ASPENDOS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ψυχοαναληπτικά, κεντρικώς δρώντα συμπαθητικομιμητικά, κωδικός ATC: N06BA07.

Μηχανισμός δράσης

Η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση σε μια σειρά από είδη, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου. Ο ακριβής μηχανισμός(οι) μέσω του(ων) οποίου(ων) η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση είναι άγνωστος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μη κλινικά μοντέλα, η μοδαφινίλη έχει ασθενείς έως αμελητέες αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς που εμπλέκονται στη ρύθμιση των καταστάσεων ύπνου/αφύπνισης (π.χ., αδενοσίνη, βενζοδιαζεπίνη, ντοπαμίνη, GABA, ισταμίνη, μελατονίνη, νορεπινεφρίνη, ορεξίνη, και σεροτονίνη). Η μοδαφινίλη επίσης δεν αναστέλλει τις δραστηριότητες της αδενυλικής κυκλάσης, κατεχολ-Ο-μεθυλτρανσφεράσης, αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος ΜΑΟ-Α ή Β, συνθετάσης οξειδίου του αζώτου, φωσφοδιεστεράσης ΙΙ-VI, ή υδροξυλάσης της τυροσίνης. Ενώ η μοδαφινίλη δεν είναι ένας αγωνιστής υποδοχέα ντοπαμίνης άμεσης δράσης, τα in vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μοδαφινίλη συνδέεται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης και αναστέλλει την επαναπρόσληψη της ντοπαμίνης. Οι επιδράσεις της μοδαφινίλης που προάγουν την αφύπνιση ανταγωνίζονται από τους ανταγωνιστές των D1/D2 υποδοχέων υποδηλώνοντας ότι έχει έμμεση δράση αγωνιστή. Η μοδαφινίλη δε φαίνεται να είναι ένας άμεσος αγωνιστής των α1-αδρενεργικών υποδοχέων. Εντούτοις, η μοδαφινίλη συνδέεται με τον μεταφορέα της νορεπινεφρίνης και αναστέλλει την πρόσληψη της νορεπινεφρίνης, όμως οι αλληλεπιδράσεις αυτές είναι ασθενέστερες από εκείνες που παρατηρούνται με τον μεταφορέα της ντοπαμίνης. Παρόλο που η επαγόμενη από τη μοδαφινίλη εγρήγορση μπορεί να εξασθενήσει από τον ανταγωνιστή των α1-αδρενεργικών υποδοχέων, πραζοσίνη, σε άλλα συστήματα δοκιμασιών (π.χ. σπερματικού πόρου) ανταποκρινόμενα σε αγωνιστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων, η μοδαφινίλη είναι ανενεργή. Σε μη κλινικά μοντέλα, ίσες δόσεις μεθυλφαινιδάτης και αμφεταμίνης που προάγουν την εγρήγορση, αυξάνουν τη νευρωνική δραστηριότητα σε ολόκληρο τον εγκέφαλο, ενώ η μοδαφινίλη σε αντίθεση με τους κλασικούς ψυχοκινητικούς διεγέρτες, κυρίως επηρεάζει τις περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη ρύθμιση της διέγερσης, του ύπνου, της αφύπνισης, και της επαγρύπνησης. Σε ανθρώπους η μοδαφινίλη αποκαθιστά και/ή βελτιώνει το επίπεδο και τη διάρκεια της εγρήγορσης και της ετοιμότητας κατά τη διάρκεια της ημέρας με τρόπο που σχετίζεται με τη δόση. Η χορήγηση της μοδαφινίλης οδηγεί σε ηλεκτροφυσιολογικές αλλαγές, ενδεικτικές της αυξημένης εγρήγορσης και βελτιώσεις στις αντικειμενικές μετρήσεις της ικανότητας για διατήρηση της εγρήγορσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της μοδαφινίλης σε ασθενείς με αποφρακτική άπνοια ύπνου (OSA), οι οποίοι εμφανίζουν υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας παρά τη θεραπεία με συνεχή θετική πίεση αεραγωγών (CPAP), έχει μελετηθεί σε βραχυχρόνιες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Παρόλο που παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στην υπνηλία, το μέγεθος της επίδρασης και ο ρυθμός ανταπόκρισης στη μοδαφινίλη ήταν μικρός, όταν αξιολογήθηκε από αντικειμενικές μετρήσεις και περιορίστηκε σε μια μικρή υποομάδα ασθενών που λάμβαναν θεραπεία. Υπό αυτό το πρίσμα, και λόγω του γνωστού προφίλ ασφάλειάς της, το αποδεδειγμένο όφελος αντισταθμίζεται από τους κινδύνους. Τρεις επιδημιολογικές μελέτες, οι οποίες χρησιμοποίησαν όλες σχεδιασμό μακροχρόνιας παρατήρησης ομάδων με έναρξη παρακολούθησης πλησίον της νόσησης, διεξήχθησαν σε διοικητικές βάσεις δεδομένων για την αξιολόγηση του καρδιαγγειακού και αγγειοεγκεφαλικού κινδύνου της μοδαφινίλης. Μία από τις τρεις μελέτες υπέδειξε μια αύξηση στο ποσοστό επίπτωσης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μοδαφινίλη σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με μοδαφινίλη, ωστόσο, τα αποτελέσματα μεταξύ των τριών μελετών δεν ήταν συνεπή.

Η μοδαφινίλη είναι ένα ρακεμικό μίγμα και τα εναντιομερή έχουν διαφορετική φαρμακοκινητική, όπου ο t½ αποβολής του R-ισομερούς είναι τρεις φορές εκείνου του S-ισομερούς σε ενήλικους ανθρώπους.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοδαφινίλης είναι γραμμικές και ανεξάρτητες από το χρόνο. Η συστηματική έκθεση αυξάνεται κατά τρόπο ανάλογο προς τη δόση σε εύρος 200-600 mg.

Απορρόφηση

Η μοδαφινίλη απορροφάται καλά με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να φτάνει περίπου δύο έως τέσσερις ώρες μετά τη χορήγηση. Η τροφή δεν έχει καμία επίδραση στη συνολική βιοδιαθεσιμότητα της μοδαφινίλης. Εντούτοις, η απορρόφηση (tmax) μπορεί να καθυστερήσει περίπου μία ώρα εάν ληφθεί μαζί με τροφή.

Κατανομή

Η μοδαφινίλη συνδέεται μέτρια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 60%), κυρίως με την αλβουμίνη, γεγονός που υποδεικνύει ότι υπάρχει χαμηλός κίνδυνος αλληλεπίδρασης με άλλα ισχυρά συνδεόμενα φάρμακα.

Βιομετασχηματισμός

Η μοδαφινίλη μεταβολίζεται από το ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης (40-50% της δόσης), το μοδαφινιλικό οξύ, δεν έχει φαρμακολογική δράση.

Αποβολή

Η απέκκριση της μοδαφινίλης και των μεταβολιτών της είναι κυρίως νεφρική, με ένα μικρό ποσοστό να αποβάλλεται αναλλοίωτο (< 10% της δόσης). Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της μοδαφινίλης μετά από πολλαπλές δόσεις είναι περίπου 15 ώρες.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μέχρι 20 mL/min) δεν επηρέασε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της μοδαφινίλης που χορηγήθηκε σε δόση 200 mg, αλλά η έκθεση σε μοδαφινιλικό οξύ αυξήθηκε κατά 9 φορές. Δεν υπάρχουν επαρθείς πληροφορίες για τον καθορισμό της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με κίρρωση, η από στόματος κάθαρση της μοδαφινίλης μειώθηκε περίπου 60%, και η συγκέντρωση στην σταθεροποιημένη κατάσταση διπλασιάστηκε, σε σύγκριση με τις τιμές σε υγιή άτομα. Η δοσολογία της μοδαφινίλης θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μοδαφινίλης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Λαμβάνοντας υπόψη το ενδεχόμενο χαμηλής κάθαρσης και της αυξημένης συστηματικής έκθεσης, συνιστάται οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών να αρχίζουν τη θεραπεία με 100 mg ημερησίως.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Για ασθενείς ηλικίας 6 έως 7 ετών, ο εκτιμώμενος χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 7 ώρες και αυξάνεται με την ηλικία έως ότου οι τιμές του χρόνου ημίσειας ζωής να προσεγγίσουν εκείνες των ενηλίκων (περίπου 15 ώρες). Η διαφορά αυτή στη κάθαρση αντισταθμίζεται εν μέρει από το μικρότερο μέγεθος των νεότερων ασθενών και το χαμηλότερο βάρος, το οποίο οδηγεί σε συγκρίσιμη έκθεση μετά από χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων. Υψηλότερες συγκεντρώσεις ενός από τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες, της σουλφόνης της μοδαφινίλης, είναι παρούσες σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες. Επιπλέον, μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μοδαφινίλης σε παιδιά και εφήβους, παρατηρείται μια χρονικά εξαρτώμενη μείωση της συστημικής έκθεσης, με σταθεροποίηση περίπου στις 6 εβδομάδες. Από τη στιγμή της επίτευξης της σταθερής κατάστασης, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μοδαφινίλης δε φαίνεται να μεταβάλλονται με συνεχιζόμενη χορήγηση για μέχρι 1 έτος.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ψυχοαναληπτικά, κεντρικώς δρώντα συμπαθητικομιμητικά, κωδικός ATC: N06BA07. ### Μηχανισμός δράσης Η μοδαφινίλη προάγει την εγρήγορση σε μια σειρά από είδη, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου. Ο ακριβής μηχανισμός(οι) μέσω…