CARDURA

Η δοξαζοσίνη [1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbomyl)piperazine monomethanesulfonate] είναι ισχυρός και εκλεκτικός ανταγωνιστής των α-1-αδρενεργικών υποδοχέων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υπέρταση

Η χορήγηση του Δοξαζοσίνη σε υπερτασικούς ασθενείς προκαλεί κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης σαν αποτέλεσμα της μείωσης των συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων. Η δράση αυτή πιστεύεται ότι οφείλεται στην εκλεκτική αναστολή των εντοπισμένων στα αγγεία α-1-αδρενεργικών υποδοχέων. Κατόπιν άπαξ ημερήσιας χορήγησης της δοξαζοσίνης, παρατηρείται κλινικά σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και επί 24 ώρες μετά την τελευταία δόση. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι βαθμιαία, η δε μέγιστη μείωση συνήθως παρατηρείται 2-6 ώρες μετά τη χορήγηση. Σε ασθενείς με υπέρταση οι τιμές της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Δοξαζοσίνη ήταν παρόμοιες τόσο στην ύπτια όσο και στην όρθια θέση.

Σε αντίθεση με τους μη εκλεκτικούς α-αδρενεργικούς αναστολείς δεν έχει παρατηρηθεί ανάπτυξη ανοχής κατόπιν μακροχρόνιας χορήγησης του Δοξαζοσίνη. Αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα και ταχυκαρδία παρατηρήθηκαν σπανίως επί παρατεταμένης θεραπείας.

Η δοξαζοσίνη επιπρόσθετα με την αντιυπερτασική της δράση σε μελέτες μακράς διαρκείας προκάλεσε και μικρή μείωση των συγκεντρώσεων της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα και δια τούτο μπορεί να είναι ευεργετικό σε ασθενείς με υπέρταση και υπερλιπιδαιμία.

Σε ορισμένες μελέτες η θεραπεία με το Δοξαζοσίνη έδειξε ότι προκαλεί υποστροφή της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας, αναστολή της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων και αυξημένη δραστηριότητα του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου.

Η δοξαζοσίνη έχει δείξει ότι στερείται ανεπιθύμητων ενεργειών στο μεταβολισμό και είναι κατάλληλη να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με άσθμα, αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία και ουρική αρθρίτιδα.

Μια in vitro μελέτη έδειξε τις αντιοξειδωτικές ιδιότητες των 6’- και 7’-υδρόξυ μεταβολιτών της δοξαζοσίνης σε συγκεντρώσεις των 5 μmol.

Καλοήθης Υπερπλασία του Προστάτη

Η χορήγηση του Δοξαζοσίνη σε ασθενείς με συμπτωματική καλοήθη υπερπλασία του προστάτη προκαλεί σημαντική βελτίωση της ουροδυναμικής και των συμπτωμάτων. Η επίδραση στην καλοήθη υπερπλασία του προστάτη θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα της εκλεκτικής αναστολής των α-αδρενεργικών υποδοχέων που εντοπίζονται στο μυϊκό στρώμα του προστάτη, στην κάψα αυτού και στον αυχένα της ουροδόχου κύστης.

Έχει αποδειχθεί ότι η δοξαζοσίνη αποτελεί έναν αποτελεσματικό αναστολέα του υποτύπου 1Α των α1-αδρενεργικών υποδοχέων, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν περισσότερο από το 70% των υποτύπων που υπάρχουν στον προστάτη. Αυτό εξηγεί τη δράση του Δοξαζοσίνη στους ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη.

Η δοξαζοσίνη έχει δείξει παρατεταμένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε μακροχρόνια θεραπεία ασθενών με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη (δηλαδή μέχρι 48 μήνες).

Σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, το Δοξαζοσίνη, όταν χορηγείται σύμφωνα με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα, έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στην αρτηριακή πίεση.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση

Μετά χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα το Δοξαζοσίνη απορροφάται καλώς, με τα μέγιστα επίπεδά του στο πλάσμα να επιτυγχάνονται σε 2 περίπου ώρες.

Βιομεταβολισμός/Αποβολή

Η αποβολή του φαρμάκου από το πλάσμα είναι διφασική, με τελικό χρόνο ημιζωής της αποβολής του τις 22 ώρες. Το γεγονός αυτό δικαιολογεί την άπαξ ημερήσια χορήγηση του. Το Δοξαζοσίνη μεταβολίζεται εκτενώς ενώ ποσοστό <5% αυτού απεκκρίνεται υπό αναλλοίωτη μορφή.

Φαρμακοκινητικές μελέτες στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια απέδειξαν ότι δεν υπάρχουν σημαντικές μεταβολές σε σχέση με νεότερους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Υπάρχουν περιορισμένα μόνο δεδομένα που αφορούν σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια και στην επίδραση των φαρμάκων που αποδεδειγμένα επηρεάζουν τον ηπατικό μεταβολισμό (π.χ. σιμετιδίνη). Σε μία κλινική μελέτη σε 12 άτομα με μέτριου βαθμού ηπατική ανεπάρκεια, η χορήγηση εφάπαξ δόσης δοξαζοσίνης είχε ως αποτέλεσμα αύξηση του ποσοστού φαρμάκου που φτάνει στην κυκλοφορία (AUC) κατά 43% και μείωση της φαινόμενης κάθαρσης από του στόματος κατά 40%. Όπως συμβαίνει με όλα τα φάρμακα που μεταβολίζονται εξ’ ολοκλήρου στο ήπαρ, το Δοξαζοσίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με διαταραχές ηπατικής λειτουργίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Περίπου το 98% της δοξαζοσίνης είναι δεσμευμένο από τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η δοξαζοσίνη μεταβολίζεται κυρίως με Ο-απομεθυλίωση και με υδροξυλίωση. Η δοξαζοσίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ. In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η κύρια οδός για την αποβολή είναι μέσω του CYP 3A4, ωστόσο, εμπλέκονται επίσης στην αποβολή οι μεταβολικές οδοί των CYP 2D6 και CYP 2C9, αλλά σε μικρότερο βαθμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες #### Απορρόφηση Μετά χορήγηση θεραπευτικών δόσεων από το στόμα το Δοξαζοσίνη απορροφάται καλώς, με τα μέγιστα επίπεδά του στο πλάσμα να επιτυγχάνονται σε 2 περίπου ώρες. #### Βιομεταβολισμός/Αποβολή Η αποβολή του φαρμάκου…