ASPENDOS(ασπενδοσ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ψυχοαναληπτικό, κεντρικώς δρώντα συμπαθητικομημιτικά, Κωδικός ATC: N06BA

Το modafinil βελτιώνει την εγρήγορση σε μία ποικιλία ειδών και στον άνθρωπο.

Μηχανισμός δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός(οι) με τον οποίο το modafinil προάγει την εγρήγορση δεν είναι γνωστός. Σε μη κλινικά μοντέλα, το modafinil έχει αδύναμη έως αμελητέα αλληλεπίδραση με τους υποδοχείς που εμπλέπονται στη ρύθμιση των καταστάσεων ύπνου / αφύπνισης (π.χ., η αδενοσίνη, βενζοδιαζεπινών, ντοπαμίνη, GABA, ισταμίνη, μελατονίνη, νορεπινεφρίνη, ορεξίνη και σεροτονίνη). Το modafinil, επίσης, δεν αναστέλλει τις δραστηριότητες της αδενυλικής κυκλάσης, κατεχολ-Ο-μεθυλοτρανσφεράσης, αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος, ΜΑΟ-Α ή Β, της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου, των φωσφοδιεστερασών II-VI, ή της υδροξυλάσης της τυροσίνης. Ενώ το modafinil δεν είναι ένας απ’ ευθείας δρων αγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης, δεδομένα από in vitro και in vivo μελέτες υποδεικνύουν ότι το modafinil συνδέεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της. Τα αποτελέσματα στην προαγωγή της εγρήγορσης του modafinil ανταγωνίζονται από τους ανταγωνιστές των υποδοχέων D1/D2 υποδεικνύοντας ότι έχει έμμεση δράση αγωνιστή. Το modafinil δεν φαίνεται να είναι ένας άμεσος αγωνιστής των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Ωστόσο, το modafinil συνδέεται με τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης και αναστέλλει επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης, αλλά αυτές οι αλληλεπιδράσεις είναι ασθενέστερες συγκρινόμενες με αυτές που παρατηρήθηκαν με το μεταφορέα της ντοπαμίνης. Παρά το γεγονός ότι η επαγόμενη από το modafinil εγρήγορση μπορεί να εξασθενήσει από τον ανταγωνιστή των α1-αδρενεργικών υποδοχέων, πραζοσίνη, σε άλλα συστήματα διερεύνησης (π.χ. σπερματικού πόρου) που ανταποκρίνονται στους α-αδρενεργικούς αγωνιστές, το modafinil είναι ανενεργό.

Σε μη κλινικά μοντέλα, ίσες δόσεις προαγωγής της εγρήγορσης μεθυλφαινιδάτης και αμφεταμινών αύξησαν την νευρωνική ενεργοποίηση σε όλο τον εγκέφαλο, ενώ το modafinil σε αντίθεση με τα κλασικά ψυχοκινητικά διεγερτικά, κατά κύριο λόγο επηρεάζει περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της αφύπνισης, του ύπνου, εγρήγορσης και αϋπνίας.

Στους ανθρώπους, το modafinil αποκαθιστά ή / και βελτιώνει το επίπεδο και τη διάρκεια της εγρήγορσης και της επαγρύπνησης κατά τη διάρκεια της ημέρας με έναν δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η χορήγηση του modafinil έχει σαν αποτέλεσμα ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές ενδεικτικές της αυξημένης εγρήγορσης και βελτιώσεις στις αντικειμενικές μετρήσεις της ικανότητας για διατήρηση της εγρήγορσης.

Η αποτελεσματικότητα του modafinil, σε ασθενείς με αποφρακτική άπνοια ύπνου (OSA) που εμφανίζουν υπερβολική υπνημία κατά τη διάρκεια της ημέρας παρά τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP), έχει μελετηθεί σε μικρής διάρκειας τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Αν και παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην υπνηλία, το μέγεθος του αποτελέσματος και ο ρυθμός απόκρισης στο modafinil ήταν μικρός, όταν αξιολογήθηκε με βάση τις αντικειμενικές μετρήσεις και περιορίστηκε σε ένα μικρό υπο-πληθυσμό ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε. Υπό αυτό το πρίσμα, και λόγω του γνωστού προφίλ ασφάλειας του, το αποδεδειγμένο όφελος από τη χρήση του αντισταθμίζεται από τους πιθανούς κινδύνους.

Το modafinil είναι ρακεμικό μίγμα και τα εναντιομερή εμφανίζουν διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Ο χρόνος ημίσειας αποβολής του R-ισομερούς είναι τρεις φορές μεγαλύτερος από αυτόν του S-ισομερούς στους ενήλικες.

Γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του modafinil είναι γραμμική και χρονικά ανεξάρτητη. Η συστηματική έκθεση αυξάνει με τρόπο ανάλογα με τη δόση στο εύρος των 200-600 mg.

Απορρόφηση

Το modafinil απορροφάται σε ικανοποιητικό βαθμό με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται περίπου μετά από δύο έως τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση. Η ταυτόχρονη τροφή δεν επηρεάζει τη συνολική βιοδιαθεσιμότητα, αλλά είναι δυνατό να προκαλέσει παράταση της απορρόφησης (tmax) για περίπου μία ώρα.

Κατανομή

Το modafinil συνδέεται μερικώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 60%), και ιδιαίτερα με την αλβουμίνη. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει ότι υπάρχει χαμηλός κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με άλλα ισχυρά συνδεόμενα φάρμακα.

Βιομετασχηματισμός

Το modafinil μεταβολίζεται από το ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης του (40 - 50% της δόσης), το modafinil acid, δεν έχει φαρμακολογική δράση.

Απέκκριση

Η απέκκριση του modafinil και των μεταβολιτών του γίνεται κύρια μέσω των νεφρών, με ένα μικρό ποσοστό (<10% της δόσης) να αποβάλλεται αναλλοίωτο. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας αποβολής του modafinil μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 15 ώρες.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης έως 20 mL/min) η φαρμακοκινητική του modafinil χορηγούμενου σε δόσεις μέχρι 200 mg δεν άλλαξε σημαντικά, όμως η έκθεση στο modafinil acid αυξήθηκε 9 φορές. Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες για τον προσδιορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική ανεπάρκεια

Σε ασθενείς με κίρρωση, η κάθαρση μετά από του στόματος χορήγηση μειώθηκε περίπου 60% και η συγκέντρωση στη σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου διπλασιάστηκε, συγκρινόμενη με τις τιμές στους υγιείς εθελοντές. Η δοσολογία του modafinil θα πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Ηλικιωμένοι

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του modafinil σε ηλικιωμένους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη την δυνατότητα μικρότερης κάθαρσης των ηλικιωμένων ασθενών και την αύξηση της συστηματικής έκθεσης, συνιστάται οι ασθενείς άνω των 65 ετών να αρχίζουν τη θεραπεία με 100 mg ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για ασθενείς 6 έως 7 ετών, ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 7 ώρες και αυξάνεται με την αύξηση της ηλικίας μέχρι οι τιμές του χρόνου ημίσειας ζωής να προσεγγίσουν εκείνες των ενηλίκων (περίπου 15 ώρες). Αυτή η διαφορά στην κάθαρση αντισταθμίζεται εν μέρει από το μικρότερο μέγεθος και το χαμηλότερο βάρος των νεότερων ασθενών, γεγονός που οδηγεί σε συγκρίσιμη έκθεση μετά από χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων. Υψηλότερες συγκεντρώσεις ενός εκ των κυκλοφορούντων μεταβολιτών, της modafinil sulfone, είναι παρόντες σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Επιπρόσθετα, μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων του modafinil σε παιδιά και εφήβους, παρατηρείται μία χρονικά εξαρτώμενη μείωση στη συστηματική έκθεση, η οποία φτάνει σε plateau περίπου κατά την εβδομάδα 6. Μόλις επιτυγχάνεται η σταθεροποιημένη κατάσταση, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του modafinil δεν φαίνεται να μεταβάλλονται με τη συνεχή χορήγησή του για μέχρι και 1 έτος.