LAZCLUZE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EB09.

Μηχανισμός δράσης

Το lazertinib είναι ένας μη αναστρέψιμος αναστολέας τυροσινικής κινάσης του EGFR (TKI). Αναστέλλει εκλεκτικά τόσο τις πρωτεύουσες ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφές στο εξώνιο 19 και μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21) όσο και τη μετάλλαξη ανθεκτικότητας T790M του EGFR, ενώ παρουσιάζει μικρότερη δραστικότητα έναντι του EGFR άγριου τύπου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Με βάση τις αναλύσεις έκθεσης-ανταπόκρισης για την ασφάλεια, η παραισθησία και η στοματίτιδα φάνηκε να δείχνουν μια τάση αύξησης της συχνότητας εμφάνισης με την αύξηση της έκθεσης στο lazertinib.

Ηλεκτροφυσιολογία της καρδιάς Το δυναμικό παράτασης του διαστήματος QTc από το lazertinib αξιολογήθηκε με ανάλυση έκθεσης-ανταπόκρισης (E‐R) που διεξήχθη με κλινικά δεδομένα από 243 ασθενείς με ΜΜΚΠ οι οποίοι έλαβαν 20, 40, 80, 120, 160, 240 ή 320 mg lazertinib μία φορά ημερησίως σε μια μελέτη φάσης 1/II. Η ανάλυση E‐R δεν ανέδειξε κλινικά σημαντική σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης lazertinib στο πλάσμα και της μεταβολής του διαστήματος QTc.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η MARIPOSA είναι μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με οσιμερτινίμπη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ΜΜΚΠ με μεταλλάξεις στο EGFR, που δεν επιδέχεται θεραπεία η οποία αποβλέπει στην ίαση. Τα δείγματα των ασθενών ήταν απαραίτητο να έχουν μία από τις δύο κοινές μεταλλάξεις του EGFR (διαγραφή στο εξώνιο 19 ή μετάλλαξη υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21), όπως προσδιορίζονται από τοπική εξέταση. Δείγματα καρκινικού ιστού (94%) και/ή πλάσματος (6%) εξετάστηκαν τοπικά για όλους τους ασθενείς, για να προσδιοριστεί η κατάσταση μετάλλαξης διαγραφής στο εξώνιο 19 του EGFR και/ή μετάλλαξης υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21, με χρήση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) στο 65% των ασθενών και αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS) στο 35% των ασθενών.

Συνολικά 1.074 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (σε αναλογία 2:2:1) ώστε να λάβουν Lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab, μονοθεραπεία με οσιμερτινίμπη ή μονοθεραπεία με Lazertinib, έως την εξέλιξη της νόσου ή την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας. Το Lazertinib χορηγήθηκε σε δόση 240 mg από στόματος μία φορά ημερησίως. Το amivantamab χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε δόση 1.050 mg (για ασθενείς βάρους < 80 kg) ή 1.400 mg (για ασθενείς βάρους ≥ 80 kg) μία φορά την εβδομάδα για 4 εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε 2 εβδομάδες ξεκινώντας από την εβδομάδα 5. Η οσιμερτινίμπη χορηγήθηκε σε δόση των 80 mg από στόματος μία φορά ημερησίως. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τον τύπο μετάλλαξης του EGFR (διαγραφή στο εξώνιο 19 ή μετάλλαξη υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21), τη φυλή (Ασιάτες ή μη Ασιάτες) και το ιστορικό εγκεφαλικών μεταστάσεων (ναι ή όχι).

Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν εξισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 63 (εύρος: 25-88) έτη, με το 45% των ασθενών να είναι ≥ 65 ετών και το 11% ≥ 75 ετών. Το 62% ήταν γυναίκες, το 59% Ασιάτες και το 38% Λευκοί. Η κατάσταση απόδοσης ECOG (Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα των Ανατολικών Πολιτειών των Η.Π.Α.) κατά την έναρξη ήταν 0 (34%) ή 1 (66%), το 69% δεν είχαν καπνίσει ποτέ, το 41% είχαν προηγούμενες εγκεφαλικές μεταστάσεις και το 90% είχαν καρκίνο σταδίου IV κατά την αρχική διάγνωση. Όσον αφορά την κατάσταση μετάλλαξης του EGFR, το 60% ήταν διαγραφές στο εξώνιο 19 και το 40% ήταν μεταλλάξεις υποκατάστασης L858R στο εξώνιο 21.

Το Lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) βάσει αξιολόγησης BICR.

Η τελική ανάλυση της OS επέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην OS για το Lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab σε σύγκριση με την οσιμερτινίμπη (βλ. Πίνακα 4 και Εικόνα 2).

Ο Πίνακας 4, η Εικόνα 1 και η Εικόνα 2 συνοψίζουν τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το Lazertinib σε συνδυασμό με amivantamab.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας στη MARIPOSA

BICR = τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Μ/Ε = μη εκτιμήσιμο. Τα αποτελέσματα PFS είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 11 Αυγούστου 2023 με διάμεση παρακολούθηση 22,0 μηνών. Τα αποτελέσματα ORR και DOR είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 13 Μαΐου 2024 με διάμεση παρακολούθηση 31,3 μηνών. Τα αποτελέσματα OS είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 04 Δεκεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση 37,8 μηνών. α BICR κατά RECIST έκδ.1.1. β Με βάση τους επιβεβαιωμένα ανταποκριθέντες.

Το ενδοκρανιακό ORR και η ενδοκρανιακή DOR βάσει BICR ήταν προκαθορισμένα καταληκτικά σημεία στη μελέτη MARIPOSA. Στο υποσύνολο των ασθενών με ενδοκρανιακές βλάβες κατά την έναρξη, ο συνδυασμός Lazertinib και amivantamab επέδειξε παρόμοιο ενδοκρανιακό ORR με αυτό της ομάδας μαρτύρων. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, όλοι οι ασθενείς στη μελέτη MARIPOSA υποβλήθηκαν σε διαδοχικές MRI εγκεφάλου για την αξιολόγηση της ενδοκρανιακής ανταπόκρισης και διάρκειας. Τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5: Ενδοκρανιακό ORR και ενδοκρανιακή DOR βάσει αξιολόγησης BICR σε ασθενείς με ενδοκρανιακές βλάβες κατά την έναρξη

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, Μ/Ε = μη εκτιμήσιμο. Τα αποτελέσματα ενδοκρανιακού ORR και ενδοκρανιακής DOR είναι από την αποκοπή δεδομένων στις 04 Δεκεμβρίου 2024 με διάμεση παρακολούθηση 37,8 μηνών.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lazertinib σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Μετά από εφάπαξ και πολλαπλή χορήγηση από στόματος μία φορά ημερησίως, η μέγιστη συγκέντρωση του lazertinib στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC) αυξήθηκαν περίπου αναλογικά με τη δόση σε όλο το εύρος δόσεων από 20 έως 320 mg.

Η έκθεση του πλάσματος σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε έως την ημέρα 15 της χορήγησης μία φορά ημερησίως και παρατηρήθηκε περίπου 2πλάσια συσσώρευση σε σταθεροποιημένη κατάσταση με τη δόση των 240 mg μία φορά ημερησίως.

Η έκθεση του πλάσματος στο lazertinib ήταν συγκρίσιμη όταν το lazertinib χορηγήθηκε είτε σε συνδυασμό με amivantamab ή ως μονοθεραπεία.

Απορρόφηση

Ο διάμεσος χρόνος για την επίτευξη Cmax εφάπαξ δόσης και σταθεροποιημένης κατάστασης ήταν συγκρίσιμος και κυμάνθηκε από 2 έως 4 ώρες.

Μετά τη χορήγηση 240 mg lazertinib μαζί με ένα γεύμα πλούσιο σε λιπαρά (800~1000 kcal, περιεκτικότητα σε λιπαρά περίπου 50%), η Cmax και η AUC του lazertinib ήταν συγκρίσιμες με εκείνες υπό συνθήκες νηστείας, γεγονός που υποδηλώνει ότι το lazertinib μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή

Το lazertinib κατανεμήθηκε εκτενώς, με μέσο (CV%) φαινόμενο όγκο κατανομής 4.264 (43,2%) l στη δόση των 240 mg. Η μέση (CV%) πρωτεϊνική σύνδεση με το lazertinib στο πλάσμα ήταν περίπου 99,2% (0,13%) στον άνθρωπο. Το lazertinib επέδειξε ομοιοπολική δέσμευση στο ανθρώπινο αίμα και στις πρωτεΐνες του πλάσματος μετά από χορήγηση από στόματος, καθώς και κατά τη διάρκεια επωάσεων in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Το lazertinib μεταβολίζεται κυρίως με σύζευξη γλουταθειόνης, είτε ενζυμική μέσω S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης (GST) είτε μη ενζυμική, καθώς και από το CYP3A4. Οι πιο διαδεδομένοι μεταβολίτες είναι οι καταβολίτες της γλουταθειόνης και θεωρούνται κλινικά ανενεργοί. Η έκθεση του πλάσματος στο lazertinib επηρεάστηκε από τον διαμεσολαβούμενο από την GSTM1 μεταβολισμό, οδηγώντας σε χαμηλότερη έκθεση (μικρότερη από 2πλάσια διαφορά) σε ασθενείς με Μη μηδενικό GSTM1. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την κατάσταση GSTM1.

Αποβολή

Η μέση (CV%) φαινόμενη κάθαρση και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του lazertinib στη δόση των 240 mg ήταν 44,5 (29,5%) l/h και 64,7 (32,8%) ώρες, αντίστοιχα.

Απέκκριση

Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση ραδιοσημασμένου lazertinib, περίπου το 86% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα (< 5% ως αμετάβλητο) και το 4% στα ούρα (< 0,5% ως αμετάβλητο).

Συγχορήγηση με υποστρώματα του OCT1 και του UGT1A1

Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων Lazertinib δεν αύξησε τη Cmax και την AUC της μετφορμίνης (υπόστρωμα του OCT1). Το Lazertinib δεν αναστέλλει το OCT1.

Με βάση in vitro μελέτες, το Lazertinib ενδέχεται να αναστέλλει το UGT1A1. Ωστόσο, λόγω έλλειψης επίδρασης στα επίπεδα της έμμεσης χολερυθρίνης στην κλινική μελέτη, δεν αναμένεται κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με τα υποστρώματα του UGT1A1.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές με βάση την ηλικία στη φαρμακοκινητική του lazertinib.

Νεφρική δυσλειτουργία Με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια, μέτρια ή βαριά νεφρική δυσλειτουργία με εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) 15 έως 89 ml/min. Τα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 15 έως 29 ml/min) είναι περιορισμένα (n=3), όμως δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFR < 15 ml/min).

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Με βάση τα ευρήματα από μια μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, η μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορίας Β κατά Child‐Pugh) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη ΦΚ μίας εφάπαξ δόσης lazertinib. Με βάση την ανάλυση ΦΚ πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ήπια (ολική χολερυθρίνη ≤ ULN και AST > ULN ή ULN < ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5×ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) ή μέτρια (1,5×ULN < ολική χολερυθρίνη ≤ 3×ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (ολική χολερυθρίνη > 3×ULN και οποιοδήποτε επίπεδο AST).

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική του lazertinib σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει διερευνηθεί.

Άλλοι πληθυσμοί Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη ΦΚ του lazertinib με βάση το φύλο, το σωματικό βάρος, τη φυλή, την εθνότητα, τις εργαστηριακές αξιολογήσεις αρχικής εκτίμησης (κάθαρση κρεατινίνης, λευκωματίνη, αμινοτρανσφεράση αλανίνης, αλκαλική φωσφατάση, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση), την κατάσταση απόδοσης ECOG, τον τύπο μετάλλαξης του EGFR, το στάδιο του καρκίνου κατά την αρχική διάγνωση, τις προηγούμενες θεραπείες, τις εγκεφαλικές μεταστάσεις και το ιστορικό καπνίσματος.