizumab συνδέεται ειδικά και στους διαλυτούς και στους μεμβρανικούς υποδοχείς της IL-6 (sIL-6R και mIL-6R). Έχει αποδειχθεί ότι η…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Ασθενείς με ΡΑ Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του tocilizumab προσδιορίστηκαν με τη χρήση μιας φαρμακοκινητικής ανάλυσης του πληθυσμού σε βάση δεδομένων 3552 ασθενών με ΡΑ και λάμβαναν έγχυση 4 ή 8 mg/kg tocilizumab διάρκειας μιας ώρας κάθε…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	κάθε 4-8 εβδομάδες τους πρώτους 6 μήνες, μετά κάθε 12 εβδομάδες	ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ
Αμινοτρανσφεράσες (AST/ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές	Ασθενείς με COVID-19
Αιμοπετάλια	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια σύμφωνα με την καθιερωμένη κλινική πρακτική	ΡΑ
		στη δεύτερη έγχυση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική	Πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ
		σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές	Ασθενείς με COVID-19
Ουδετερόφιλα	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια σύμφωνα με την καθιερωμένη κλινική πρακτική	ΡΑ
		στη δεύτερη έγχυση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική	Πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ
		σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές	Ασθενείς με COVID-19
HDL χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας	ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ
LDL χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας	ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ
Ολική χοληστερόλη	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας	ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ
Τριγλυκερίδια	monitoringΛιπιδαιμικός έλεγχος	4-8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας	ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ, συστηματική ΝΙΑ

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 10 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ελκώδης Κολίτιδα — Διαδραστικό Εργαλείο Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 L04AC07

ΒΗΜΑ 2 — Αποτυχία 1ου csDMARD ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
- Αποτυχία μονοθεραπείας με csDMARD (DAS28-ΤΚΕ > 3,2 στους 3-6 μήνες)
- Ή αδυναμία χορήγησης csDMARDs
Δοσολογία: Abatacept 125 mg SC/εβδ. ή IV κατά βάρος/4 εβδ. · Tocilizumab 162 mg SC/εβδ. ή 8 mg/kg IV/4 εβδ. · Anakinra 100 mg SC/ημέρα · Συνεχής

⚠ Rituximab μόνο σε ιστορικό λεμφοϋπερπλαστικής/απομυελινωτικής νόσου ή νεοπλασίας συμπαγούς οργάνου. Το Anakinra υστερεί σε αποτελεσματικότητα.