DICLOSIDE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Μυοχαλαρωτικά, άλλοι κεντρικώς δρώντες παράγοντες, συνδυασμοί θειοκολχικοσίδης και άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά. Κωδικός ATC: Μ03ΒΧ55

Μηχανισμός δράσης

Θειοκολχικοσίδη: Η θειοκολχικοσίδη είναι ένα μυοχαλαρωτικό, που αναστέλλει τις συσπάσεις και χρησιμοποιείται σε ρευματικές και τραυματικές καταστάσεις και για την ανακούφιση της υπερτονίας της μήτρας. Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η θειοκολχικοσίδη δρα στο ΚΝΣ ως αγωνιστής του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή GABA, αλληλεπιδρώντας, με υψηλή εκλεκτικότητα, με τους γκαμπαμινεργικούς υποδοχείς. Επίσης, έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει μεγάλη συγγένεια με τους γλυκινεργικούς υποδοχείς, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στη στρυχνίνη. Η υψηλή δραστικότητα των γκαμπαμινεργικών και γλυκινεργικών υποδοχέων και η δράση της ως αγωνιστής σε αυτούς, εξηγεί την ανασταλτική δράση της στο ΚΝΣ που εκδηλώνεται με μείωση του μυϊκού τόνου, δηλαδή, δρα σαν μυοχαλαρωτικό. Αυτός ο μηχανισμός δράσης είναι συγκρίσιμος με αυτόν της βακλοφαίνης, ενός λιπόφιλου παραγώγου του GABA, ο οποίος δρα ως εκλεκτικός αγωνιστής στους προσυναπτικούς υποδοχείς GABA (Β) και μειώνει τους επώδυνους σπασμούς των καμπτήρων ή των εκτεινόντων μυών.

Παρακεταμόλη: Η παρακεταμόλη έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της παρακεταμόλης είναι άγνωστος, αν και είναι γνωστό ότι δρα σε επίπεδο Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και σε μικρότερο βαθμό εμποδίζει την παραγωγή επώδυνων ώσεων στο περιφερειακό νευρικό σύστημα. Πιστεύεται ότι η Παρακεταμόλη αυξάνει την ουδό του πόνου αναστέλλοντας τη σύνθεση των προσταγλανδινών, μέσω της αναστολής των κυκλοοξυγενασών στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (συγκεκριμένα της COX-3). Ωστόσο, η παρακεταμόλη δεν αναστέλλει σε σημαντικό βαθμό τις κυκλοοξυγενάσες σε περιφερικούς ιστούς. Η παρακεταμόλη διεγείρει τη δραστικότητα των καταρροϊκών σεροτονινεργικών σηματοδοτικών μονοπαθιών που εμποδίζουν τη μετάδοση σημάτων άλγους από τους περιφερικούς ιστούς προς το νωτιαίο μυελό. Στο πλαίσιο αυτό, πειραματικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι η ενδορραχιαία χορήγηση ανταγωνιστών διαφόρων υποτύπων των σεροτονινεργικών υποδοχέων μπορεί να υπερισχύει έναντι της αναλγητικής δράσης της παρακεταμόλης. Η αντιπυρετική δράση σχετίζεται με την αναστολή της σύνθεσης της PGE1 στον υποθάλαμο, που είναι το όργανο που συντονίζει τη διαδικασία της θερμορρύθμισης.

Θειοκολχικοσίδη

Απορρόφηση

• Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της θειοκολχικοσίδης εμφανίζονται σε 30 λεπτά και φθάνουν τις τιμές των 113 ng/mL έπειτα από δόση των 4 mg και των 175 ng/mL έπειτα από δόση των 8 mg. Οι ανάλογες τιμές της AUC είναι 283 και 417 ng.h/mL, αντίστοιχα. Ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης SL18.0740 παρατηρείται, επίσης, σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις με Cmax της τάξεως των 11,7 ng/mL 5 ώρες μετά τη δόση και AUC 83 ng.h/mL. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον ανενεργό μεταβολίτη SL59.0955.
• Μετά την από του στόματος χορήγηση η θειοκολχικοσίδη δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα. Μόνο δύο μεταβολίτες παρατηρούνται: Ο φαρμακολογικά ενεργός μεταβολίτης SL18.0740 και ένας ανενεργός μεταβολίτης, ο SL59.0955. Και για τους δύο μεταβολίτες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 1 ώρα μετά τη χορήγηση της θειοκολχικοσίδης. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση θειοκολχικοσίδης 8 mg, οι Cmax και AUC του SL18.0740 είναι περίπου 60 ng/mL και 130 ng.h/mL αντίστοιχα. Για τον SL59.0955 οι τιμές αυτές είναι πολύ χαμηλότερες: Η Cmax είναι περίπου 13 ng/mL και η AUC κυμαίνεται από 15,5 ng.h/mL (έως τις 3 ώρες) έως 39,7 ng.h/mL (έως τις 24 ώρες).

Κατανομή

Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της θειοκολχικοσίδης υπολογίζεται σε περίπου 42,7 L μετά από ενδομυϊκή χορήγηση των 8 mg. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τους δύο μεταβολίτες.

Βιομετασχηματισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η θειοκολχικοσίδη μεταβολίζεται αρχικά στην αγλυκόνη 3-demethyltiocolchicine ή SL59.0955. Το στάδιο αυτό λαμβάνει χώρα κυρίως λόγω μεταβολισμού στο έντερο, γεγονός που εξηγεί την απουσία αμετάβλητης θειοκολχικοσίδης στη συστηματική κυκλοφορία μέσω αυτής της οδού χορήγησης. Εν συνεχεία πραγματοποιείται γλυκουρονική σύζευξη του SL59.0955 σε SL18.0740 που έχει ισοδύναμη φαρμακολογική δράση με τη θειοκολχικοσίδη και, ως εκ τούτου, υποστηρίζει τη φαρμακολογική δράση μετά την από του στόματος χορήγηση της θειοκολχικοσίδης. Ο SL59.0955 επίσης απομεθυλιώνεται σε didemethyl-thiocolchicine.

Αποβολή

• Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, ο φαινομενικός χρόνος ημιζωής (t1/2) της θειοκολχικοσίδης είναι 1,5 ώρες και η κάθαρση στο πλάσμα 19,2 L/h.
• Μετά από χορήγηση από του στόματος, η συνολική ραδιενέργεια αποβάλλεται κυρίως στα κόπρανα (79%) ενώ η απέκκριση στα ούρα αντιπροσωπεύει μόνο το 20%. Δεν απεκκρίνεται αμετάβλητη θειοκολχικοσίδη στα ούρα ή στα κόπρανα. Ο SL18.0740 και ο SL59.0955 εμφανίζονται στα ούρα και στα κόπρανα ενώ η didemethyl-thiocolchicine ανακτάται μόνο στα κόπρανα. Μετά από την από του στόματος χορήγηση θειοκολχικοσίδης, ο μεταβολίτης SL18.0740 αποβάλλεται με φαινομενικό t1/2 που κυμαίνεται από 3,2 έως 7 ώρες ενώ ο μεταβολίτης SL59.0955 έχει μέση τιμή t1/2 της τάξεως των 0,8 ωρών.

Παρακεταμόλη

Απορρόφηση:

Η παρακεταμόλη όταν χορηγείται από το στόμα έχει βιοδιαθεσιμότητα 75 - 85%. Η απορρόφησή της είναι ταχεία και πλήρης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, ως συνάρτηση της φαρμακοτεχνικής μορφής με τον χρόνο, επιτυγχάνονται 0,5 - 2 ώρες μετά τη κατάποση. Τα φάρμακα που καθυστερούν τη γαστρική κένωση καθυστερούν επίσης την απορρόφηση της παρακεταμόλης.

Κατανομή:

Η παρακεταμόλη που απορροφάται, κατανέμεται ταχέως και ομοιόμορφα σε όλα τα σωματικά διαμερίσματα, με τα χαμηλότερα επίπεδα της να ανιχνεύονται στο λιπώδη ιστό και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Το ποσοστό της πρωτεϊνικής σύνδεσης της παρακεταμόλης είναι 10%. Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα επιτυγχάνεται 1 - 3 ώρες μετά από την κατάποση και η διάρκεια δράσης της είναι 3 - 4 ώρες.

Μεταβολισμός:

Η παρακεταμόλη υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου και ακολουθεί γραμμική κινητική. Παρόλαυτα, η γραμμικότητα αυτή δεν ακολουθείται σε δόσεις μεγαλύτερες των 2 g. Η παρακεταμόλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ (90-95%). Μεγαλύτερες δόσεις από τις θεραπευτικές μπορεί να οδηγήσουν σε κορεσμό των συνήθων μηχανισμών ηπατικού μεταβολισμού και λόγω της εξάντλησης των αποθεμάτων γλουταθειόνης ενεργοποιούνται μεταβολικά μονοπάτια που αυξάνουν ηπατοτοξικούς και πιθανόν νεφροτοξικούς μεταβολίτες.

Αποβολή:

Η αποβολή γίνεται κυρίως με τα ούρα ύστερα από γλυκουρονιδίωση και σε μικρότερο βαθμό σύζευξη με θειικό οξύ και κυστεΐνη. Λιγότερο από 5% αποβάλλεται αμετάβλητο. Ο χρόνος ημιζωής (t1/2) είναι 1,5 - 3 ώρες (αυξάνεται σε περίπτωση υπερδοσολογίας και σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, σε ηλικιωμένους ασθενείς και σε παιδιά).

Φυσιοπαθολογικές αλλαγές

Νεφρική ανεπάρκεια: Σε περίπτωση σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας (κάθαρση κρεατινίνης < 10ml/min), η αποβολή της παρακεταμόλης και των μεταβολιτών της επιβραδύνεται.

Ηλικιωμένα άτομα: Η ικανότητα σύζευξης παραμένει αναλλοίωτη. Έχει παρατηρηθεί αύξηση του χρόνου ημιζωής της παρακεταμόλης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Μυοχαλαρωτικά, άλλοι κεντρικώς δρώντες παράγοντες, συνδυασμοί θειοκολχικοσίδης και άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά. Κωδικός ATC: Μ03ΒΧ55 ### Μηχανισμός δράσης Θειοκολχικοσίδη: Η θειοκολχικοσίδη είναι ένα μυοχαλαρωτικό,…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Μυοχαλαρωτικά, άλλοι κεντρικώς δρώντες παράγοντες, συνδυασμοί θειοκολχικοσίδης και άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά. Κωδικός ATC: Μ03ΒΧ55 ### Μηχανισμός δράσης Θειοκολχικοσίδη: Η θειοκολχικοσίδη είναι ένα μυοχαλαρωτικό,…

Θειοκολχικοσίδη #### Απορρόφηση - Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της θειοκολχικοσίδης εμφανίζονται σε 30 λεπτά και φθάνουν τις τιμές των 113 ng/mL έπειτα από δόση των 4 mg και των 175 ng/mL έπειτα από δόση των 8 mg. Οι ανάλογες…