MIFEGYNE(μηφεγυνε)

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ΑΛΛΗ ΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΚΑΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΗΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ/ ΑΝΤΙ-ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Κωδικός ATC: GO3 X B01.

Μηχανισμός δράσης

Η μιφεπριστόνη είναι ένα συνθετικό στεροειδές με αντιπρογεσταγονική δράση ως αποτέλεσμα της ανταγωνιστικής της δράσης έναντι της προγεστερόνης στους υποδοχείς της προγεστερόνης. Σε δόσεις που κυμαίνονται μεταξύ 3 και 10 mg/kg από του στόματος, αναστέλλει τη δράση της ενδογενούς ή εξωγενούς προγεστερόνης σε διάφορα είδη ζώων (αρουραίους, ποντίκια, κουνέλια και πιθήκους). Αυτή η δράση εκδηλώνεται με την πραγματοποίηση της διακοπής της κύησης στα τρωκτικά.

Στις γυναίκες, σε δόσεις μεγαλύτερες από ή ίσες με 1 mg/kg, η μιφεπριστόνη ανταγωνίζεται τις επιδράσεις της προγεστερόνης στο ενδομήτριο και στο μυομήτριο. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ευαισθητοποιεί το μυομήτριο στη συσπαστική δράση της προσταγλανδίνης. Στη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, η εισαγωγική θεραπεία με μιφεπριστόνη επιτρέπει τη διαστολή και το άνοιγμα του τραχήλου της μήτρας. Ενώ τα κλινικά δεδομένα έχουν καταδείξει ότι η μιφεπριστόνη διευκολύνει τη διαστολή του τραχήλου, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία που να δείχνουν ότι αυτό οδηγεί στη μείωση του ποσοστού των πρώιμων ή όψιμων επιπλοκών της διαδικασίας της διαστολής.

Σε περίπτωση πρώιμης διακοπής της κύησης, ο συνδυασμός ενός αναλόγου προσταγλανδίνης που χρησιμοποιείται διαδοχικά σε αγωγή μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνης οδηγεί σε αύξηση του ποσοστού επιτυχίας σε περίπου 95 τοις εκατό των περιπτώσεων και επιταχύνει την αποβολή του κυήματος.

Στις κλινικές δοκιμές, ανάλογα με την προσταγλανδίνη που χρησιμοποιείται και το χρόνο εφαρμογής της, τα αποτελέσματα διαφέρουν ελάχιστα. Το ποσοστό επιτυχίας είναι περίπου 95% όταν τα 600 mg μιφεπριστόνης συνδυάζονται με μισοπροστόλη 400 μg από του στόματος σε αμηνόρροια έως 49 ημερών και με κολπική εφαρμογή γεμεπρόστης φτάνει το 98% σε αμηνόρροια έως 49 ημερών και το 95% σε αμηνόρροια έως 63 ημερών. Ανάλογα με τις κλινικές δοκιμές και τον τύπο της προσταγλανδίνης που χρησιμοποιείται, το ποσοστό αποτυχίας ποικίλει. Αποτυχία σημειώνεται στο 1,3 έως 7,5% των περιστατικών που λαμβάνουν διαδοχικά Μιφεπριστόνη κι έπειτα κάποιο ανάλογο προσταγλανδίνης, και συγκεκριμένα σε:

• 0 έως 1,5% των εξελισσόμενων κυήσεων,
• 1,3 έως 4,6% της μερικής άμβλωσης, με ατελή αποβολή
• 0 έως 1,4% των αιμοστατικών αποξέσεων

Σε κυήσεις διάρκειας μέχρι και 49 ημερών αμηνόρροιας, συγκριτικές μελέτες ανάμεσα σε 200 mg και 600 mg μιφεπριστόνης σε συνδυασμό με 400 μg μισοπροστόλης από του στόματος δεν μπορούν να αποκλείσουν έναν ελάχιστα υψηλότερο κίνδυνο παραμονής της κύησης με τη δόση των 200 mg. Σε κυήσεις μέχρι και 63 ημερών αμηνόρροιας, συγκριτικές μελέτες ανάμεσα σε 200 mg και 600 mg μιφεπριστόνης σε συνδυασμό με 1 mg γεμεπρόστης ενδοκολπικά υποδηλώνουν ότι τα 200 mg μιφεπριστόνης μπορούν να είναι εξίσου αποτελεσματικά με τα 600 mg μιφεπριστόνης.

• Τα ποσοστά πλήρους άμβλωσης με 200 mg και 600 mg ήταν 93,8% και 94,3%, αντίστοιχα, σε γυναίκες με < 57 ημέρες αμηνόρροιας (n=777. WHO 1993), και 92,4% και 91,7%, αντίστοιχα, σε γυναίκες με 57 έως 63 ημέρες αμηνόρροιας (n=896, WHO 2001).
• Τα ποσοστά συνεχιζόμενων κυήσεων με 200 mg και 600 mg ήταν 0,5% και 0,3%, αντίστοιχα, σε γυναίκες με < 57 ημέρες αμηνόρροιας, και 1,3% και 1,6%, αντίστοιχα, σε γυναίκες με 57 έως 63 ημέρες αμηνόρροιας.

Οι συνδυασμοί της μιφεπριστόνης με ανάλογα προσταγλανδίνης διαφορετικά από τη μισοπροστόλη και γεμεπρόστη δεν έχουν μελετηθεί. Κατά τη διακοπή κύησης λόγω ύπαρξης ιατρικής ένδειξης πέραν του πρώτου τριμήνου, η μιφεπριστόνη χορηγείται σε δόση 600 mg, 36 έως 48 ώρες πριν την πρώτη χορήγηση προσταγλανδίνης, μειώνει το διάστημα πρόκλησης αποβολής κι επίσης μειώνει τις δόσεις της προσταγλανδίνης που απαιτούνται για την άμβλωση. Όταν χρησιμοποιείται για την πρόκληση τοκετού σε περιπτώσεις ενδομήτριου θανάτου του εμβρύου, η μιφεπριστόνη ως μονή θεραπεία προκαλεί άμβλωση περίπου στο 60% των περιπτώσεων εντός 72 ωρών μετά την πρώτη λήψη. Σε αυτήν την περίπτωση, η χορήγηση προσταγλανδίνης ή ωκυτοκικών φαρμάκων δεν είναι απαραίτητη.

Η μιφεπριστόνη δεσμεύεται από τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών. Στα πειραματόζωα, σε δόσεις που κυμαίνονται μεταξύ 10 έως 25 mg/kg αναστέλλει τη δράση της δεξαμεθαζόνης. Στον άνθρωπο, η αντι-γλυκοκορτικοειδής δράση εκδηλώνεται με δόση ίση ή μεγαλύτερη των 4,5 mg/kg με αντισταθμιστική άνοδο της ACTH και της κορτιζόλης. Η γλυκοκορτικοειδής βιοδραστικότητα (GBA) μπορεί να κατασταθεί για αρκετές ημέρες μετά από μια εφάπαξ χορήγηση 200 mg μιφεπριστόνης για τη διακοπή της κύησης. Οι κλινικές συνέπειες αυτού δεν είναι σαφείς, ωστόσο οι έμετοι και η ναυτία μπορεί να αυξηθούν σε επιρρεπείς γυναίκες. Η μιφεπριστόνη έχει ασθενή αντι-ανδρογονική δράση η οποία εκδηλώνεται μόνο σε ζώα κατά τη διάρκεια παρατεταμένης χορήγησης πολύ υψηλών δόσεων.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 600 mg η μιφεπριστόνη απορροφάται γρήγορα. Η μέγιστη συγκέντρωση των 1,98 mg/l επιτυγχάνεται μετά από 1,30 ώρες (μέσος όρος 10 ατόμων). Μετά την από του στόματος χορήγηση χαμηλών δόσεων μιφεπριστόνης (20 mg), η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 69%.

Κατανομή Στο πλάσμα η μιφεπριστόνη δεσμεύεται κατά 98% από τις πρωτεΐνες του πλάσματος: την αλβουμίνη και κυρίως την άλφα-1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη (AAG), για την οποία μπορεί να υπάρξει κορεσμός της δέσμευσης. Λόγω αυτής της ειδικής δέσμευσης, ο όγκος κατανομής και η κάθαρση της μιφεπριστόνης στο πλάσμα είναι αντιστρόφως ανάλογα της συγκέντρωσης της AAG στο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός Η N-απομεθυλίωση και η τελική υδροξυλίωση της 17-προπίνυλο αλυσίδας είναι πρωτογενείς μεταβολικές οδοί του ηπατικού οξειδωτικού μεταβολισμού.

Αποβολή Σημειώνεται μια μη-γραμμική ανταπόκριση στη δόση. Μετά από μια φάση κατανομής, η απομάκρυνση είναι αρχικά αργή, η συγκέντρωση μειώνεται στο μισό περίπου στις 12 με 72 ώρες, κι έπειτα ταχύτερα, διαμορφώνοντας τον χρόνο ημίσειας ζωής στις 18 ώρες. Με τεχνικές ανάλυσης ραδιοσήμανσης υποδοχέων, η τελική ημίσεια ζωή αγγίζει τις 90 ώρες, συμπεριλαμβανομένων όλων των μεταβολιτών της μιφεπριστόνης που μπορούν να δεσμεύονται από τους υποδοχείς της προγεστερόνης. Η μιφεπριστόνη απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα. Μετά τη χορήγηση μιας ραδιοσημασμένης δόσης 600 mg, το 10% της συνολικής ραδιενέργειας απομακρύνεται από τα ούρα και το 90% από τα κόπρανα.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ΑΛΛΗ ΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΟΡΜΟΝΗ ΚΑΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΗΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ/ ΑΝΤΙ-ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Κωδικός ATC: GO3 X B01. ### Μηχανισμός δράσης Η μιφεπριστόνη είναι ένα συνθετικό στεροειδές…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 600 mg η μιφεπριστόνη απορροφάται γρήγορα. Η μέγιστη συγκέντρωση των 1,98 mg/l επιτυγχάνεται μετά από 1,30 ώρες (μέσος όρος 10 ατόμων). Μετά την από του…