ACCUPRON

Η υδροχλωρική κιναπρίλη είναι ένα άλας της κιναπρίλης, που είναι ο αιθυλικός εστέρας ενός μη σουλφυδρυλωμένου α-ΜΕΑ, του quinaprilat.

Μηχανισμός δράσης

Η κιναπρίλη διασπάται ταχέως σε quinaprilat (quinapril diacid, τον κυριότερο μεταβολίτη της), η οποία σε μελέτες στον άνθρωπο και τα ζώα απεδείχθη ότι αποτελεί ισχυρό ΜΕΑ. Οι ευεργετικές επιδράσεις των α-ΜΕΑ στην υπέρταση και την καρδιακή ανεπάρκεια φαίνεται να είναι αποτέλεσμα κυρίως της καταστολής του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα, που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοσυσπαστικής δράσης και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Αν και η τελευταία μείωση είναι μικρή, μπορεί να παρατηρηθούν μικρές αυξήσεις της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό, ταυτόχρονα με απώλεια νατρίου και υγρών.

Η διακοπή του φαινομένου της αρνητικής παλίνδρομης τροφοδότησης (negative feedback) της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην έκκριση της ρενίνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δράσης της ρενίνης στο πλάσμα.

Μία άλλη λειτουργία του μετατρεπτικού ενζύμου είναι να αποικοδομεί το ισχυρά αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο της κινίνης, τη βραδυκινίνη, σε ανενεργούς μεταβολίτες. Άρα η αναστολή του ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της δράσης του κυκλοφορούντος τοπικού συστήματος καλικρεΐνης-κινίνης, το οποίο συμβάλλει σε περιφερική αγγειοδιαστολή ενεργοποιώντας το σύστημα των προσταγλανδινών. Είναι δυνατόν ο μηχανισμός αυτός να εμπλέκεται στην υποτασική δράση των αναστολέων του ΜΕΑ και να είναι υπεύθυνος για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ενώ ο κύριος μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης της κιναπρίλης πιστεύεται ότι ασκείται μέσω του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης, η κιναπρίλη εξασκεί αντιυπερτασικές δράσεις ακόμα και σε ασθενείς με υπέρταση χαμηλών επιπέδων ρενίνης. Η μονοθεραπεία με κιναπρίλη ήταν μια αποτελεσματική αντιυπερτασική αγωγή σε όλες τις φυλές στις οποίες μελετήθηκε, αν και ήταν κάπως λιγότερο αποτελεσματική σε άτομα της μαύρης φυλής (πληθυσμιακή ομάδα που συνήθως επικρατούν χαμηλά επίπεδα ρενίνης) από ότι σε άτομα που δεν ανήκουν στην μαύρη φυλή.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης είναι πανομοιότυπο με την κινινάση II, ένα ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο. Παραμένει να διευκρινιστεί εάν τα αυξημένα επίπεδα της βραδυκινίνης παίζουν κάποιο ρόλο στην θεραπευτική δράση της κιναπρίλης.

Σε μελέτες με πειραματόζωα η αντιυπερτασική δράση της κιναπρίλης διαρκεί περισσότερο της ανασταλτικής επίδρασης των κυκλοφορούντων α-ΜΕΑ, ενώ, η αναστολή του ΜΕΑ στους ιστούς συνδέεται πιο πολύ με τη διάρκεια του αντιυπερτασικού αποτελέσματος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι α-ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της κιναπρίλης, μπορεί να ενισχύσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Σε ασθενείς με υπέρταση η χορήγηση των α-ΜΕΑ έχει ως αποτέλεσμα μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση, στον ίδιο περίπου βαθμό, χωρίς αντισταθμιστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Οι περιφερικές αρτηριακές αντιστάσεις μειώνονται χωρίς καμία μεταβολή ή αύξηση της καρδιακής παροχής. Υπάρχει μία αύξηση στη νεφρική ροή αίματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης παραμένει συνήθως αμετάβλητος. Η επίτευξη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης στα ιδανικά επίπεδα μπορεί να απαιτήσει μερικές εβδομάδες θεραπείας σε ορισμένους ασθενείς. Οι αντιυπερτασικές ιδιότητες διατηρούνται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Η απότομη διακοπή της θεραπείας δεν έχει συσχετισθεί με ταχεία αύξηση της πίεσης του αίματος.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι αιμοδυναμικές επιδράσεις από τη θεραπεία με α-ΜΕΑ προκύπτουν από την αρτηριακή και φλεβική αγγειοδιαστολή. Η συστηματική αγγειακή αντίσταση μειώνεται και η φλεβική χωρητικότητα αυξάνεται. Επομένως, το προφορτίο και το μεταφορτίο μειώνονται. Οι συνέπειες είναι μείωση της πίεσης πλήρωσης της αριστερής κοιλίας/τριχοειδικής πίεσης (wedge) και αύξηση της καρδιακής παροχής. Ο καρδιακός ρυθμός παραμένει αμετάβλητος ή μπορεί και να μειωθεί. Κλινικά, τα σημεία και τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας θα βελτιωθούν και η ικανότητα για άσκηση θα αυξηθεί. Αυτές οι επιδράσεις διατηρούνται κατά τη μακροχρόνια θεραπεία.

Η χορήγηση δόσεων κιναπρίλης από 10 mg έως 40 mg σε ασθενείς με ήπια έως μέτριας βαρύτητας υπέρταση προκαλεί ελάττωση της πίεσης του αίματος τόσο σε όρθια όσο και σε καθιστή θέση, με ελάχιστη επίδραση στον καρδιακό ρυθμό. Η αντιυπερτασική δράση αρχίζει εντός 1 ώρας, ενώ η μέγιστη ανταπόκριση παρατηρείται συνήθως 2 έως 4 ώρες μετά τη λήψη. Σε μερικούς ασθενείς ίσως χρειαστεί θεραπεία 2 εβδομάδων για να επιτευχθεί η μέγιστη μείωση της πιέσεως του αίματος. Στη συνιστώμενη δοσολογία, η ελάττωση της πιέσεως του αίματος διαρκεί όλο το 24ώρο και συνεχίζεται κατά τη διάρκεια μακράς θεραπευτικής αγωγής.

Αιμοδυναμικές εκτιμήσεις σε ασθενείς με υπέρταση υποδεικνύουν ότι η μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από την κιναπρίλη συνοδεύεται από μείωση στην συνολική περιφερική αντίσταση και στη νεφρική αγγειακή αντίσταση με μικρή ή καθόλου επίδραση στον καρδιακό ρυθμό, στον καρδιακό δείκτη, στη νεφρική ροή του αίματος, στο GFR ή στο κλάσμα κάθαρσης.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά και/ή η προσθήκη στη θεραπευτική αγωγή β-αναστολέων, αυξάνει την αντιυπερτασική δράση του Κιναπρίλη, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνεται μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης από ότι με κάθε φάρμακο χωριστά.

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίζεται να είναι το ίδιο για ηλικιωμένους (≥ 65 ετών) και νεότερους ασθενείς που λαμβάνουν τις ίδιες δόσεις ημερησίως, ενώ δεν παρατηρείται αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Η χορήγηση κιναπρίλης σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια μειώνει τις αντιστάσεις των περιφερικών αγγείων, τη μέση αρτηριακή πίεση (συστολική και διαστολική πίεση του αίματος) και την πίεση των πνευμονικών τριχοειδών, ενώ αυξάνει την καρδιακή παροχή.

Σε ασθενείς με διαγνωσμένη στεφανιαία νόσο (CAD) αλλά χωρίς έκδηλη υπέρταση ή καρδιακή ανεπάρκεια, η κιναπρίλη βελτιώνει τη μη φυσιολογική λειτουργία του ενδοθηλίου, όπως μετράται στις στεφανιαίες και βραχιόνιες αρτηρίες. Η κιναπρίλη βελτιώνει την ενδοθηλιακή λειτουργία με μηχανισμούς που έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη διαθεσιμότητα του οξειδίου του αζώτου. Η μη φυσιολογική ενδοθηλιακή λειτουργία θεωρείται ένας σημαντικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός στην CAD. Η κλινική σημασία της βελτίωσης της λειτουργίας του ενδοθηλίου δεν έχει εξακριβωθεί.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET και η VA NEPHRON-D) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν α-ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία), αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Φαρμακοκινητική

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση της κιναπρίλης στο πλάσμα παρατηρείται εντός 1 ώρας. Βάσει της επανάκτησης της κιναπρίλης και των μεταβολιτών της στα ούρα, τουλάχιστον το 60% της από του στόματος χορηγούμενης δόσεως της κιναπρίλης απορροφάται από το γαστρεντερικό σύστημα. Το 38% της από του στόματος χορηγούμενης κιναπρίλης βρίσκεται στην κυκλοφορία ως quinaprilat. Η κιναπρίλη έχει ημιπερίοδο ζωής στο πλάσμα περίπου 1 ώρα.

Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του quinaprilat στο πλάσμα παρατηρούνται περίπου 2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση της κιναπρίλης. Το quinaprilat απεκκρίνεται κυρίως δια των νεφρών και μετά τη συσσώρευση του φαρμάκου η ημιπερίοδος ζωής του είναι περίπου 3 ώρες. Περίπου το 97% των κυκλοφορούντων στο πλάσμα κιναπρίλης ή quinaprilat, είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης του quinaprilat αυξάνει όσο ελαττώνεται η κάθαρση κρεατινίνης. Φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς υπό χρόνια αιμοκάθαρση ή συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση, που πάσχουν από νεφρικές παθήσεις και βρίσκονται στο τελευταίο στάδιο, δείχνουν ότι η διύλιση επηρεάζει ελάχιστα την απομάκρυνση της κιναπρίλης και του quinaprilat. Υπάρχει γραμμική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης του quinaprilat από το πλάσμα και της κάθαρσης κρεατινίνης. Επίσης στους ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών), η απομάκρυνση του quinaprilat μειώνεται και έχει άμεση σχέση με την κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Δοσολογία).

Λόγω μειωμένης αποεστεροποιήσεως της κιναπρίλης οι συγκεντρώσεις του quinaprilat στο πλάσμα σε ασθενείς με αλκοολική κίρρωση μειώνονται. Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η κιναπρίλη και οι μεταβολίτες της δεν διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Φαρμακοκινητική στους ηλικιωμένους:

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφάνισαν αυξημένη AUC και αυξημένα επίπεδα quinaprilat σε σύγκριση με τις τιμές που παρατηρήθηκαν σε νεότερους ασθενείς. Αυτό φαίνεται να συσχετίζεται περισσότερο με τη μειωμένη νεφρική λειτουργία παρά με την ηλικία καθεαυτή. Σε ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου το 21% των ασθενών ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, σε γενικές γραμμές δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η εμφάνιση μεγαλύτερης ευαισθησίας σε ηλικιωμένα άτομα.

Γαλουχία

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg κιναπρίλης σε έξι θηλάζουσες γυναίκες, ο λόγος Μ/Ρ (milk/plasma ratio) για την κιναπρίλη ήταν 0,12. Η κιναπρίλη δεν ανιχνεύθηκε στο γάλα μετά από 4 ώρες μετά τη δόση. Τα επίπεδα quinaprilat στο γάλα ήταν μη ανιχνεύσιμα (< 5 μg/L) σε όλα τα χρονικά σημεία. Υπολογίζεται ότι ένα θηλάζον βρέφος θα ελάμβανε περίπου 1,6% της μητρικής ρυθμισμένης κατά βάρος δόσης του quinaprilat.

Φαρμακοκινητική Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μέγιστη συγκέντρωση της κιναπρίλης στο πλάσμα παρατηρείται εντός 1 ώρας. Βάσει της επανάκτησης της κιναπρίλης και των μεταβολιτών της στα ούρα, τουλάχιστον το 60% της από του στόματος…